未明確病理診斷肺癌患者能否從抗癌治療中獲益（附245例病例療效分析）

肺癌的發(fā)病和死亡率均居惡性腫瘤之首［1］。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南［2］提出，不同病理類型者治療方案不盡相同，故精確診斷直接關(guān)乎方案制定以及預(yù)后。然而，臨床上不能獲取病灶組織、或雖取到卻不能明確病理分型者不少，對(duì)此類患者能否抗癌治療早有廣議［3］。本研究回顧性分析了245例未獲病理確診肺癌患者的臨床資料，觀察抗癌治療后的療效及安全性，探討此治療的臨床價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2011年1月至2015年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的245例臨床資料完整未能病理確診的肺癌患者進(jìn)行回顧性分析，此類患者占同期收治總病例的19.9%。入選標(biāo)準(zhǔn)：1）未病理確診行抗癌治療的肺癌患者；2）患者的年齡、性別、吸煙史、慢性病史、腫瘤標(biāo)志物、腫瘤位置及大小、治療方式及時(shí)間等臨床資料在本院病歷系統(tǒng)、檢驗(yàn)系統(tǒng)及影像系統(tǒng)詳細(xì)記錄；3）規(guī)律隨訪?；颊吲R床病理特征見表1。

1.2 方法

1.2.1 診斷及治療 245例患者均經(jīng)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及腫瘤標(biāo)志物綜合診斷，其中臨床初步診斷為肺腺癌152例、肺鱗癌43例、小細(xì)胞肺癌50例。CT/PET?CT具有明顯診斷肺癌的證據(jù)（空泡征、分葉征、短毛刺征、棘突征等，SUV值＞7等）、或確定伴有其他部位轉(zhuǎn)移，腫瘤標(biāo)志物明顯高于正常（CEA升高者141例、SCC升高者54例、NSE升高者129例），結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)由資深腫瘤科醫(yī)生進(jìn)行臨床診斷后，選擇NCCN指南推薦的治療方案，本研究208例（84.9%）接受含鉑雙藥方案一線治療。

1.2.2 療效評(píng)價(jià) 每2個(gè)周期化療后行胸部CT檢查，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)1.1版評(píng)價(jià)近期療效。

1.2.3 不良反應(yīng)觀察 參照WHO化療藥物急性與亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)，化療結(jié)束后統(tǒng)計(jì)分析每例整個(gè)治療過(guò)程中分級(jí)最重者。

1.2.4 隨訪 隨訪時(shí)間截至2017年9月1日，完成隨訪245例，失訪65例，隨訪率為79.0%。中位隨訪時(shí)間為14.9（2.6～103.5）個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。單因素生存分析采用Kaplan?Meier法和Log?rank檢驗(yàn)，多因素生存分析采用Cox比例回歸風(fēng)險(xiǎn)模型，分類變量資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 未獲病理確診的原因分析

245例患者未能獲病理確診的原因主要包括：1）經(jīng)胸壁穿刺或支氣管鏡活檢失敗或刷檢陰性、家屬或患者拒絕再次活檢和開胸手術(shù)，且多次胸水及痰細(xì)胞學(xué)陰性126例（51.4%）；2）晚期患者體質(zhì)評(píng)分差，拒絕有創(chuàng)檢查74例（30.2%）；3）病灶位置特殊，檢診科室認(rèn)為取材困難23例（9.4%）；4）上腔靜脈綜合征或嚴(yán)重喘憋，無(wú)法行氣管鏡檢及胸壁穿刺17例（6.9%）；5）伴有明顯高血壓、哮喘、腦梗等，不適合有創(chuàng)檢查5例（2.0%）。對(duì)治療愿望強(qiáng)烈者，告知患者或家屬治療獲益及風(fēng)險(xiǎn)、在簽署治療知情同意書后給予抗癌治療。

表1 245例未病理確診肺癌患者的特征

2.2 近期療效與生存分析

195例非小細(xì)胞肺癌患者中，1例完全緩解（com?plete response，CR），46例部分緩解（partial response，PR），113例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），疾病緩解率（objective response rate，ORR）和控制率（disease con?trol rate，DCR）分別為24.1%和82.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為5.7個(gè)月（95%CI：5.0～6.4），中位生存期（overall survival，OS）為15.9個(gè)月（95%CI：12.1～19.7）；50例小細(xì)胞肺癌患者中，2例CR，22例PR，20例SD，ORR和DCR分別為48.0%和88.0%，中位PFS和OS分別為5.8個(gè)月（95%CI：3.7～7.9）和16.5個(gè)月（95%CI：12.4～20.6）。

2.3 癥狀緩解率

根據(jù)患者的緩解體驗(yàn)由腫瘤科醫(yī)生評(píng)價(jià)記錄，190例（77.6%）獲得癥狀緩解。

2.4 預(yù)后因素分析

單因素分析顯示，性別、吸煙史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血SCC、血NSE為影響PFS的因素（表2），女性、不吸煙、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和基線血SCC和NSE正常者PFS較長(zhǎng)。Cox多因素分析示性別及血NSE是獨(dú)立影響因素（表2）。

表2 影響245例未病理確診者生存情況的因素

2.5 化療方案與PFS生存分析

臨床診斷為小細(xì)胞肺癌者，EP方案（依托泊苷+鉑類）優(yōu)于TP方案（紫杉醇脂質(zhì)體+鉑類），中位PFS分別為8.4和5.9個(gè)月（χ2=5.473，P=0.019，圖1）。臨床診斷為肺腺癌者，鉑類為基礎(chǔ)，聯(lián)合多西他賽（DP）、吉西他濱（GP）、培美曲塞（PP）、紫杉醇脂質(zhì)體方案抗癌治療效果類似（χ2=6.441，P=0.092）；臨床診斷為肺鱗癌者，DP、GP、TP方案抗癌治療效果亦類似（χ2=1.841，P=0.398）。

