預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)與食管鱗癌患者術(shù)后并發(fā)癥和遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性研究*

食管癌是世界位列第8位的惡性腫瘤，其致死率居于所有惡性腫瘤第6位［1］，手術(shù)為可切除食管癌的主要治療手段。由于食管走行跨頸、胸、腹3個(gè)區(qū)域，無(wú)論是原發(fā)病灶切除還是廣泛淋巴結(jié)清掃的風(fēng)險(xiǎn)均高于普通的胸外科手術(shù)，單一的外科治療效果欠佳。如何篩選出預(yù)后不佳的患者并給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)是食管外科醫(yī)師面臨的主要問(wèn)題。因此，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和預(yù)后判斷對(duì)于食管癌患者至關(guān)重要。

預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）由血清白蛋白值和外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算而來(lái)。最早由Buzby提出，后經(jīng)日本學(xué)者Onodera修正后用于評(píng)估胃腸外科和心臟外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)［2?3］。PNI＞50表示患者為正常的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)；45～50提示患者輕度營(yíng)養(yǎng)不良，但消化道切除和吻合是安全的；40～45提示患者存在明顯的營(yíng)養(yǎng)不良，行消化道切除和吻合有風(fēng)險(xiǎn)；＜40提示患者有嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良，無(wú)法耐受手術(shù)［4］。近期有研究發(fā)現(xiàn)，PNI對(duì)胃癌、大腸癌、肝癌和肺癌等多種惡性腫瘤的遠(yuǎn)期預(yù)后有顯著影響［5?8］。但PNI與食管癌患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和遠(yuǎn)期預(yù)后是否存在相關(guān)性，目前報(bào)道尚少。本研究收集中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院2010年1月至2011年12月術(shù)后病理診斷為食管鱗癌患者258例，其中157例術(shù)前診斷為高PNI患者（PNI≥45），101例術(shù)前診斷為低PNI患者（PNI＜45），比較分析兩組患者臨床病例資料、術(shù)后并發(fā)癥、中位生存期和遠(yuǎn)期生存率情況。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院2010年1月至2011年12月309例接受食管癌切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為食管鱗癌患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)后病理證實(shí)為食管鱗癌；2）接受現(xiàn)代二野淋巴結(jié)清掃（全縱隔+腹野）；3）胸上段食管癌患者接受Mckeown食管切除術(shù)；胸中、下段食管癌患者接受Ivor Lewis食管切除術(shù)，并為R0切除。剔除標(biāo)準(zhǔn)：1）R1或R2切除患者；2）術(shù)前接受過(guò)新輔助治療；3）既往有血液系統(tǒng)疾病患者；4）病例資料不完整。

基于上述標(biāo)準(zhǔn)，共258例患者納入研究。其中男性182例，女性76例；年齡46～80歲，中位年齡68歲。Ⅰ期56例，Ⅱ期101例，Ⅲ期101例。胸上段食管癌31例，胸中段食管癌145例，胸下段食管癌82例。病理類(lèi)型均為鱗癌。

治療前檢查包括：胸、上腹部CT增強(qiáng)、上消化道造影、電子胃鏡或超聲胃鏡、心電圖、肺功能，年齡＞65歲患者加做超聲心動(dòng)圖，胸上、中段食管癌患者加做頸部淋巴結(jié)超聲。術(shù)前化驗(yàn)為常規(guī)。腫瘤分期采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第8版TNM分期系統(tǒng)。術(shù)后采用Clavien?Dindo外科并發(fā)癥分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)并發(fā)癥發(fā)生情況，將Clavien?Dindo 1～2級(jí)并發(fā)癥歸為微小并發(fā)癥，將Clavien?Dindo 3～5級(jí)并發(fā)癥歸為重大并發(fā)癥。

1.2 方法

1.2.1 PNI計(jì)算方法 所有患者均在術(shù)前1周內(nèi)檢測(cè)血常規(guī)和生化檢查，根據(jù)其結(jié)果，計(jì)算PNI值。計(jì)算公式為PNI=血清白蛋白值（g/L）+5×外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）。

1.2.2 觀察指標(biāo) 采用門(mén)診定期復(fù)診和電話隨訪兩種方式進(jìn)行隨訪，以月為單位，入組病例隨訪至死亡或5年以上。觀察術(shù)前PNI水平與患者臨床病例資料的關(guān)系和術(shù)前PNI水平對(duì)食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥與5年生存率的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。生存率根據(jù)Kaplan Meier法計(jì)算，以Log?rank檢驗(yàn)分析組間生存率的差異并行趨勢(shì)檢驗(yàn)。采用Cox模型進(jìn)行多因素生存分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PNI與患者臨床病理特征關(guān)系

