自身免疫性肝炎患者肝脂肪變的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素

金沛樺　施軍平

[摘要] 目的 了解我國自身免疫性肝炎（AIH）患者中肝脂肪變的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素。 方法 對80例診斷為自身免疫性肝炎的患者進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)有無合并肝細(xì)胞脂肪變分為單純AIH組和AIH合并肝脂肪變組，比較兩組患者體質(zhì)指數(shù)（BMI）、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、肝功能、肝纖維化等指標(biāo)的差異，篩選AIH合并肝脂肪變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)果 本研究共收錄80例患者，其中合并肝脂肪變者23例，發(fā)生率為28.75%，與一般人群相仿。其中女22例，占95.7%，年齡50～70歲17例，占總?cè)藬?shù)的73.9%。合并肝脂肪變的患者肝臟炎癥指標(biāo)顯著高于AIH患者（P<0.05），兩組肝纖維化指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。合并肝脂肪變的AIH患者其BMI、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇明顯高于單純AIH患者（P<0.05），進(jìn)一步回歸分析顯示空腹血糖為AIH患者發(fā)生肝脂肪變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)論 肝脂肪變在AIH患者中的發(fā)生率與一般人群相仿，其發(fā)生主要與患者本身代謝性因素相關(guān)，與疾病本身并無明顯關(guān)系。肝細(xì)胞脂肪變并不影響AIH患者的肝纖維化進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 自身免疫性肝炎；肝脂肪變；發(fā)生率；危險(xiǎn)因素

[中圖分類號] R575.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）12-0008-04

The incidence and risk factors of hepatic steatosis in patients with autoimmune hepatitis

JIN Peihua1 SHI Junping2

1.Zhejiang University of Chinese Medicine， Hangzhou 310000， China； 2.The Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou 310015， China

[Abstract] Objective To investigate the incidence and risk factors of hepatic steatosis in patients with autoimmune hepatitis（AIH） in China. Methods 80 patients diagnosed with autoimmune hepatitis were retrospectively analyzed. According to the presence or absence of hepatocyte steatosis， the patients were divided into simple AIH group and fatty liver group. The differences in body mass index（BMI）， fasting blood glucose， cholesterol， triglycerides， liver function， liver fibrosis were compared between the two groups were compared. The independent risk factors for AIH and hepatic steatosis were screened. Results A total of 80 patients were enrolled in this study， and there were 23 with hepatic steatosis and the incidence was 28.75%， similar to the general population. Among them， 22 were women， accounting for 95.7%， and 17 were between the age of 50 and 70， accounting for 73.9% of the total. The hepatic inflammation index in patients with hepatic steatosis was significantly higher than that in AIH patients（P<0.05）. There was no significant difference in liver fibrosis indexes between the two groups（P>0.05）. The BMI， fasting blood glucose， triglyceride and total cholesterol in patients with hepatic steatosis were significantly higher than those in simple AIH patients（P<0.05）. Further regression analysis showed that fasting glucose was an independent risk factor for hepatic steatosis in AIH patients. Conclusion The incidence of hepatic steatosis in patients with AIH is similar to that of the general population. The occurrence of hepatic steatosis is mainly related to the patient's own metabolic factors， and has no obvious relationship with the disease itself. Hepatocyte steatosis does not affect the progression of liver fibrosis in patients with AIH.

[Key words] Autoimmune hepatitis； Fatty liver； Incidence； Risk factors

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一種由異常免疫反應(yīng)介導(dǎo)的針對自身肝細(xì)胞的慢性炎癥反應(yīng)，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白血癥等為特點(diǎn)，多見于中年女性，臨床表現(xiàn)隱匿，起病緩慢，可逐步向肝硬化、肝衰竭進(jìn)展，部分患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)發(fā)展為肝硬化，亦有一部分患者可表現(xiàn)為急性肝炎甚至急性重型肝炎。隨著自身抗體和肝活組織病理學(xué)檢查的廣泛開展，我國AIH患者檢出率逐年增加。目前AIH已成為非病毒性肝病的重要組成部分，越來越受到我國消化和肝病學(xué)界專家和臨床醫(yī)師們的關(guān)注。

