腎移植術(shù)后難治性肺部隱球菌感染1例

邱爽，陳虹，范鐵艷，李俊，彭閃閃（武警總醫(yī)院移植科，北京 100000）

腎移植是治療慢性腎衰竭最有效的手段，但由于免疫抑制劑的應(yīng)用，腎移植術(shù)后感染的發(fā)生率不斷增加。文獻(xiàn)報(bào)道，腎移植術(shù)后感染發(fā)病率為正常人的2倍［1］。肺部感染是腎移植術(shù)后最主要亦是最常見的感染并發(fā)癥，其中真菌感染約占20%［2］。隱球菌感染病，是一種真菌感染類疾病，發(fā)病率也日趨升高［3］。但隱球菌感染的臨床特點(diǎn)不明顯，極易造成誤診和漏診，給疾病的及時(shí)治療帶來(lái)了困難［4］。積極有效地提高疾病確診率，及時(shí)有效地給予患者抗真菌治療，成為提高隱球菌感染患者治愈率，降低病死率的關(guān)鍵。現(xiàn)對(duì)近年來(lái)本院進(jìn)行肝腎移植術(shù)后隱球菌感染的1例患者的臨床癥狀、影像學(xué)特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療等做回顧性分析。

1 病例資料

患者男性，69歲，個(gè)體經(jīng)營(yíng)者，因“腎移植術(shù)后1年8月余，胸悶、憋氣10天余”于2016年3月8日入院。既往高血壓病史41年余，最高達(dá)160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），一直規(guī)律口服降壓藥，血壓控制尚可。糖尿病病史30余年，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史。2007年我院體檢時(shí)化驗(yàn)梅毒抗體陽(yáng)性。4年前出現(xiàn)突發(fā)性右側(cè)耳聾。無(wú)外傷及手術(shù)史。2011年因重度貧血輸血400 ml。入院時(shí)胸部CT（圖1a） 右肺及左肺下葉多發(fā)團(tuán)片狀影，左肺上葉多發(fā)微結(jié)節(jié)。入院后檢驗(yàn)提示：C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP） 4.89 mg/L，紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR） 49 mm/h，白細(xì)胞（white blood cell，WBC）2.38×109/L，血紅蛋白（hemoglobin，HGB） 82 g/L，肌酐 （creatinine，Cr） 208 μmol/L；降鈣素原、病毒全項(xiàng)、G試驗(yàn)、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV） DNA、CMVpp65未見明顯異常。首先考慮細(xì)菌性肺炎，給予頭孢曲松治療，復(fù)查胸部CT無(wú)明顯減輕，換用卡泊芬凈，癥狀仍無(wú)明顯緩解。2016年3月18日復(fù)查胸部CT無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，加用伏立康唑，之后癥狀明顯好轉(zhuǎn)出院，定期復(fù)查胸部CT團(tuán)片狀影吸收（圖1b）。2016年5月30日再次因胸悶、憋氣，查胸部CT（圖1c）顯示：① “肺炎治療后”改變，與老片比較有所加重；② 雙側(cè)胸腔積液以右肺為著伴右肺不張。繼續(xù)伏立康唑治療，并予胸水引流，行胸水常規(guī)、生化、脫落細(xì)胞、結(jié)核桿菌γ-干擾素釋放實(shí)驗(yàn)均回報(bào)未見明顯異常，胸水涂片均未找到細(xì)菌、真菌、抗酸桿菌，墨汁染色陰性。但1周后復(fù)查胸部CT除積液減少外，病灶無(wú)明顯變化，遂轉(zhuǎn)入胸外科行左下肺腫物楔形切除并送活檢及組織培養(yǎng)，考慮為真菌感染。繼續(xù)予伏立康唑治療。但復(fù)查血常規(guī)出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，故停用伏立康唑，換用替考拉寧+亞胺培南+米卡芬凈鈉。2016年7月7日三〇一醫(yī)院病理會(huì)診： （左下肺葉） 肺肉芽腫性炎，組織細(xì)胞及肺間質(zhì)內(nèi)見真菌孢子，考慮肺隱球菌病。查乳膠凝集試驗(yàn)陽(yáng)性。換用泊沙康唑，1周后復(fù)查胸部CT（圖1d）病灶好轉(zhuǎn)出院。出院后常規(guī)復(fù)查胸部CT病灶好轉(zhuǎn)緩慢。2016年8月5日復(fù)查胸部CT （圖1e） 病灶加重，換用氟康唑，隨后門診隨診復(fù)查（2016年11月23日）胸部CT病灶好轉(zhuǎn)（圖1f） 。