2.6 安全性評(píng)價(jià)

治療過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)者164例，不良反應(yīng)發(fā)生率為66.9%。其中骨髓抑制141例（57.6%），消化道反應(yīng)47例（19.2%），肝功能損傷24例（9.8%），皮疹1例（0.4%）；Ⅰ級(jí)不良反應(yīng)33例（13.5%），Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)55例（22.4%），Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)41例（16.7%），Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)35例（14.3%），因此中斷治療14例（5.7%）。

圖1 50例小細(xì)胞肺癌患者EP/TP化療方案無(wú)進(jìn)展生存分析

3 討論

3.1 未獲病理確診肺癌患者能否行抗癌治療這一問(wèn)題不容忽視

本研究顯示，51.4%的患者未病理確診的原因是氣管鏡或經(jīng)皮肺穿刺活檢失敗而患者拒絕再??；30.2%因體質(zhì)原因拒絕有創(chuàng)檢查。其中29.0%雖取得組織但病理學(xué)不能明確具體分型的原因?yàn)椋?）腫瘤分化程度低，僅據(jù)形態(tài)分型困難；2）組織擠壓嚴(yán)重或制片質(zhì)量差；3）獲取的可診斷性組織太少；4）細(xì)胞學(xué)涂片中不同腫瘤細(xì)胞相似而明確分型困難；5）標(biāo)本中細(xì)胞壞死或變性嚴(yán)重等。可見，由于各種原因要獲取全部患者的病理學(xué)證據(jù)仍有難度。本研究245例患者中228例的癥狀已影響正常生活，188例已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中嚴(yán)重上腔靜脈綜合征及喘憋者更有性命之虞。

對(duì)于未獲得細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)診斷的肺癌患者能否開始抗癌治療這一問(wèn)題，全國(guó)專家們?cè)缬袪?zhēng)議。但肝癌［4］、胰腺癌［5］、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤［6］已有根據(jù)臨床診斷抗腫瘤治療的先例，旨在避免喪失最佳時(shí)機(jī)、及時(shí)拯救生命。

3.2 未獲病理確診肺癌患者抗癌治療方案的制定

搶救性治療，是在綜合臨床表現(xiàn)、腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)特征得出腺癌、鱗癌、小細(xì)胞癌的臨床診斷后選擇NCCN指南推薦的方案而非隨意治療。本研究小細(xì)胞肺癌患者EP方案優(yōu)于TP方案，與NCCN指南推薦EP方案為小細(xì)胞肺癌一線治療方案一致；肺鱗癌患者DP、GP、TP方案抗癌治療生存差異不明顯，與Schiller等［7］的研究結(jié)果一致；肺腺癌患者DP、GP、PP、TP方案治療后生存差異不明顯，與其他的研究結(jié)果一致［8?10］?？梢姡少Y深腫瘤科醫(yī)生選擇的抗癌治療方案效果與NCCN指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療相符，亦提示臨床表征對(duì)制定治療策略的參考意義，亦應(yīng)歸因于許多“廣譜”化療方案對(duì)兩種以上病理類型的肺癌均可奏效這一特殊性。

3.3 未獲病理確診肺癌患者抗癌治療安全性分析

本研究患者抗癌治療后76例（31%）發(fā)生Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)。有報(bào)道非小細(xì)胞肺癌患者DP和GP方案Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為51%和47%［11］、PP方案為64.1%［12］、TP方案為45.8%［13］；廣泛期小細(xì)胞肺癌患者EP方案治療后Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為84.6%［14］?？梢娔[瘤?？漆t(yī)生據(jù)臨床診斷而行的抗癌治療的不良反應(yīng)發(fā)生率不高于一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

3.4 未獲病理確診肺癌患者抗癌治療生存分析

研究顯示，非小細(xì)胞肺癌患者鉑類雙藥一線治療后中位PFS和OS分別為7.0和10.5個(gè)月，PR者的2年生存率為23%，SD者為11%［15］；小細(xì)胞肺癌患者一線EP方案化療后中位PFS和OS分別為5.1和9.6個(gè)月，2年生存率為5%［16］。本研究顯示，非小細(xì)胞肺癌患者中位PFS和OS分別為5.7和15.9個(gè)月，SD者2年生存率為25%；小細(xì)胞肺癌患者中位PFS和OS分別為5.8和16.5個(gè)月，2年生存率為24%?？梢?，本研究非小細(xì)胞肺癌患者中位PFS短于病理診斷明確者，提示此種治療對(duì)腫瘤的壓制效果不及精準(zhǔn)治療；但抗癌治療后190例癥狀緩解，上腔靜脈綜合征者緩解率更達(dá)100%，提示此種治療可在短期內(nèi)緩解癥狀、提高生存質(zhì)量。

綜上所述，未獲病理確診肺癌患者抗癌治療后PFS短于文獻(xiàn)報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)治療后PFS，但近期癥狀緩解明顯、生存質(zhì)量改善，生存時(shí)間亦未縮短，不良反應(yīng)發(fā)生率相近。但本研究只是一項(xiàng)回顧性研究、樣本量較小，其結(jié)論僅具提示性，旨在提出這一臨床問(wèn)題、引發(fā)同道參考與“爭(zhēng)鳴”，一同尋求符合倫理和科學(xué)原則的治療方法。