與此同時(shí)，近年來隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）發(fā)病率在逐年上升。在美國，NAFLD已經(jīng)成為了最常見的肝臟疾病，亦是我國愈來愈重視的慢性肝病問題?？紤]到NAFLD在一般人群中的增加，在自身免疫性肝炎的患者中也可預(yù)期類似的增加。肝細(xì)胞脂肪變作為非酒精性脂肪性肝病最常見的病理表現(xiàn) ，亦被發(fā)現(xiàn)存在于其他一些肝臟疾病。一項(xiàng)多因素分析表明脂肪變性與慢性丙型肝炎（CHC）中的纖維化獨(dú)立相關(guān)[1]。此外亦有研究表明，脂肪變性可降低CHC患者對干擾素治療的應(yīng)答[2]。因此，本研究對80例診斷為AIH的患者進(jìn)行回顧性研究，以了解當(dāng)前我國AIH患者中肝脂肪變的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2011年9月～2017年4月間就診于杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院及杭州市西溪醫(yī)院診斷為AIH的80例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床診斷符合IAIHG自身免疫性肝炎簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）診斷前無使用激素等其他原因引起的肝脂肪變的因素；（3）無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140 g/周（女性<70 g/周）；（4）經(jīng)B超或CT證實(shí)存在脂肪肝。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有肝癌；（2）合并有各型病毒性肝炎、藥物性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、肝豆?fàn)詈俗冃缘绕渌闻K疾?。唬?）伴有其他嚴(yán)重全身性疾病或感染性疾病，如惡性腫瘤、嚴(yán)重心肺疾病、腎臟疾病等。

1.2 方法

收集患者性別、年齡、病程、既往病史、飲酒史、身高、體重，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2），記錄患者癥狀、治療藥物。采用全自動生化分析儀檢測血清白蛋白（ALB）、血清球蛋白（GLB）、血清免疫球蛋白（IgG）、空腹血糖（FBG）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、尿酸等相關(guān)指標(biāo)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》將BMI<18.5 kg/m2定義為偏瘦；BMI=18.5～23.9 kg/m2定義為正常；BMI≥24 kg/m2為超重。根據(jù)《2016中國成人血脂異常防治指南》將血清總膽固醇≥6.2 mmol/L和（或）甘油三酯≥2.3 mmol/L定義為高脂血癥[4]。高尿酸（男性）≥420 μmol/L，高尿酸（女性）≥360 μmol/L[5]。血糖異常診斷標(biāo)準(zhǔn)符合 2007 年美國糖尿病學(xué)會（ADA）提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用（x±s）表示，兩組間比較根據(jù)需要采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的篩選采用二元回歸分析法。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本項(xiàng)研究共納入病例80例，其中女75例（93.75%），男5例（6.25%），年齡30～80歲，平均（53.1±9.2）歲。根據(jù)有無合并肝脂肪變分為單純AIH組及AIH合并肝脂肪變組，其中AIH組57例（71.25%），AIH合并肝脂肪變組23例（28.75%），脂肪肝發(fā)生率28.75%，與一般人群相仿。其中AIH合并肝脂肪變組女22例（95.7%），男1例（4.3%），年齡30～50歲5例（21.7%），51～70歲17例（73.9%），>70歲1例（4.3%）。

2.2 兩組肝功能及肝纖維化指標(biāo)比較

將納入研究的80例患者分為單純AIH組及AIH合并肝脂肪變組，兩組間的肝功能指標(biāo)比較發(fā)現(xiàn)，AIH合并肝脂肪變組的炎癥指標(biāo)顯著高于單純AIH組（P<0.05），肝纖維化指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表1。

2.3 兩組代謝指標(biāo)比較及危險(xiǎn)因素分析

對比兩組的BMI、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、尿酸指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)AIH合并肝脂肪變組的BMI、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇明顯高于單純AIH組，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。進(jìn)一步回歸分析顯示空腹血糖為AIH患者發(fā)生肝脂肪變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2、3。

3 討論

肝細(xì)胞脂肪變是多種肝病的常見病理表現(xiàn)，它的存在不僅可以加速原發(fā)肝臟疾病臨床病程的進(jìn)展，甚至可以影響原發(fā)病的藥物治療反應(yīng)。在本項(xiàng)研究中，比較單純AIH組與AIH合并肝脂肪變組在肝臟炎癥指標(biāo)及肝纖維化指標(biāo)發(fā)現(xiàn)肝脂肪變會加重AIH的肝內(nèi)炎癥，但對肝纖維化無明顯影響。這可能是因?yàn)椋海?）脂肪肝屬于慢性肝臟疾病，尤其相較于其他病毒性肝炎病程進(jìn)展緩慢，預(yù)后相對良好，因此在起病初期，可以不發(fā)生肝纖維化及肝硬化。在NAFLD及丙型病毒性肝炎（HCV）患者平均長達(dá)7年的隨訪中發(fā)現(xiàn)NAFLD組在12個(gè)月、36個(gè)月和120個(gè)月時(shí)，肝臟相關(guān)并發(fā)癥存活率分別為98.0%、93.4%和81.5%，而HCV組為12.4%、93.5%和76.5%，與HCV感染相關(guān)的肝臟相關(guān)并發(fā)癥的趨勢明顯高于NAFLD組，且肝細(xì)胞癌（HCC）在HCV中發(fā)生率比NAFLD高[分別為6.8%和2.4%，P=0.03][7]；（2）NAFLD包括單純性脂肪變性（SS）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化及肝硬化在內(nèi)的一系列疾病。在肝細(xì)胞僅表現(xiàn)為單純性脂肪變性的情況下，可以不影響原發(fā)疾病的進(jìn)展。在相關(guān)研究中顯示AIH合并NASH的患者肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生率相較于AIH患者顯著增加（分別為25%和4%），而將AIH患者與AIH合并SS患者比較時(shí)，結(jié)果無明顯差異[8]。

