肝移植術(shù)后致死性馬爾尼菲藍(lán)狀菌病1例報告

王衛(wèi)利，康一生，高思楠，于立新，劉懿禾，沈中陽（天津市第一中心醫(yī)院移植外科，衛(wèi)生部危重病急救醫(yī)學(xué)重點實驗室，天津市器官移植重點實驗室，天津市器官移植臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300192）

馬爾尼菲藍(lán)狀菌（Talaromyces marneffei），原名馬爾尼菲青霉菌（Penicillium marneffei），屬于溫度依賴雙相型真菌，在37℃呈酵母相，25 ～ 35℃呈菌絲相。1956年在越南中華竹鼠的肝臟中首次發(fā)現(xiàn)該真菌［1］，1959 年命名為馬爾尼菲青霉菌［2］，2011年，基于基因測序分類，更名為馬爾尼菲藍(lán)狀菌［3］。1973年，DiSalvo等［4］報告了首例人類自然感染病例，之后，馬爾尼菲藍(lán)狀菌病的臨床病例報告逐漸增多，病例大多集中于艾滋病患者［5］。近年來，非艾滋病人的馬爾尼菲藍(lán)狀菌病報告有增多趨勢，研究發(fā)現(xiàn)，該病在非艾滋病人群的病死率較艾滋病人群高，可能與臨床醫(yī)師對非艾滋病患者的馬爾尼菲藍(lán)狀菌病的認(rèn)識不足，存在延誤診斷和治療有關(guān)［6］。本文介紹肝移植術(shù)后播散性馬爾尼菲藍(lán)狀菌病1例，并對該病的流行病學(xué)、危險因素、臨床特點等進(jìn)行討論，以提高該病的臨床診斷及治愈率。

1 病例資料

患者男性，58歲，于入院前4個月余因“酒精性肝硬化、門靜脈高壓癥、肝性腦病”在外院行原位肝移植術(shù)，術(shù)后早期移植肝功能恢復(fù)順利。術(shù)后3個月余，復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝功能異常，血清總膽紅素約300 μmol/L，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮排斥反應(yīng)，給予經(jīng)驗性甲潑尼龍抗排斥沖擊治療，后給予三聯(lián)維持抗排斥治療（甲潑尼龍+他克莫司+霉酚酸酯），肝功能改善不明顯，血清總膽紅素約180 μmol/L。外院考慮膽道并發(fā)癥轉(zhuǎn)入天津市第一中心醫(yī)院移植外科治療。入院后查體：患者神志清楚，精神弱，營養(yǎng)不良。慢性病容，周身黃染，左側(cè)顏面部及頭皮布滿小膿皰。雙肺聽診散在痰鳴音，心臟聽診未及病理性雜音。腹部稍膨隆，肝脾肋下可觸及，移動性濁音陽性。雙下肢中度指凹性水腫。血常規(guī)：白細(xì)胞11.92×109/L，血紅蛋白81 g/L，血小板21×109/L，中性粒細(xì)胞百分比94.5%；凝血功能：凝血酶原時間23.80秒，INR 2.09，纖維蛋白原1.16 g/L；血生化：總蛋白42.3 g/L，白蛋白30.8 g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶13.0 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 8.6 U/L，總膽紅素 179.59 μmol/L，直接膽紅素166.72 μmol/L，堿性磷酸酶55.0 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶34.0 U/L，尿素氮28.4 mmol/L，血肌酐151.00 μmol/L，超敏C反應(yīng)蛋白41.65 μmol/L；他克莫司血藥谷濃度8.4 ng/ml；自身免疫性肝炎系列抗體（-），群反應(yīng)抗體（-），乙型肝炎病毒-DNA＜50 U/ml，EB病毒- DNA＜400拷貝/ml，巨細(xì)胞病毒- DNA＜400 拷貝/ml。超聲檢查提示移植肝大血管血流未見異常，行膽道造影提示膽管吻合口輕度狹窄，予以更換膽道引流管，經(jīng)驗性頭孢哌酮-舒巴坦抗感染治療，補(bǔ)蛋白利尿，降低免疫抑制劑用量等綜合治療，患者肝腎功能有恢復(fù)趨勢，體溫波動于37.5 ～ 38.5℃。

