秋水仙堿引起痛風(fēng)患者CA72-4升高2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

周 圓，曹曉娟，邵命海，王 琛

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腎病科，上海 200021)

痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽(MSU)沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。男、女性發(fā)病比例為5∶1。目前我國痛風(fēng)患病率約為1%～3%，并呈逐年上升趨勢，痛風(fēng)患者平均年齡也趨于年輕化。痛風(fēng)可并發(fā)腎臟病變，嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能損傷，常合并高脂血癥、高血壓病、糖尿病、動脈硬化、冠心病等。所以長期穩(wěn)定控制血尿酸、減少痛風(fēng)復(fù)發(fā)受到關(guān)注。臨床常為排除繼發(fā)性痛風(fēng)而行相關(guān)篩查，其中包括腫瘤篩查。本研究近期診療發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)急性期常用藥物秋水仙堿可引起糖類抗原72-4(CA72-4)檢測結(jié)果的異常升高?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1病例1 患者，男，36歲，2016年8月因“反復(fù)足背關(guān)節(jié)疼痛8年，加重2周”收治入院。2008年飲食不節(jié)后出現(xiàn)右足背關(guān)節(jié)紅腫熱痛，自行使用外用藥物止痛治療。每年不定期復(fù)發(fā)1～2次，未正規(guī)服藥治療。2周前飲食不當(dāng)，出現(xiàn)左足背紅腫熱痛，數(shù)日后右足背也出現(xiàn)類似癥狀，門診查腎功能：肌酐70 μmol/L，尿酸500 μmol/L。入院后予秋水仙堿1 mg抗炎止痛治療，1 h后復(fù)予0.5 mg，疼痛即較前緩解，停藥。次日晨復(fù)查腫瘤標(biāo)志物：CA72-4>300 U/mL，其余均在正常范圍內(nèi)。為排除消化道腫瘤行胃鏡檢查：淺表性胃炎；腸鏡檢查：結(jié)直腸未見明顯異常。1周后復(fù)查CA72-4：217.8 U/mL。出院1個月后復(fù)查CA72-4：1.2 U/mL。

1.2病例2 患者，男，27歲，2016年9月因“反復(fù)左足第一跖趾關(guān)節(jié)紅腫疼痛3年，加重1周”收治入院。2013年有痛風(fēng)發(fā)作史，長期未規(guī)則服藥治療。1周前食用海產(chǎn)品后，出現(xiàn)左足第一跖趾關(guān)節(jié)紅腫疼痛，近2 d疼痛明顯，自行服用秋水仙堿0.5 mg，1片/小時，2 d內(nèi)服用十余片，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)。入院后查肝腎功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶215 U/L，天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶65 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶159.67 U/L，肌酐73.77 μmol/L，尿酸521 μmol/L，尿素氮5.68 mmol/L。腫瘤標(biāo)志物：CA72-4>300 U/mL，其余均在正常范圍內(nèi)。停用秋水仙堿2 d后復(fù)查CA72-4：115.2 U/mL。為排除消化道腫瘤行胃鏡檢查：淺表性胃炎；腸鏡檢查：結(jié)直腸未見明顯異常。出院1個月后復(fù)查CA72-4：1.8 U/mL。

2 結(jié) 果

為進(jìn)一步明確其他治療痛風(fēng)藥物對CA72-4是否存在影響，隨機(jī)選擇2016年1―12月腎病科住院患者18例，比較包括CA72-4在內(nèi)的腫瘤標(biāo)志物。見表1。

表1 不同藥物治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作患者CA72-4結(jié)果比較

注：與其他藥物比較，*P<0.05

3 討 論

本研究2例服用秋水仙堿的痛風(fēng)患者，腫瘤標(biāo)志物僅有CA72-4明顯升高，均大于300 U/mL，患者均為年輕男性，既往否認(rèn)其他慢性疾病史，否認(rèn)近期其他藥物服用史，且篩查腹部及泌尿系B超、胃腸鏡均無明顯癌變及癌前病變病灶，停藥7 d后復(fù)查CA72-4已明顯下降。觀察服用碳酸氫鈉、別嘌呤醇、苯溴馬隆、強(qiáng)的松、非甾體類解熱鎮(zhèn)痛劑治療患者，腫瘤標(biāo)志物CA72-4均無特異性升高，且其余腫瘤標(biāo)志物也無明顯升高。故判斷引起CA72-4異常升高可能系服用秋水仙堿所致。

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是關(guān)節(jié)腔尿酸鹽水平的急劇變化，導(dǎo)致尿酸鹽微晶體的形成，滑膜內(nèi)皮細(xì)胞的活化，促使單核-巨噬細(xì)胞的黏附和滲出，吞噬尿酸鹽微晶體后分泌炎性因子誘發(fā)的免疫反應(yīng)[1]。起病急驟，關(guān)節(jié)及周圍組織紅、腫、熱、痛。

痛風(fēng)急性發(fā)作期，秋水仙堿是推薦及早使用的一類有效抗炎鎮(zhèn)痛藥物，發(fā)病24 h內(nèi)減輕疼痛癥狀，提高患者生活質(zhì)量具有較好的效果。有研究報道，秋水仙堿與別嘌呤醇、苯溴馬隆相比，因其臨床用量不大，所以不良反應(yīng)也最少[2]。但臨床使用時仍較多不良反應(yīng)存在。

檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，主要包括骨骼肌肉系統(tǒng)和消化系統(tǒng)損傷較多，其次包括皮膚及附件損傷，還涉及呼吸、泌尿、神經(jīng)、血液、口腔、心血管等系統(tǒng)[3]。

秋水仙堿是從百合科秋水仙的球莖和種子中提取的一種生物堿。秋水仙堿與中性粒細(xì)胞微管蛋白的亞單位結(jié)合而改變中性粒細(xì)胞的趨化、黏附和吞噬作用、抑制磷脂酶A2，減少前列腺素和白三烯的釋放，同時抑制局部細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6等，從而達(dá)到痛風(fēng)急性發(fā)作時控制關(guān)節(jié)局部的疼痛、腫脹、炎性反應(yīng)的作用。其還可通過可逆性選擇聯(lián)結(jié)于具有分裂及遷移能力細(xì)胞的微管蛋白，阻斷有絲分裂紡錘體而發(fā)揮抗有絲分裂作用，將細(xì)胞阻滯在G2/M期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，故應(yīng)用于腫瘤的治療中，但秋水仙堿對機(jī)體所有細(xì)胞均有毒性作用。

秋水仙堿本身毒性較小，但經(jīng)吸收后在機(jī)體氧化成氧化二秋水仙堿，具有極強(qiáng)毒性，能夠強(qiáng)烈刺激消化道，引起胃腸道反應(yīng)，急性中毒時可導(dǎo)致出血性胃腸炎。秋水仙堿與清蛋白結(jié)合后，光譜及電化學(xué)均提示生成新物質(zhì)。

CA72-4是高分子質(zhì)量的類黏蛋白分子，是監(jiān)測胃癌患者病程和療效的首選腫瘤標(biāo)志物，可與次選標(biāo)志物(CEA或CA19-9)聯(lián)合使用[4]。

有研究報道，病理確診為胃癌的患者，CA72-4升高率達(dá)42.6%；如聯(lián)合CA199共同檢測，其陽性率更高，達(dá)到56%。聯(lián)合檢測CA72-4、CEA、CA242、CA199胃癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的陽性率明顯優(yōu)于各個單項檢測。且CA72-4、CEA、CA242、CA199在胃癌各項分期中均具有很高的水平，高于其他各項腫瘤標(biāo)志物水平，在分期中的Ⅲ期檢出率為100%，對胃癌的診斷具有重要的應(yīng)用價值[5]。

臨床使用2種單克隆抗體，包括結(jié)合于固相的捕獲抗體CC49，以及檢測TAG-72結(jié)合部分的檢測/示蹤抗體B72.3[4]。但目前對于CA72-4檢測穩(wěn)定性尚無相關(guān)報道。

臨床早就意識到一些非疾病因素如吸煙、月經(jīng)周期均可影響腫瘤標(biāo)志物的水平[6-8]。黃蕓菲等[8]發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者CA72-4較正常體檢者明顯升高。且入院前僅服用秋水仙堿和服用秋水仙堿及別嘌醇、非甾體類抗炎藥物等2種或2種以上藥物的患者，CA72-4明顯高于只行激素抗炎治療或未使用任何藥物的患者。羅楨敏等[9]報道31例服用秋水仙堿后CA72-4升高的病例，停藥后CA72-4明顯下降。顏兵等[10]研究表明胃腸腫瘤患者服用靈芝孢子粉導(dǎo)致CA72-4升高，停藥后復(fù)查CA72-4降至正常水平；張嘉倩等[5]報道系統(tǒng)性硬化癥患者CA72升高陽性率高達(dá)30.99%，且對指標(biāo)異常升高(大于正常值2倍以上)的患者行胃鏡或PET-CT檢查均提示無明顯腫瘤征象。

秋水仙堿引起痛風(fēng)患者CA72-4升高的確切原因尚不可知，推測與服用秋水仙堿后，藥物本身或其代謝產(chǎn)物刺激消化道產(chǎn)生B72.3和CC-49單克隆抗體的抗原決定簇類似物有關(guān)。另外某些自身免疫性疾病本身可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、性狀改變，產(chǎn)生CA72-4示蹤抗體的抗原決定簇類似物，影響檢測。

故臨床發(fā)現(xiàn)服用秋水仙堿的患者CA72-4升高，并不一定意味著胃癌的發(fā)生概率顯著增加，尚需結(jié)合其他相關(guān)腫瘤標(biāo)志物綜合判斷。建議停藥后復(fù)測CA72-4，必要時胃鏡檢查隨訪。排除藥物因素引起的檢測誤差，臨床對疾病的診斷及鑒別診斷都有重要意義。

綜上所述，秋水仙堿作為一類抗炎、抗腫瘤藥物，藥物本身對CA72-4檢測影響的機(jī)制尚未明確，在使用該藥物后的療效評價方面，如何避免假陽性，選擇穩(wěn)定性高、特異性強(qiáng)的檢測指標(biāo)對評估疾病預(yù)后具有臨床意義，CA72-4檢測穩(wěn)定性也尚需進(jìn)一步研究探討。