全組患者PNI的平均值為45.5±5.1，最小為36.2，最大為58.5。兩組患者性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤分化程度和外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)方面均差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意度（P＞0.05）。相對(duì)于高PNI組患者，低PNI組患者的TNM分期較晚，腫瘤直徑＞3 cm、有吸煙史和飲酒史的患者較多（P＜0.05）。另外，低PNI組患者血清白蛋白值低者多于高PNI組患者（P＜0.05，表1）。

表1 兩組患者臨床病理資料比較 n（%）

2.2 PNI與患者術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)系

全組共85例患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，其中高PNI組44例（28.0%），低PNI組41例（40.6%），兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.036）。進(jìn)一步分層研究發(fā)現(xiàn)，高PNI組在吻合口瘺和肺部并發(fā)癥方面均低于低PNI組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 n（%）

2.3 PNI與患者5年生存率的關(guān)系

全組患者中242例（93.8%）獲得隨訪，中位隨訪時(shí)間46.8個(gè)月。全組患者中位生存期和第1、3、5年生存率分別為48.8個(gè)月和83.7%、65.5%、43.4%。高PNI組中位生存期和第1、3、5年生存率分別為53.3個(gè)月和87.3%、71.3%、50.3%。低PNI組中位生存期和第1、3、5年生存率分別為41.5個(gè)月和76.2%、56.4%、32.7%。高PNI組生存率明顯優(yōu)于低PNI組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，圖1）。

2.4 影響患者預(yù)后的單因素及多因素分析

將患者臨床病例資料分別進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)，吸煙史、腫瘤長(zhǎng)度、TNM分期、血清白蛋白值和PNI水平與患者預(yù)后顯著相關(guān)（P＜0.05，表3）。將患者臨床病例資料進(jìn)行Cox模型多因素分析，結(jié)果顯示TNM分期和PNI水平是影響患者生存率的獨(dú)立預(yù)后因素（表4）。

圖1 兩組患者生存率比較

表3 影響患者預(yù)后的臨床病理資料單因素分析

表3 影響患者預(yù)后的臨床病理資料單因素分析（續(xù)表3）

表4 影響患者預(yù)后的臨床病理資料多因素分析

3 討論

免疫因素和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與腫瘤患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系密切，近期研究發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)因素與多種實(shí)體腫瘤的遠(yuǎn)期預(yù)后也存在一定的相關(guān)性［9］。近年來(lái)出現(xiàn)較多用于評(píng)估腫瘤患者免疫營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)，如中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值、血小板/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值、Glasgow預(yù)后評(píng)分和PNI等。其中，PNI的研究最為成熟。許多研究表明，PNI與多種腹部腫瘤的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和遠(yuǎn)期預(yù)后判斷存在一定的相關(guān)性［5?8］，但其在胸部腫瘤中的研究相對(duì)較少。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PNI水平與食管癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和遠(yuǎn)期生存率顯著相關(guān)，術(shù)前PNI水平低的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯增高，且遠(yuǎn)期生存率明顯降低。論證術(shù)前PNI狀態(tài)與食管癌患者近遠(yuǎn)期預(yù)后也存在一定的相關(guān)性。

腫瘤引起的系統(tǒng)性炎癥和惡性消耗會(huì)導(dǎo)致患者免疫狀態(tài)下降和營(yíng)養(yǎng)的丟失，而患者的營(yíng)養(yǎng)和免疫狀態(tài)低下又會(huì)加速腫瘤的進(jìn)展。胃癌和腸癌的研究報(bào)道，PNI與腫瘤侵犯深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度和TNM分期顯著相關(guān)，術(shù)前PNI處于低水平的患者遠(yuǎn)期預(yù)后也明顯差于 PNI水平正常者［10?11］。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PNI狀態(tài)是影響患者遠(yuǎn)期生存的獨(dú)立預(yù)后因素，與上述的研究結(jié)果類(lèi)似。其原因可能為：1）淋巴細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答中主要通過(guò)啟動(dòng)細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)和抑制腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移來(lái)發(fā)揮作用［12?13］，低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可導(dǎo)致亞臨床腫瘤病灶細(xì)胞和外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞增殖分化更為活躍；2）血清白蛋白是最簡(jiǎn)單有效的反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)，而營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)是癌細(xì)胞免疫反應(yīng)的決定性因素，低蛋白血癥會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫修復(fù)功能下調(diào)［14］。因此，綜合了免疫和營(yíng)養(yǎng)兩個(gè)方面指標(biāo)的PNI在綜合評(píng)估患者遠(yuǎn)期預(yù)后方面具有一定的意義。

