腎移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒肺炎臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析

范鐵艷，邱爽，陳虹，沈中陽（武警總醫(yī)院器官移植研究所, 北京 100039）

腎移植術(shù)后由于使用大劑量的免疫抑制劑使得患者免疫力下降［1-2］，常導(dǎo)致較為嚴(yán)重的巨細(xì)胞病毒肺炎，其病死率較高，嚴(yán)重影響移植受者的長期存活。因此，本文回顧性分析本中心腎移植受者發(fā)生巨細(xì)胞病毒肺炎患者的病例資料，對其發(fā)病特點(diǎn)進(jìn)行分析，總結(jié)腎移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒肺炎感染的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 患者基本資料： 總結(jié)2005年6月— 2017年8月武警總醫(yī)院施行的腎移植手術(shù)1598例次，發(fā)生巨細(xì)胞病毒肺炎共59例次患者的臨床資料，其中男性23例，女性36例。

1.2 術(shù)后免疫抑制方案：腎移植受者采用他克莫司或環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍三聯(lián)免疫抑制方案。他克莫司谷濃度維持水平：術(shù)后3個(gè)月內(nèi)：8～12 μg/L ；3～6個(gè)月：6 ～10 μg/L ；6～12個(gè)月：5～8 μg/L ；12個(gè)月以上：3～5 μg/L。環(huán)孢素峰濃度維持水平：術(shù)后3個(gè)月內(nèi)：800～1200 μg/L；3 ～6 個(gè)月：600～1000 μg/L；6～ 12 個(gè)月：500 ～ 800 μg/L；12 個(gè)月以上：300～ 400 μg/L。聯(lián)用嗎替麥考酚酯時(shí)他克莫司或環(huán)孢素濃度減半。甲潑尼龍劑量：術(shù)后1周內(nèi)維持在30 mg/d，后每周減少5 mg；1～3個(gè)月：10～15 mg/d；3個(gè)月以上5～10 mg/d。術(shù)后給予預(yù)防性抗病毒（ 2～3個(gè)月）：更昔洛韋膠囊0.5 mg 3次/天或纈更昔洛韋膠囊450 mg 2次/天。

1.3 巨細(xì)胞病毒性肺炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn): ① 發(fā)熱,體溫超過38.0 ℃,持續(xù)3天以上; ② 咳嗽、痰少、呼吸困難及低氧血癥進(jìn)行性加重; ③ 胸片或肺部CT呈間質(zhì)性肺炎改變; ④ 實(shí)驗(yàn)室檢查:酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中巨細(xì)胞病毒IgM陽性和（或）熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法檢測血中巨細(xì)胞病毒DNA陽性和（或）巨細(xì)胞病毒pp65陽性; ⑤ 發(fā)熱早期細(xì)菌、真菌、卡氏肺囊蟲及結(jié)核菌等檢查均為陰性。

1.4 治療：根據(jù)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)特點(diǎn)，巨細(xì)胞病毒感染后給予國產(chǎn)更昔洛韋鈉或注射用更昔洛韋，炎癥完全好轉(zhuǎn)后改為口服纈更昔洛韋或更昔洛韋膠囊至總療程3個(gè)月。肺部感染患者在診斷明確后他克莫司和環(huán)孢素劑量減少至患者口服劑量的1/2或1/3，嚴(yán)重者停用免疫抑制劑；甲潑尼龍40 mg 2次/天，嚴(yán)重者給予80 mg 2次/天，根據(jù)肺部CT炎癥吸收情況逐漸減量至口服甲潑尼龍；預(yù)防性給予抗菌藥物和抗真菌藥物。本組病例在治療開始時(shí)一般選擇使用第3代頭孢類預(yù)防細(xì)菌感染。靜脈抗菌藥物使用7～10 天左右開始預(yù)防真菌治療，采用米卡芬凈鈉（100 mg，一日一次）；臨床懷疑深部真菌感染時(shí)采用伏立康唑口服給藥治療（200 mg，一日兩次），病情嚴(yán)重者加用丙種球蛋白。

1.5 研究方法：收集我院腎臟移植受體發(fā)生巨細(xì)胞病毒肺炎59例及隨機(jī)抽取我院門診同期常規(guī)復(fù)查59例患者的臨床資料，分為兩組，A組：巨細(xì)胞病毒感染組；B組：常規(guī)復(fù)查組。分析兩組患者的年齡、性別、肺部感染發(fā)生時(shí)間、CD4+T細(xì)胞數(shù)量、CD4/CD8比值、是否激素超量及免疫抑制方案等可能的危險(xiǎn)因素。

1.6 倫理學(xué)：本研究符合醫(yī)學(xué)倫理標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)比準(zhǔn)（20180144）并獲得患者或家屬的知情同意。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，其中連續(xù)變量單因素分析應(yīng)用Student't檢驗(yàn)，分類變量單因素分析應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。其中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量，納入多因素Logistic回歸分析，Logistic回歸選擇逐步法。P＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各變量賦值：收集性別、年齡、肺炎發(fā)生時(shí)間、CD4值、CD8值、CD4/CD8值、是否激素超量、是否巨細(xì)胞病毒感染等臨床資料，各變量賦值見表1。

表1 選取腎移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒肺炎影響因素項(xiàng)目及編碼

2.2 單因素分析：CD4數(shù)量、激素過量使用及移植類型對腎臟移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒感染差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，納入Logistic回歸模型。性別、年齡、CD8數(shù)量、CD4/CD8值對移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒感染差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，予以排除（表2）。

