熊去氧膽酸聯(lián)合恩替卡韋治療慢性重型肝炎伴膽汁淤積患者療效分析

袁淑芳，阿依夏木古麗·沙得爾，王晴晴，劉志英，張躍新（.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院感染科，新疆 烏魯木齊

830011；2.新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆 烏魯木齊 830000；3.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院病理科，新疆 烏魯木齊 830011；4.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，新疆 烏魯木齊 830011）

慢性重型肝炎患者因?yàn)槠涓渭?xì)胞出現(xiàn)大量死亡，短時(shí)間內(nèi)黃疸進(jìn)行性加重，所以慢性重型肝炎患者常會(huì)出現(xiàn)一定程度的膽汁酸代謝異常和膽汁淤積[1]。長(zhǎng)期膽汁淤積可導(dǎo)致肝細(xì)胞及膽管細(xì)胞損害，病變初期以脂肪肝為主，隨著病情發(fā)展，逐漸發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、肝功能衰竭[2]。熊去氧膽酸是一種可以使膽汁酸分泌增加且能造成膽汁酸成分變化的一種藥物，該藥物對(duì)疏水性膽酸的細(xì)胞毒有拮抗作用，可加快膽汁酸的排泌，從而防止膽汁酸的吸收[3]。肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化的發(fā)生及進(jìn)展與HBV在肝細(xì)胞內(nèi)持續(xù)復(fù)制和HBV感染患者機(jī)體發(fā)生一系列自身免疫功能紊亂有關(guān)。恩替卡韋能長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，從而降低HBV滴度，改善肝功能，防止病情反復(fù)發(fā)作，使患者逐漸康復(fù)，具有高效抗病毒、高基因耐藥屏障、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[4]。本課題組在臨床采用熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）聯(lián)合恩替卡韋治療慢性重型肝炎伴膽汁淤積患者，取得了良好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年6月– 2018年1月在我科住院的慢性乙型重型肝炎伴膽汁淤積患者70例，其中男性45例，女性25例，平均年齡（38.2±10.5）歲。入選的70例患者隨機(jī)平均分為兩組，經(jīng)體征、臨床癥狀以及血生化檢查滿足慢性重型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)者。兩組患者在性別、年齡、病程、病情程度等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：①總膽紅素（TBil）≥171.0 μmol·L-1，直接膽紅素/總膽紅素≥0.6；②伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）不同程度升高；③排除肝硬化及肝癌；④未應(yīng)用其他利膽藥物及免疫調(diào)節(jié)劑；⑤血清HBVDNA＞1×103copy·L-1；⑥肝纖維化指標(biāo)中血清透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、層粘連蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前膠原（type Ⅲprocollagen，PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（type Ⅳ collagen，Ⅳ-C）4項(xiàng)或至少2 項(xiàng)異常。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1.4 治療方法

治療組給予熊去氧膽酸膠囊（優(yōu)思弗，德國(guó)Losan Pharma CmbH公司，批號(hào)：10C15883L）15 mg·kg-1·d-1，聯(lián)合應(yīng)用恩替卡韋片（博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，批號(hào)：1104667）每天0.5 mg，qd，治療4周。對(duì)照組給予恩替卡韋片（0.5 mg，qd）單藥治療，療程4周。

1.5 觀察指標(biāo)

臨床癥狀及體征包括乏力、腹脹、肝區(qū)不適、鞏膜和（或）皮膚黃染及肝腫大等；生化檢查用藥前后肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBil、DBil；肝纖維化指標(biāo)：血清透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：療程結(jié)束時(shí)肝功能恢復(fù)正常，臨床癥狀消失，肝脾腫大縮小或無(wú)變化；有效：臨床癥狀改善或消失（臨床癥狀按照無(wú)-輕-中-重四度劃分，治療結(jié)束患者癥狀減輕一度為改善）；ALT、GGT、TBil、DBil、肝纖維化指標(biāo)較治療前下降≥50%，或低于正常上限值2倍以下；無(wú)效：療程結(jié)束時(shí)臨床癥狀與肝功能達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)或升高。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；同組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)。以P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床癥狀改善的比較

治療組患者在乏力、腹脹、肝區(qū)不適等方面較對(duì)照組明顯好轉(zhuǎn)（P＜ 0.05）， 見(jiàn)表1。

表1 兩組治療方法在臨床癥狀改善的比較Tab 1 Comparison of two groups of treatment methods in improvement of clinical symptoms

2.2 兩組患者治療4周后肝功能的變化

兩組患者的肝功能指標(biāo)在治療4周后都得到改善（P＜ 0.05），但是治療組TBil、DBil及GGT分別下降為（60.24±20.18） μmol·L-1、（40.20±14.50）μmol·L-1、（45.20±36.24）U·L-1，與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)變化比較