患者左側(cè)顏面部及頭皮布滿小膿皰（圖1a），追問病史，皮疹發(fā)生于本次入院前約4天，開始呈小丘疹，逐漸化膿并中央破潰凹陷，伴有瘙癢，我院皮膚科會診考慮真菌感染可能性大，并行皮膚活檢，同時行胸部CT（圖1b）檢查發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)，內(nèi)可見小空洞，縱隔內(nèi)多發(fā)小淋巴結(jié)，右側(cè)多發(fā)肋骨陳舊性骨折。皮疹及肺部病變提示可能為真菌感染，入院后第3天開始經(jīng)驗性伏立康唑抗真菌治療，同時進(jìn)一步降低免疫抑制用量。治療過程中，患者皮疹開始縮小，部分破潰結(jié)痂。伏立康唑用藥開始第4天，患者出現(xiàn)消化道出血，轉(zhuǎn)入我院移植監(jiān)護(hù)室治療。轉(zhuǎn)入后，給予患者輸注新鮮冰凍血漿及懸浮紅細(xì)胞、止血、抑酸等治療，患者循環(huán)恢復(fù)穩(wěn)定，尿量逐漸增多，并繼續(xù)伏立康唑抗真菌治療。之后，患者出現(xiàn)移植肝功能惡化，凝血障礙加重，并出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，三系進(jìn)行性下降，尤其是血小板計數(shù)嚴(yán)重低下，間斷輸注血小板，血小板計數(shù)仍波動于（9 ～ 30）×109/L，再次繼發(fā)性消化道出血，合并呼吸道出血及膽道來源的革蘭陰性桿菌敗血癥，患者伏立康唑抗真菌治療的第14天死于感染性休克。治療過程中，檢測血1，3-β-D葡聚糖（-），血半乳甘露聚糖（-），血隱球菌莢膜抗原（-）；結(jié)核T-SPOT（-），血結(jié)核DNA（-），痰抗酸染色（-）；血肺炎支原體抗體（-）。皮膚活檢病理結(jié)果：真皮及皮下多發(fā)小膿腫，PAS染色可見孢子樣真菌，考慮馬爾尼菲藍(lán)狀菌（圖1c）。支氣管鏡下肺活檢病理結(jié)果：肺內(nèi)大量單核巨噬細(xì)胞浸潤，偶見少量菌絲，巨噬細(xì)胞內(nèi)可見酵母樣真菌，考慮馬爾尼菲藍(lán)狀菌（圖1d）。

圖1：a：右側(cè)顏面部皮疹，呈多發(fā)小膿腫，部分中央破潰凹陷；b：胸部CT可見雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，部分中央有空洞；c：皮膚活檢可見橢圓形，臘腸樣孢子（×200，PAS染色）；d：支氣管鏡下肺活檢可見圓形孢子（×1000，HE染色）。

2 討 論

2.1 流行病學(xué)及危險因素：馬爾尼菲藍(lán)狀菌病是一種東南亞地區(qū)的地方病，現(xiàn)有的病例主要來自東南亞國家、中國華南（廣東、廣西、湖南等）地區(qū)，或者患者有在上述地區(qū)旅居史［7-10］。本病的傳播途徑尚不完全清楚，竹鼠被認(rèn)為是該菌的宿主［11-13］，竹鼠洞穴周圍的土壤中含有大量的病菌，一般認(rèn)為吸入帶病菌的塵土是人類感染該病的主要途徑。

1973年報告的首例自然感染的馬爾尼菲藍(lán)狀菌病發(fā)生在一位患有Hodgkin病的駐東南亞地區(qū)的美國大使［4］，之后的10 ～ 15年，馬爾尼菲藍(lán)狀菌病在東南亞的泰國、中國香港及中國華南地區(qū)有一些散在的發(fā)病報告［6］。由于人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）是在1981年才正式確認(rèn)，因此，早年的病例均未能明確HIV感染狀態(tài)。20世紀(jì)80年代后期，隨著HIV實驗室檢測的開展，馬爾尼菲藍(lán)狀菌病在艾滋病人群的發(fā)病報告顯著增多［5，14］。近年來，隨著新型抗艾滋病藥物的應(yīng)用及其他防控措施的落實，馬爾尼菲藍(lán)狀菌病在艾滋病患者的發(fā)病報告有下降趨勢，而在非艾滋病患者中的發(fā)病報告有所增多，發(fā)病人群主要包括單基因免疫缺陷病［15］、自身免疫性疾?。?6-19］、惡性腫瘤［20］、造血干細(xì)胞移植［21］、實體器官移植［22］等患者，可能與這些患者接受一些新型的T細(xì)胞耗竭藥物［23］、B 細(xì)胞耗竭藥物［24］及分子靶向藥物［25］等的治療有關(guān)。

在實體器官移植［21-22，26-31］，馬爾尼菲藍(lán)狀菌病常被認(rèn)為是一種罕見的機(jī)會性感染，過度的免疫抑制是發(fā)病的危險因素。移植術(shù)后的馬爾尼菲藍(lán)狀菌病可能是術(shù)后直接感染或潛在感染的再激活，也有來源于供體感染的個案報告［32］。馬爾尼菲藍(lán)狀菌為條件致病真菌，僅在免疫功能缺陷時易于感染致病，因而避免過度的免疫抑制是預(yù)防該病的關(guān)鍵。

