良性前列腺增生病因及發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀

任 毅 王 瑤 鄭入文

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京,100700; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京,100029; 3 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院針灸科,北京,100078)

良性前列腺增生(Benign Prostatic Hyperplasia,BPH)是導(dǎo)致中老年男性排尿障礙的常見(jiàn)泌尿系統(tǒng)疾病。其以尿頻、尿急、夜尿增多等膀胱刺激癥狀以及排尿時(shí)間延長(zhǎng)、尿線變細(xì)、進(jìn)行性排尿困難等尿路梗阻癥狀為主要臨床表現(xiàn),并可伴有小腹部墜脹感或腰骶痛等其他表現(xiàn),嚴(yán)重時(shí)可引起急性尿潴留或上尿路病變等繼發(fā)癥。BPH的發(fā)生不僅顯著地降低了患者的生命質(zhì)量[1],而且對(duì)患者的身心健康造成了極大的影響,并由此而導(dǎo)致了一系列嚴(yán)重的社會(huì)影響和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在組織學(xué)上BPH的發(fā)病率隨著年齡的增加而增高,在臨床癥狀上BPH的發(fā)病率日益增高,而且發(fā)病年齡日趨于年輕化,男性自35歲起前列腺會(huì)出現(xiàn)不同程度的增生,多數(shù)BPH患者在50歲左右開(kāi)始出現(xiàn)臨床癥狀,60歲男性其發(fā)病率>50%,80歲時(shí)高達(dá)80%以上[2]。

BPH的發(fā)生發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果,其中,正常功能的睪丸和年齡是目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的2個(gè)必要因素[3]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外針對(duì)BPH病因病機(jī)的研究取得了一定的進(jìn)展,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 BPH與代謝綜合征(MS)

MS是以肥胖、高血壓、糖耐量異常或糖尿病、血脂代謝紊亂、高尿酸血癥等為表現(xiàn)的一組征候群。研究[4]表明肥胖是BPH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,又有研究[5]證實(shí)高血壓、高血脂、糖尿病等代謝綜合征與BPH的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),MS引起的代謝紊亂在BPH發(fā)展中起加劇作用。盡管目前大量的研究已經(jīng)證明BPH和MS常常同時(shí)存在,但臨床證據(jù)提示MS的相關(guān)癥狀可能對(duì)BPH的發(fā)生發(fā)展起著更重要作用[6]。

2 BPH和高血壓

Hwang EC[7]提出伴有高血壓的BPH患者比無(wú)高血壓的BPH患者有更高的IPSS評(píng)分和更大的前列腺體積,研究表明本病與高血壓及下尿路癥狀的病理生理之間有一定的關(guān)系,高血壓可能是BPH發(fā)生發(fā)展的因素之一。Hammarsten[8]等的研究表明前列腺的體積與收縮壓的高低呈正相關(guān),高血壓病所引起的前列腺增生組織內(nèi)細(xì)小動(dòng)脈內(nèi)膜的增厚硬化是其主要的作用機(jī)制。MTOPS研究[9]指出,長(zhǎng)期血壓升高可誘發(fā)前列腺組織血管增生,進(jìn)一步促進(jìn)前列腺體積的增大。目前BPH和高血壓二者最顯著的相關(guān)性是交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性增強(qiáng),在治療BPH合并高血壓時(shí),Parsons等[10]對(duì)合并高血壓的BPH患者進(jìn)行臨床研究,發(fā)現(xiàn)每天口服超過(guò)4 mg多沙唑嗪的患者,不僅對(duì)前列腺梗阻癥狀有顯著的改善,同時(shí)還能很好地控制血壓水平;相反,如果高血壓控制在正常范圍,也可以明顯改善BPH的癥狀,有利于延緩BPH的發(fā)生發(fā)展。其研究間接反應(yīng)了高血壓與BPH病程發(fā)展之間存在一定的相關(guān)性。