圖1a 胸部CT 提示右肺多發(fā)團(tuán)塊狀病灶；圖1b經(jīng)治療后病灶略縮小；圖1c病灶增加，且右肺胸腔積液； 圖1d病灶部分吸收、縮小；圖1e右肺病變加重、左肺新發(fā)病變圖1f雙肺病灶基本吸收消失。

2 討 論

腎移植術(shù)后因免疫抑制劑的使用，導(dǎo)致獲得性免疫功能下降是新生隱球菌病的易感因素。新生隱球菌常侵犯免疫缺陷患者，如器官移植受者、白血病、淋巴細(xì)胞減少、艾滋病及長(zhǎng)期服用皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑患者。腎移植術(shù)后隱球菌病一般發(fā)生于腎移植術(shù)后6個(gè)月［5］，本例患者隱球菌發(fā)病為移植術(shù)后1年8個(gè)月。長(zhǎng)期應(yīng)用激素和免疫抑制劑，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下，這是腎移植術(shù)后感染隱球菌的最重要因素。除此之外，患者移植腎功能不全、貧血且營(yíng)養(yǎng)不良，并合并基礎(chǔ)疾病（糖尿病、高血壓等），也是發(fā)生新生隱球菌感染的重要原因。

隱球菌幾乎可累及所有器官，包括肝、皮膚、前列腺、泌尿道、眼、心肌、骨骼、陰莖［6］等，但主要靶器官仍是肺和大腦。本例隱球菌肺部感染患者以胸悶、憋氣為主要癥狀，患者胸部CT影像學(xué)有結(jié)節(jié)、腫塊及胸腔積液等病灶特點(diǎn)，無(wú)其他特殊表現(xiàn)。表明移植術(shù)后肺隱球菌病患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)呈多樣性及非特異性。對(duì)于有移植后免疫抑制高危因素，常規(guī)抗感染治療無(wú)效，應(yīng)盡早進(jìn)行肺穿刺等輔助檢查確診，從而早診斷，早治療，提高治愈率，降低病死率。對(duì)于暫時(shí)無(wú)法取得微生物學(xué)依據(jù)的患者，也可經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療后觀察肺部病灶影像學(xué)變化情況。

本例患者先后予以卡泊芬凈、伏立康唑、米卡芬凈、泊沙康唑、氟康唑治療，可以看出卡泊芬凈及米卡芬凈對(duì)于隱球菌等無(wú)抑制活性。伏立康唑、泊沙康唑可抑制隱球菌，但效果較弱，且易復(fù)發(fā)。最后加用氟康唑后病灶明顯好轉(zhuǎn)。根據(jù)2010年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)更新隱球菌病處理臨床實(shí)踐指南［7］，對(duì)于腦膜腦炎或全身播散性隱球菌病的處理原則，首選兩性霉素B〔3～4 mg /（kg·d）〕或兩性霉素脂質(zhì)體復(fù)合物〔5 mg/（kg·d）〕聯(lián)合氟胞嘧啶〔100 mg/（kg·d） 〕持續(xù) 14天，隨后進(jìn)入鞏固治療階段氟康唑（400 ～ 800 mg /d） 持續(xù)8 周，最后口服氟康唑（200 ～ 400 mg /d） 維持6～12個(gè)月。對(duì)有免疫抑制肺部隱球菌病患者，需作腰椎穿刺以除外腦膜炎。如果存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，誘導(dǎo)治療的劑量和療程是不同的，并需要進(jìn)行顱內(nèi)壓力監(jiān)測(cè)，其治療方案與無(wú)免疫抑制重癥肺部隱球菌患者相同，發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征時(shí)，需要使用皮質(zhì)類固醇治療。輕中癥患者，無(wú)彌漫肺部浸潤(rùn)、無(wú)嚴(yán)重的免疫抑制狀態(tài)、無(wú)病原菌播散者，可采用氟康唑400 mg/d（6 mg /kg） 口服治療6～12個(gè)月。

綜上所述，腎移植術(shù)后患者由于免疫抑制劑的應(yīng)用，以及合并移植后腎功能不全、貧血等因素，導(dǎo)致此類人群中隱球菌感染比例明顯高于免疫功能正?；颊摺５螂[球菌感染的臨床特點(diǎn)并不明顯，極易造成誤診和漏診，給疾病的及時(shí)治療以及有效控制帶來(lái)了極大的困難。臨床醫(yī)生可根據(jù)患者主要癥狀及影像學(xué)特點(diǎn)判斷，注意與肺炎、肺結(jié)核、腫瘤鑒別，在抗菌藥物及抗結(jié)核治療無(wú)效，及早行病灶組織活檢、血清乳膠凝集試驗(yàn)，可盡早發(fā)現(xiàn)，從而做到早診斷，早期足量規(guī)范治療，降低病死率。