2.2 臨床特點：盡管也有局限性馬爾尼菲藍(lán)狀菌病的報告，但絕大多數(shù)報告為播散性病例，主要累及肺、肝、脾、淋巴結(jié)、皮膚、骨關(guān)節(jié)、血液系統(tǒng)、消化道淋巴組織等［33-34］。主要癥狀為發(fā)熱，多為不規(guī)則發(fā)熱，持續(xù)時間長?；颊叨鄶?shù)伴有不同程度貧血、血小板減少、肝脾腫大和淺表淋巴結(jié)腫大。肺部受累多見，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、痰中帶血絲或喘息， X線檢查可見肺部浸潤影或肺部膿腫影［35-36］，還可累及消化道淋巴組織，出現(xiàn)腹痛、腹瀉、膿血便等［37］。骨受累可表現(xiàn)為溶骨性損害，甚至骨折［38-39］。皮膚損害是播散性馬爾尼菲藍(lán)狀菌病的臨床特征，70%以上的播散性感染累及皮膚，皮損常見于面部、軀干上部及上肢，皮損形態(tài)多樣，可表現(xiàn)為丘疹、斑丘疹、結(jié)節(jié)、壞死性丘疹、傳染性軟疣樣丘疹等，以傳染性軟疣樣周圍隆起、中央壞死性臍窩狀凹陷的損害較為特殊，具有一定提示作用，常成為播散性病例首先引起注意的體征。皮損中容易查到馬爾尼菲藍(lán)狀菌，對臨床診斷很有幫助。

馬爾尼菲藍(lán)狀菌病可通過血液、骨髓或病變組織培養(yǎng)分離病原菌或組織病理學(xué)找到病原菌來明確診斷。該菌室溫培養(yǎng)1周即有生長，有典型的帚狀枝，菌落含特殊的可溶性紅色色素，37℃培養(yǎng)時呈酵母相，鏡下可見圓形、橢圓形、長型酵母樣細(xì)胞，部分有橫隔［40］。組織病理顯示為化膿性肉芽腫，中心壞死，有大量的單核巨噬細(xì)胞浸潤其中。PAS等真菌染色法可以顯示巨噬細(xì)胞內(nèi)的酵母相真菌。桑葚狀細(xì)胞團(tuán)、臘腸狀細(xì)胞和橫壁是馬爾尼菲藍(lán)狀菌的主要組織形態(tài)學(xué)特征，具有診斷意義［41］。真菌的血清學(xué)檢查包括1，3-β-D葡聚糖、β-半乳糖苷酶等，對馬爾尼菲藍(lán)狀菌的診斷意義尚不明確。播散性馬爾尼菲藍(lán)狀菌病，常需要與其他的機(jī)會性感染相鑒別，如結(jié)核病、組織胞漿菌病、新型隱球菌病、弓形蟲病、奴卡菌病等。

播散性馬爾尼菲藍(lán)狀菌病的治療包括兩個方面：① 盡可能糾正或去除過度的免疫抑制狀態(tài)；② 盡早全身應(yīng)用有效的抗真菌藥物。目前認(rèn)為對馬爾尼菲藍(lán)狀菌病有效的抗真菌藥物包括兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體、伊曲康唑及伏立康唑。但對于馬爾尼菲藍(lán)狀菌這類少見的感染，由于缺乏隨機(jī)對照試驗資料，最佳的治療藥物和劑量的選擇仍有較大的限制，且治療往往持續(xù)時間長，許多抗真菌藥物相當(dāng)昂貴且有潛在的藥物相互作用和/或毒性反應(yīng)，所以建議抗真菌治療盡可能參考實驗室藥敏結(jié)果指導(dǎo)藥物選擇，并密切監(jiān)測可能的藥物毒性反應(yīng)，對于伏立康唑，建議進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測指導(dǎo)用藥劑量調(diào)整。

本例患者肝移植術(shù)后3個月發(fā)現(xiàn)肝功能異常，給予甲潑尼龍沖擊治療，并維持較高的免疫抑制水平，可能是該患者發(fā)病的危險因素?；颊吲R床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭面部皮損、肺部膿腫及空洞、貧血、血小板減少、消化道出血、溶骨性損害及骨折等，化驗不支持結(jié)核及隱球菌等感染，皮膚及肺活檢病理證實馬爾尼菲藍(lán)狀菌病。另一方面，該患者長期居住中國北方地區(qū)，不能除外供體來源的感染，但該患者病程中并未行肝穿刺病理活檢，而目前對于馬爾尼菲藍(lán)狀菌這類罕見病原體尚未要求行供體篩查，因此是否供體來源的感染未能證實。

總之，對于實體器官移植受者，臨床表現(xiàn)發(fā)熱、典型皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大等，特別是患者或供體來自流行地區(qū)，需對馬爾尼菲藍(lán)狀菌病高度警惕，盡早診斷治療，以提高該病的治愈率。

致謝：本文圖片分別由皮膚科曾三武主任醫(yī)師、病理科李艷醫(yī)師及檢驗科陳錦艷老師提供并給予相應(yīng)指導(dǎo)，一并致謝。