3 BPH與高脂血癥

陳定雄等[11]通過(guò)病例對(duì)照研究證實(shí)高脂血癥與BPH的發(fā)病呈正相關(guān),Nandeesha[12]等研究發(fā)現(xiàn)BPH患者的血漿總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇比無(wú)BPH者的高,而高密度脂蛋白膽固醇比無(wú)BPH者的低,推測(cè)血脂代謝異常是BPH的影響因素之一。脂質(zhì)代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致前列腺血流明顯減少,引起缺血缺氧性改變,組織學(xué)上表現(xiàn)為前列腺基質(zhì)纖維化、增厚,這可能與BPH的發(fā)生發(fā)展相關(guān);而B(niǎo)PH的下尿路癥狀反過(guò)來(lái)又會(huì)影響膽固醇的正常清除,從而進(jìn)一步加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。Ozden[13]等將78例BPH患者進(jìn)行病例對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)合并高脂血癥組的HDL-C水平較正常組明顯降低,TG水平較正常組明顯升高,CHO、LDL-C水平在2組之間則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,推測(cè)BPH和高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油的關(guān)系更為密切。相關(guān)研究[14]發(fā)現(xiàn)食物中的脂肪酸也在一定程度上影響著前列腺組織的生長(zhǎng),低脂飲食國(guó)家的心血管疾病發(fā)生率較低,其BPH發(fā)生率也較低,再次驗(yàn)證了BPH與高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性。

4 BPH與糖尿病

胰島素抵抗是MS病理生理發(fā)展過(guò)程的核心環(huán)節(jié),既可導(dǎo)致糖調(diào)節(jié)紊亂,又影響機(jī)體多系統(tǒng)功能,加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展,胰島素抵抗所引發(fā)的一系列內(nèi)分泌失調(diào)或許是其促進(jìn)BPH病程發(fā)展的關(guān)鍵因素。Parsons[10]等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)前列腺增長(zhǎng)的速率與空腹血糖增長(zhǎng)的速率呈正相關(guān)。男性糖尿病患者的BPH發(fā)病率大約是血糖正常男性的兩倍,血糖升高BPH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。胰島素抵抗引起胰島β細(xì)胞要分泌更多的胰島素,發(fā)生高胰島素血癥,Abclollah F[15]等研究表明代償性的高胰島素血癥和胰島素抵抗是BPH的危險(xiǎn)因素。Hammarsten等[8]研究表明空腹血漿胰島素最高(>13 mU/L)的組比最低的組(<7 mU/L)明顯地具有更大的前列腺體積和更高的前列腺增長(zhǎng)速率,其論證了空腹血漿胰島素與BPH的關(guān)系。劉芳等[16]對(duì)80名BPH患者進(jìn)行研究:合并糖尿病的BPH患者膀胱最大容量,最大尿流率,殘余尿量,最大尿流時(shí)逼尿肌壓力,膀胱順應(yīng)性及膀胱出口梗阻發(fā)生率等方面,與無(wú)糖尿病BPH患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,糖尿病加重了BPH患者的膀胱功能障礙。胰島素樣生長(zhǎng)因子在前列腺細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中起到重要作用,胰島素與其受體同源,髙胰島素血癥使胰島素與其受體結(jié)合,刺激前列腺細(xì)胞分裂、生長(zhǎng)。另一方面,糖尿病患者的高血糖可致前列腺的毛細(xì)血管基底膜增厚、血管內(nèi)皮細(xì)胞增多等病理改變,損傷前列腺小血管,造成前列腺組織的缺血缺氧,進(jìn)一步加重BPH的發(fā)生發(fā)展。糖尿病可使機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂,多方面影響B(tài)PH的發(fā)病機(jī)制,隨著糖尿病病程進(jìn)展,患者BPH的病變程度也相應(yīng)加重。

5 BPH與肥胖

肥胖是指脂肪在體內(nèi)過(guò)度積聚或者脂肪分布異常,肥胖容易繼發(fā)很多慢性代謝性疾病,一些研究發(fā)現(xiàn)肥胖對(duì)BPH的發(fā)病率有一定影響。Parsons等[10]研究發(fā)現(xiàn)肥胖指數(shù)與前列腺體積呈正相關(guān)。時(shí)浩清[4]進(jìn)行肥胖與BPH相關(guān)性的調(diào)查分析后發(fā)現(xiàn),肥胖是本病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,尤其是向心性肥胖者發(fā)生BPH的危險(xiǎn)性更高,其通過(guò)脂肪組織的內(nèi)分泌作用、交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)、性激素平衡失調(diào)、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗及高胰島素血癥等多個(gè)環(huán)節(jié)增加BPH的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)展程度。Xie LP等[17]研究也顯示,比較與BMI正常的人群,超重和肥胖的人群有更高的BPH發(fā)生率,提示肥胖者有更高的BPH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Kristal等[18]研究表明性激素主要在腹部脂肪組織中進(jìn)行轉(zhuǎn)化合成,故中心型肥胖患者更容易伴隨性激素水平的異常,而性激素平衡失調(diào)可促進(jìn)BPH的發(fā)生發(fā)展;另外中心型肥胖患者較正常人的腹腔壓力高,通過(guò)增加腹腔靜脈壓誘發(fā)靜脈瓣功能不全,進(jìn)而導(dǎo)致精索靜脈曲張,最終造成前列腺的病變,這是肥胖導(dǎo)致BPH發(fā)生的另一個(gè)原因。