食管癌為慢性消耗性疾病，由于腫瘤位于消化道，存在一定程度的局部梗阻和慢性失血現(xiàn)象。因此，消化道腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)不良要比其他實(shí)體腫瘤患者更為嚴(yán)重。在臨床工作中多采用體質(zhì)量、體表面積和血清白蛋白值等指標(biāo)來(lái)評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。但上述指標(biāo)的敏感性均不強(qiáng)，尤其在部分早期病例中，多數(shù)患者均為正常。本組病例中絕大多數(shù)患者的血清白蛋白值在正常范圍，PNI是結(jié)合了血清白蛋白值和總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的校正指標(biāo)。文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)前PNI水平與胃癌和腸癌的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著相關(guān)［5?6］。Filip等［15］報(bào)道，術(shù)前低PNI狀態(tài)與食管癌患者術(shù)后死亡率和Clavien?DindoⅢ級(jí)以上并發(fā)癥呈顯著相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PNI水平低的患者術(shù)后總并發(fā)癥、肺部并發(fā)癥和吻合口瘺發(fā)生率均明顯高于正常水平患者。因此，相對(duì)于單純的血清白蛋白值和體表面積等監(jiān)測(cè)，術(shù)前PNI水平是評(píng)估食管癌患者術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)更佳的臨床指標(biāo)。

選取PNI的最佳截?cái)嘀悼赏ㄟ^(guò)繪制受試者ROC曲線來(lái)評(píng)估5年生存率的敏感性和特異性，并通過(guò)計(jì)算Youden指數(shù)來(lái)決定PNI的最佳截?cái)嘀?。目前絕大多數(shù)的文獻(xiàn)報(bào)道［11，16］，通過(guò)繪制ROC曲線得到消化道腫瘤的PNI最佳截?cái)嘀档臑?5左右。Nakatani等［16］通過(guò)繪制ROC曲線得到的食管癌患者最佳截?cái)嘀禐?5。Jian?Hui等［11］通過(guò)1 321例腸癌繪制ROC曲線得到最佳截?cái)嘀禐?5。亦有部分學(xué)者直接選取45作為最佳截?cái)嘀担?0］。在實(shí)際工作中，即使同一治療組不同時(shí)期患者的最佳截?cái)嘀狄部赡懿煌１狙芯恐苯硬捎?5作為PNI的最佳截?cái)嘀?，結(jié)果與其他消化道腫瘤研究得到的結(jié)果類(lèi)似。因此，在臨床工作中，建議對(duì)于術(shù)前PNI低于45的食管癌患者術(shù)后和遠(yuǎn)期給予更為密切地觀察，較早給予相應(yīng)的臨床干預(yù)。

本組病例中，低PNI組患者吸煙史和飲酒史較多。根據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道，吸煙史和飲酒史是食管癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，具有吸煙史和飲酒史的人群患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群［17?18］。但多數(shù)研究認(rèn)為，吸煙史和飲酒史與食管癌患者的遠(yuǎn)期預(yù)后無(wú)關(guān)［19?20］，主要原因?yàn)橛形鼰熀惋嬀剖返幕颊吣[瘤分期較無(wú)煙酒史更晚所致。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，吸煙史、腫瘤長(zhǎng)度、血清白蛋白值在單因素分析中與患者預(yù)后相關(guān)，但Cox多因素回歸分析差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡苡捎谟形鼰熓泛湍[瘤直徑＞3 cm的患者，其本身的TNM分期較晚，而血清白蛋白值低的患者PNI較低，最終TNM分期和PNI因素掩蓋了上述3個(gè)因素的作用所致。

綜上所述，術(shù)前PNI水平與食管鱗癌患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和遠(yuǎn)期生存率顯著相關(guān)，術(shù)前PNI水平低的患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高于正常水平患者，且遠(yuǎn)期預(yù)后相對(duì)欠佳。因此，對(duì)術(shù)前PNI水平低的食管癌患者術(shù)后應(yīng)給予更為密切的觀察，以預(yù)防術(shù)后近期并發(fā)癥的發(fā)生。同時(shí)應(yīng)給予更為密切的遠(yuǎn)期隨訪，旨在獲得早期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)干預(yù)的機(jī)會(huì)。因本研究為單中心回顧性分析，存在一定的病例選擇性偏倚。另外，本研究所涉及病例并非同一外科醫(yī)生和病理醫(yī)生完成手術(shù)和診斷，也一定程度上影響了研究結(jié)果。因此，其結(jié)果有待于更大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。