自身抗體是與宿主抗原反應(yīng)的免疫球蛋白，可以出現(xiàn)于多種肝臟或非肝臟疾病中，抗核抗體（ANA）和高丙種球蛋白血癥（IgG）作為診斷AIH不可或缺的標(biāo)準(zhǔn)之一[9-11]。根據(jù)報(bào)道，在健康人群中有6%～15%出現(xiàn)血清ANA陽性[12，13]。由于肝細(xì)胞的任何成分都能導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生，因此在慢性肝病患者中約有7%～52%的患者血清自身抗體陽性，但這并不代表自身免疫性肝炎的存在。有報(bào)告顯示，20%～30%的NAFLD患者有自身抗體，但僅有約10%被診斷為患有AIH和NAFLD。在一項(xiàng)納入212例NAFLD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在加入肝臟組織學(xué)結(jié)果前，幾乎所有的女性患者（97.2%）和20.4%的男性患者有可能或確診為AIH，在肝活檢后，只有1例（0.5%）被確診為AIH，表明在缺乏組織學(xué)結(jié)果的情況下AIH評分對NAFLD患者的AIH診斷無效[14]。在本項(xiàng)研究中，單純AIH組與AIH合并肝脂肪變組之間免疫球蛋白（IgG）的水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.099），表明肝脂肪變可能會增加自身抗體的陽性率，但并不顯著增加血清免疫球蛋白水平。因此建議在NAFLD患者中不常規(guī)檢測自身抗體及IgG，以避免增加患者不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但若在經(jīng)過正規(guī)NAFLD治療后，病情無明顯好轉(zhuǎn)的情況下，建議檢測自身抗體及IgG，以避免漏診。

很多慢性肝病均可出現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變，其原因和臨床意義目前還不十分清楚。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，普通成人脂肪肝患病率高達(dá)20%～35%，其中1/3～1/2患者為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），約1/3 NASH患者并發(fā)進(jìn)展性肝纖維化和肝硬化。在本項(xiàng)研究中，肝脂肪變在自身免疫性肝炎的發(fā)生率為28.75%，與一般人群相仿，以中老年女性多見，且AIH合并肝脂肪變患者的BMI顯著高于AIH組（P<0.05），同時(shí)存在更為嚴(yán)重的血脂代謝紊亂，血清總膽固醇及甘油三酯均高于AIH組（P<0.05）。二元回歸分析顯示：空腹血糖升高是AIH患者發(fā)生肝脂肪變的危險(xiǎn)因素，提示高血糖可能是影響AIH患者肝脂肪變的危險(xiǎn)因素，而與自身免疫性因素?zé)o明顯關(guān)系，表明對于AIH患者來說，肝細(xì)胞脂肪變的發(fā)生，宿主的代謝因素可能較原發(fā)疾病本身更為重要。一項(xiàng)薈萃分析中顯示NAFLD較普通人群有更高的心血管疾病患病率[15]。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)脂肪肝患者最常見的死因并非肝臟疾病本身及其并發(fā)癥，而是肝外腫瘤及心血管疾病[16]。因此在AIH合并肝脂肪變患者的長期隨訪中，不僅需要關(guān)注肝臟疾病本身，更需代謝因素的監(jiān)測，保持良好的飲食習(xí)慣和理想的體重，對于防治NAFLD相關(guān)心腦血管事件有積極意義。對于肝纖維化的檢測，除了國際上常用的幾個(gè)非創(chuàng)傷性診斷模型外，如Fibrotest、APRI等外[17-19]，還可以定期對患者行瞬時(shí)彈性超聲檢測，在我國已有小范圍的研究顯示瞬時(shí)彈性超聲對于區(qū)分輕、中度與重度肝纖維化有較好的可靠性[20]。

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（收稿日期：2018-01-06）