6 BPH與血管病變

BPH與血管病變存在一定的相關(guān)性。血管病變的危險(xiǎn)因素包括高齡、吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病等。Saito等[19]對(duì)前列腺缺血誘導(dǎo)的自發(fā)性高血壓大鼠研究發(fā)現(xiàn)其腹側(cè)前列腺增生,認(rèn)為前列腺供血不足是BPH發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制。范德民[20]研究發(fā)現(xiàn)微血管病變與BPH患病率及其相關(guān)參數(shù)密切相關(guān),微血管病變?cè)贐PH的發(fā)病中發(fā)揮了巨大作用,可能是本病發(fā)生發(fā)展的重要因素之一?？傊?血管病變對(duì)BPH發(fā)生發(fā)展有著重要作用,研究引起血管損害的高危因素對(duì)BPH病因有著積極意義。

7 BPH與生活方式

BPH旳發(fā)病與吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)、動(dòng)物蛋白和脂肪的攝入量、性活動(dòng)等生活方式之間也存在較大的關(guān)聯(lián)。

7.1 BPH與吸煙 現(xiàn)在很多研究表明吸煙與BPH發(fā)生有一定的聯(lián)系,覃汝天等[21]的研究表明吸煙與非吸煙人群患病率比較,吸煙人BPH的發(fā)病率率明顯偏高。沈文等發(fā)現(xiàn)[22]吸煙多于200支/年的BPH患者與不吸煙者比較前列腺體積顯著增大,而吸煙少于199支/年的BPH患者與不吸煙患者之間前列腺體積則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,IPSS評(píng)分隨煙齡與煙量的增加而增加。齊建軍等[23]研究也表明吸煙與BPH發(fā)病率呈正相關(guān),他們認(rèn)為每日吸煙支數(shù)與吸煙年限的乘積>400時(shí),BPH的患病率會(huì)明顯增加。吸煙可以增加人體內(nèi)睪酮和雌激素水平,因此吸煙勢(shì)必會(huì)增加前列腺增生的發(fā)展[24],另一方面已有研究表明吸煙與微循環(huán)改變密切相關(guān),吸煙可引起微循環(huán)障礙[25],可能在BPH的發(fā)生發(fā)展中也起到了關(guān)鍵作用。

7.2 BPH與飲酒 BPH發(fā)病與飲酒之間可能存在一定的關(guān)聯(lián),但其作用機(jī)制目前尚不明確。冀楠等[26]研究表明,飲酒者較不飲酒者的BPH發(fā)病率呈非線性降低;但在飲酒量達(dá)到60 g/d以上時(shí),其保護(hù)作用反而下降,BPH發(fā)病率與飲酒量之間呈U型相關(guān),表明適量飲酒是BPH的保護(hù)因素,而過(guò)度飲酒則可成為BPH的危險(xiǎn)因素。保護(hù)作用可能是通過(guò)適量飲酒對(duì)微血管的保護(hù)作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的[27]。

7.3 BPH與運(yùn)動(dòng) 經(jīng)常參加體育鍛煉的患者BPH患病率降低,封穎璐等[28]研究表明不堅(jiān)持體育鍛煉的老年人群前列腺增生等慢性病的患病率會(huì)增高。Raheem OA等[29]研究認(rèn)為經(jīng)常進(jìn)行體育鍛煉的老年人比其他同齡人BPH的發(fā)生率明顯低。文娟[30]等將BPH患者和無(wú)前列腺疾病患者各380例進(jìn)行比較研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn):從事體力勞動(dòng)活動(dòng)者與平時(shí)活動(dòng)量較小的工作者比較,其患BPH的危險(xiǎn)性大為降低。經(jīng)常參加體力活動(dòng)者的全身各個(gè)組織器官血液循行較好,心血管事件的發(fā)生率較低,同時(shí)對(duì)前列腺血管病變具有一定的保護(hù)作用,能夠降低BPH的發(fā)生。