2.3 多因素Logistic回歸分析：逐步Logistic回歸分析篩選影響腎臟移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒肺炎的危險(xiǎn)因素，其中自變量CD4數(shù)量、激素超量使用對移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒感染影響為主要相關(guān)因素（表3）。

2.4 發(fā)病率及轉(zhuǎn)歸：腎移植術(shù)后間質(zhì)性肺炎發(fā)病率為3.7%（59/1598），發(fā)病時(shí)間平均術(shù)后（6.1±5.6）月。死亡4例，病死率為6.8%（4/59）。其中2例死于呼吸衰竭，1例死于心臟驟停，1例死于肺栓塞。這2例死亡患者均在病程后期合并真菌感染，且均在使用伏立康唑抗真菌情況下出現(xiàn)突然死亡。

表2 腎臟移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒肺炎的風(fēng)險(xiǎn)因素

表3 Logistic回歸模型對腎臟移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒肺炎感染的危險(xiǎn)因素的分析結(jié)果

3 討 論

成人腎移植術(shù)后如合并巨細(xì)胞病毒肺炎將嚴(yán)重影響移植物及受者的長期存活［3］。對于腎移植受體巨細(xì)胞病毒肺炎發(fā)病的危險(xiǎn)因素，目前國內(nèi)報(bào)道較少。本研究收集本研究所腎臟移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒肺炎患者的臨床資料，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)實(shí)體器官移植術(shù)后免疫功能低下，CD4數(shù)值低于正常值范圍和激素的超量使用是巨細(xì)胞病毒感染的危險(xiǎn)因素。有學(xué)者認(rèn)為免疫抑制過度，CD4淋巴細(xì)胞數(shù)量低于200×106/L和長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是巨細(xì)胞病毒肺炎感染的危險(xiǎn)因素［4］。Practices等［5］分析也認(rèn)為淋巴細(xì)胞減少及女性是巨細(xì)胞病毒死亡率高的危險(xiǎn)因素，免疫抑制過度是感染的重要原因。Costa等［6］研究亦認(rèn)為細(xì)胞免疫在移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒感染中占有重要地位，免疫抑制過度則移植受體發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)提高。大量糖皮質(zhì)激素的使用，可能導(dǎo)致免疫功能低下，血糖升高，從而增加了術(shù)后肺部感染風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)一般在新移植受者或發(fā)生排異后免疫抑制劑藥物加量后均會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)［7］。因此，我們認(rèn)為對于移植術(shù)后的患者，在保證移植器官功能穩(wěn)定的情況下，盡量減少免疫抑制劑的使用，同時(shí)移植術(shù)后激素的使用也應(yīng)進(jìn)一步規(guī)范化，從而減少肺部感染的發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示巨細(xì)胞病毒感染多發(fā)生在移植術(shù)后3～6月。與Santos等［3］研究結(jié)果相似。腎移植受者巨細(xì)胞病毒感染發(fā)病率為3.7%，略高于Helantera等［8］的研究，我們分析認(rèn)為與術(shù)后早期預(yù)防性抗病毒治療方案有關(guān)［9］。本研究發(fā)現(xiàn)有4例患者在應(yīng)用靜脈更昔洛韋治療，胸部CT炎癥完全吸收情況下，改為國產(chǎn)更昔洛韋膠囊再次出現(xiàn)臨床癥狀加重，遂再次靜脈更昔洛韋后改為纈更昔洛韋口服至療程3個(gè)月均痊愈出院。我們分析認(rèn)為纈更昔洛韋較更昔洛韋膠囊在治療巨細(xì)胞病毒肺炎更顯優(yōu)勢。有研究顯示供體巨細(xì)胞病毒IgG陽性而受體陰性及供體巨細(xì)胞病毒IgG陰性、受體陽性患者［10］，將纈更昔洛韋預(yù)防性抗病毒治療時(shí)間延長至6個(gè)月可一定程度上減少巨細(xì)胞病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。

臨床研究顯示腎移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒肺炎發(fā)生在術(shù)后3～6月［11-12］，較卡氏肺囊蟲肺炎發(fā)生略早，臨床癥狀較輕，進(jìn)展相對較慢［13-14］。但是由于巨細(xì)胞病毒感染癥狀不典型，病原學(xué)證據(jù)尋找較困難，早期診斷及治療比較困難，非常難與卡氏肺囊蟲肺炎相區(qū)別。多數(shù)患者影像學(xué)表現(xiàn)無法完全區(qū)分卡氏肺囊蟲肺炎，且巨細(xì)胞病毒血癥、CD4淋巴細(xì)胞數(shù)量減少亦是卡氏肺囊蟲肺炎較強(qiáng)的預(yù)測因子［15］。因此，應(yīng)積極尋找病原學(xué)證據(jù)，在抗病毒治療時(shí)，應(yīng)對更多患者給予磺胺，以預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎。

患者在抗病毒治療過程中，即使予以積極的預(yù)防性抗真菌治療，仍有9例（15.2%）患者繼發(fā)真菌感染，其中2例死亡?？梢娨浦残g(shù)后巨細(xì)胞病毒感染后容易合并真菌感染，所以預(yù)防性抗真菌是十分必要的［16］。

總之，腎移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒肺炎發(fā)病急，進(jìn)展快，因此，了解腎移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)因素能夠?yàn)楦腥驹缙诘慕?jīng)驗(yàn)性治療提供依據(jù)，減少患者的病死率。