兩組患者治療后肝纖維化各指標(biāo)均較治療前明顯改善，且治療組改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者臨床療效比較

治療組總有效率94.29%，對(duì)照組總有效率71.43%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表2 兩組患者治療前后肝功能生化指標(biāo)的比較Tab 2 Comparison of biochemical indicators of liver function before and after treatment between the two groups

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)的比較Tab 3 Comparison of liver fibrosis indexes before and after treatment between the two groups

表4 兩組治療方法在臨床療效改善的比較Tab 4 Comparison of two groups of treatment methods in improvement of clinical ef fi cacy

2.5 安全性

在使用熊去氧膽酸和恩替卡韋片治療組的35例患者中，有2例患者出現(xiàn)了短期皮膚瘙癢癥狀，沒(méi)有經(jīng)過(guò)特別治療，患者癥狀消失。其余患者在治療中未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，患者耐受性好。

3 討論

慢性重型肝炎病情重且兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速。肝細(xì)胞壞死以及肝功能衰竭是重型肝炎的主要特征，由于患者的肝細(xì)胞發(fā)生大量的壞死，無(wú)法代謝與分解體內(nèi)存在的各種毒性物質(zhì)，降低了激素的滅活功能，紊亂的內(nèi)環(huán)境對(duì)肝細(xì)胞的再生存在不利影響，使得臨床的死亡率提升[5]。每年有2.6% ～ 3.0%慢性乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化，且多數(shù)伴肝內(nèi)膽汁淤積[6]。肝內(nèi)膽汁淤積可通過(guò)多種途徑加重肝臟炎性反應(yīng)。在肝腸循環(huán)中，熊去氧膽酸為無(wú)毒的親水性膽鹽，以替換有毒的疏水性膽鹽，從而抑制回腸對(duì)疏水性膽鹽的重吸收，熊去氧膽酸通過(guò)保護(hù)肝細(xì)胞膜、改善毛細(xì)膽管膜流動(dòng)性、保護(hù)肝細(xì)胞、利膽等作用來(lái)抑制肝纖維化及肝硬化的病理過(guò)程[7]。研究表明，熊去氧膽酸大部分藥物成分可被機(jī)體吸收，具有溶解膽固醇結(jié)石、保護(hù)肝細(xì)胞、消除淤膽、結(jié)合其他藥物抵抗病毒等重要作用[8]。熊去氧膽酸在治療膽汁淤積性肝疾病時(shí)，還能緩解肝臟病理?yè)p傷，延緩肝纖維化進(jìn)展，避免過(guò)早進(jìn)入肝硬化階段，降低原發(fā)性肝癌發(fā)生的可能性[9]。

重型肝炎治療主要是防止受損肝細(xì)胞進(jìn)一步損害，使用有效藥物控制肝細(xì)胞炎癥，預(yù)防發(fā)生肝纖維化，利于病變肝細(xì)胞再生，減少患者死亡[10]。肝纖維化發(fā)病機(jī)制主要是由于體內(nèi)HBV持續(xù)復(fù)制，導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生慢性炎癥壞死反應(yīng)，肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，細(xì)胞外基質(zhì)彌漫性過(guò)度增生和異常沉積的創(chuàng)傷愈合過(guò)程，故控制HBV復(fù)制，是針對(duì)病因治療的首要原則。目前國(guó)內(nèi)核苷酸類似物抗病毒藥物中恩替卡韋抗病毒能力強(qiáng)、耐藥率低及不良反應(yīng)少，通過(guò)強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制，針對(duì)病因治療，可延緩肝纖維化進(jìn)展[11]。因此應(yīng)用抗病毒藥物同時(shí)選用有效退黃保肝藥物尤為重要[12]。

本研究結(jié)果表明，在應(yīng)用恩替卡韋強(qiáng)效長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制基礎(chǔ)上，加用熊去氧膽酸治療，可明顯改善慢性重型肝炎患者臨床癥狀及肝功能、肝纖維化指標(biāo)（P＜ 0.05），且治療組改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。本研究實(shí)踐證明：熊去氧膽酸與恩替卡韋片聯(lián)合用于治療慢性重型肝炎伴膽汁淤積患者，具有保肝、利膽、退黃、降酶協(xié)同作用?？梢赞卓箖?nèi)源性膽汁淤積導(dǎo)致的肝細(xì)胞毒害作用，以延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程。既能促進(jìn)水腫肝細(xì)胞再生，又增加膽汁的排泄和運(yùn)輸、轉(zhuǎn)化，且沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，值得臨床進(jìn)一步研究和推廣。