7.4 BPH與性活動(dòng) BPH的發(fā)生與性活動(dòng)之間關(guān)系密切,手淫、性交等都會(huì)對(duì)前列腺造成一定的影響。劉妍[31]等研究表明男性性生活頻率越高,其BPH的發(fā)病率也越高。賈勇[32]等研究揭示了BPH的發(fā)病率與初發(fā)遺精年齡、手淫和35歲之前性生活的頻率之間的相關(guān)性。邵強(qiáng)等[33]指出BPH的相關(guān)癥狀在一定程度上會(huì)嚴(yán)重影響配偶的生命質(zhì)量,BPH和性活動(dòng)關(guān)系密切,BPH也會(huì)引起早泄、勃起功能障礙等癥,臨床上表現(xiàn)出二者相互影響的特性。

7.5 BPH與飲食結(jié)構(gòu) 蛋白質(zhì)是人體最重要的基本組成成份之一,健康的膳食指南推薦植物蛋白和動(dòng)物蛋白的攝入要保持均衡。盧智泉[34]研究表明:在保證基本能量需求的前提下,BPH的發(fā)病率隨著總蛋白攝入量的升高而呈下降趨勢(shì),尤其是動(dòng)物蛋白的作用更加明顯,但當(dāng)攝入量大于35 g/d時(shí)這種保護(hù)作用就會(huì)減弱。新鮮的蔬菜、水果、豆類和谷類中的某些成分與BPH的發(fā)病相關(guān),其經(jīng)過(guò)胃腸道微生物加工后可產(chǎn)生某些具有調(diào)節(jié)前列腺表皮和間質(zhì)細(xì)胞相互關(guān)系的類雌激素樣作用的特殊分子[35]。此外富含維生素的食物可以對(duì)BPH等前列腺疾病起到積極的預(yù)防作用。Vaughan等[36]發(fā)現(xiàn)維生素D在前列腺上皮細(xì)胞中表達(dá),能使前列腺細(xì)胞遠(yuǎn)離氧化應(yīng)激反應(yīng),起到特有的保護(hù)作用。

8 BPH與前列腺炎

近年來(lái),炎性反應(yīng)在BPH的發(fā)生發(fā)展中的重要性已逐漸被凸顯出來(lái)。老年男性前列腺組織中急、慢性前列腺炎性反應(yīng)的檢出率超過(guò)80%[37]。炎性反應(yīng)會(huì)加重BPH患者的下尿路癥狀[38]。周樹(shù)軍等[39]研究指出合并前列腺炎的BPH患者的前列腺體積與炎性反應(yīng)程度呈正相關(guān)。BPH發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性研究證實(shí)BPH患者炎性病理改變?cè)絿?yán)重,其血清特異性抗原值越高[40]。高衛(wèi)軍等[41]研究表明慢性前列腺炎與BPH之間存在相互促進(jìn)作用。慢性前列腺炎可導(dǎo)致BPH病理變化的產(chǎn)生,而B(niǎo)PH又可加重慢性前列腺炎的發(fā)展。在臨床實(shí)踐中,早期對(duì)前列腺炎進(jìn)行合理干預(yù)和治療,可以預(yù)防或延緩BPH的發(fā)生。

9 BPH與雄激素、雌激素

前列腺與雄激素之間聯(lián)系非常緊密。前列腺的生長(zhǎng)發(fā)育、結(jié)構(gòu)和功能的完整性乃至病理變化的產(chǎn)生均依賴于雄激素的作用[37]。睪丸是前列腺雄激素的主要來(lái)源。作用于前列腺細(xì)胞中的雄激素通過(guò)5α-還原酶的催化作用轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮(Dihydrotestosterone,DHT),繼而通過(guò)芳香化作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇贫?。DHT是人體內(nèi)作用最強(qiáng)的雄激素,其活性是睪酮的2～3倍,其與雄激素受體的結(jié)合量是睪酮的4～5倍。雄激素作用是BPH發(fā)生發(fā)展的必要條件。雄激素與前列腺細(xì)胞上的相應(yīng)受體結(jié)合,通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡及促進(jìn)細(xì)胞增殖作用引起前列腺細(xì)胞的增殖凋亡失調(diào),繼而導(dǎo)致前列腺增生[42]。用雄激素刺激無(wú)正常睪丸功能的動(dòng)物可誘發(fā)BPH的發(fā)生[43]。DHT做為雄激素的一種,其濃度在BPH組織中比正常組織中明顯增高,其與前列腺腺體內(nèi)受體的親和力更強(qiáng)。DHT雖然對(duì)前列腺的正常生長(zhǎng)發(fā)育起促進(jìn)作用,但同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致前列腺增生等病理性改變。DHT通過(guò)刺激間質(zhì)組織并引發(fā)其細(xì)胞增殖,同時(shí)誘發(fā)上皮細(xì)胞發(fā)生分裂,促進(jìn)BPH的發(fā)生發(fā)展。雄激素存在是BPH發(fā)生的前提和基礎(chǔ)。

雌激素是人體內(nèi)另外一種重要的激素,它通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡促進(jìn)生殖系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。人體內(nèi)最主要的雌激素是雌二醇。男性體內(nèi)除了30%的雌激素直接來(lái)自睪丸滋養(yǎng)細(xì)胞外,其余均由腎上腺和睪丸所分泌的雄性激素經(jīng)芳香酶作用轉(zhuǎn)化而來(lái)。雌激素是前列腺纖維基質(zhì)刺激因子,其通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合誘導(dǎo)前列腺基質(zhì)細(xì)胞的分化和上皮的細(xì)胞增殖[44]。國(guó)外有學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,雌激素可以使去勢(shì)實(shí)驗(yàn)性犬的前列腺平滑肌細(xì)胞增生,并運(yùn)用雌激素成功地培養(yǎng)出BPH動(dòng)物模型,提示雌激素直接或間接地參與了BPH的發(fā)病過(guò)程[45]。雌激素可能是BPH主要致病原因。

另外,有學(xué)者認(rèn)為血清雌/雄激素比例隨著年齡的增長(zhǎng)而升高也是導(dǎo)致BPH發(fā)病的原因。19世紀(jì)40年代有研究就指出BPH的發(fā)生在于雌、雄激素間的平衡,而不單單是雌激素或者雄激素在體內(nèi)水平的高低,后人也印證了這一說(shuō)法,單用雌激素或者雄激素來(lái)誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性犬發(fā)生BPH,不及聯(lián)用雌、雄激素誘導(dǎo)出的BPH的表現(xiàn)更貼合臨床實(shí)際。Vignera[46]等研究認(rèn)為中老年男性體內(nèi)雌/雄激素比例的變化對(duì)前列腺細(xì)胞的增殖與炎性反應(yīng)發(fā)展起關(guān)鍵作用。

10 BPH與細(xì)胞調(diào)亡

細(xì)胞的凋亡與增殖之間的比例失衡可能是引發(fā)BPH的根本原因,有研究表明BPH的上皮細(xì)胞中抗凋亡基因及其蛋白的表達(dá)量顯著高于正常前列腺,因此我們推測(cè)在BPH病變進(jìn)程中上皮細(xì)胞表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗凋亡特性。細(xì)胞凋亡的作用是日益受到重視的一個(gè)發(fā)病機(jī)制。張敏道等[47]發(fā)現(xiàn)BPH患者中抗凋亡蛋白Bcl-2基因呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá),這可能是造成前列腺移行帶上皮細(xì)胞凋亡減少的重要機(jī)制。

11 BPH與生長(zhǎng)因子

有研究報(bào)道生長(zhǎng)因子及其受體的活性與BPH的病變發(fā)展有直接的關(guān)系。在前列腺組織中存在一種堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子,其可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞有絲分裂,這種生長(zhǎng)因子在BPH組織中的表達(dá)量遠(yuǎn)高于正常前列腺組織,并且隨著B(niǎo)PH間質(zhì)成分的增長(zhǎng),其表達(dá)量也在升高,表明堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子可能對(duì)BPH的發(fā)生發(fā)展有一定的作用[48]。另有研究發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGT-β及其受體通過(guò)刺激成纖維生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子等引起組合反應(yīng),誘導(dǎo)前列腺基質(zhì)細(xì)胞聚集增生[49],導(dǎo)致BPH的發(fā)生。此外,還有胰島素樣生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。生長(zhǎng)因子在目前BPH發(fā)生機(jī)制的研究中越來(lái)越受關(guān)注。

綜上所述,BPH的發(fā)病是由多種因素造成的,年齡和有功能的睪丸是本病發(fā)生發(fā)展的明確因素,其中MS引起的代謝紊亂在BPH發(fā)展中也起加劇作用。此外,該病的發(fā)生與居民日益不良的生活方式、不節(jié)的性生活、失調(diào)的飲食結(jié)構(gòu)密切相關(guān),其中有相關(guān)研究佐證,適量的運(yùn)動(dòng)會(huì)使BPH患病率降低。本文對(duì)BPH發(fā)病病因、機(jī)制作一簡(jiǎn)要地總結(jié),以期為臨床防治該病提供一定的指導(dǎo)意義。