奧曲肽致注射部位反應(yīng)2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

唐 彥，金楊紅，張 謙，梅 丹，付 勇，柴曉峰，朱惠娟（.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京 0070；

2.濮陽市油田總醫(yī)院藥劑科，河南 濮陽 457001；3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100730）

促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）不適當(dāng)分泌綜合征是由下丘腦-垂體-甲狀腺軸的任一環(huán)節(jié)異常所致，表現(xiàn)為FT3、FT4升高，而TSH分泌不受抑制。垂體TSH瘤是其最常見的原因，有功能的TSH瘤臨床可表現(xiàn)為甲亢高代謝癥狀。治療方面，最適當(dāng)?shù)闹委熓墙?jīng)蝶竇垂體腫瘤切除術(shù)，若腫瘤較大，術(shù)前可給予生長抑素類似物奧曲肽進(jìn)行治療，以減小腫瘤體積。

奧曲肽為生長抑素類似物，是一種生長抑素生物活性可維持90 min以上的合成肽，與天然生長抑素相比，奧曲肽在循環(huán)中較穩(wěn)定，且其多種抑制作用更強(qiáng)。醋酸奧曲肽注射液（善寧，規(guī)格是1 mL : 0.1 mg）皮下注射后吸收迅速且完全，30 min內(nèi)血漿濃度達(dá)到峰值。注射用醋酸奧曲肽微球（善龍），規(guī)格有10 mg、20 mg、30 mg。

本文對臨床用藥過程中出現(xiàn)的2例奧曲肽導(dǎo)致注射部位反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價(jià)及分析，以及對奧曲肽所致不良反應(yīng)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，以期評價(jià)奧曲肽安全性，旨為臨床用藥提供更多參考。

1 典型病例

1.1 臨床資料

病例1，患者，女性，27歲，因手抖、怕熱10余年，頸部增粗5年，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常1.5年，病程中時(shí)有心慌，稍有視物模糊，偶有左側(cè)頭部疼痛，于2016年10月17日入住我院。查體：HR 74次·min-1，BP 109/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），甲狀腺Ⅱ度大，質(zhì)中，雙手細(xì)顫。輔助檢查：多次查FT3、FT4高，TSH正?；蛏摺４贵wMRI示蝶鞍區(qū)團(tuán)塊樣不均異常強(qiáng)化影，大小約1.90 cm×1.86 cm（冠位），2.03 cm×1.95 cm（矢位），視交叉受壓，鞍上池受壓。甲狀腺超聲：甲狀腺回聲不均，甲狀腺多發(fā)囊性結(jié)節(jié)?？紤]TSH不適當(dāng)分泌綜合征診斷明確，病因方面，結(jié)合患者有甲亢表現(xiàn)，垂體MRI示垂體大腺瘤，考慮患者為垂體TSH瘤可能性大。

治療方面，垂體TSH瘤首選經(jīng)蝶竇垂體腫瘤切除術(shù)。其次為藥物治療，包括生長抑素以及溴隱亭，可用于術(shù)前控制甲功，但非長期治療的手段?？紤]可應(yīng)用生長抑素控制甲功，此前可行生長抑素類似物醋酸奧曲肽注射液（善寧）敏感試驗(yàn)評估藥物療效。于10月24日上午8點(diǎn)開始行醋酸奧曲肽注射液（善寧，Novartis Pharma Schweiz AG, Switzerland，批號：S0458）敏感試驗(yàn)，即皮下注射醋酸奧曲肽注射液0.1 mg，約10 min后，患者出現(xiàn)注射部位瘙癢、紅疹，紅疹范圍約8 cm×8 cm，伴有硬結(jié)，直徑約3 cm，無疼痛，無心慌、出冷汗及面色蒼白等，無意識不清。查體：BP 116/70 mm Hg，HR 80次·min-1。30 min后患者注射部位瘙癢緩解、皮疹及硬結(jié)均消退。患者目前甲狀腺功能指標(biāo)仍高，控制垂體TSH瘤導(dǎo)致甲亢的方法較局限，抗甲狀腺藥物、溴隱亭等控制效果不佳。向患者交待為奧曲肽過敏可能性大，局部不適尚能耐受并能自行緩解，可嘗試提高藥液溫度、更換注射部位，患者表示理解并要求繼續(xù)嘗試應(yīng)用醋酸奧曲肽注射液。于10月24日16：00再次注射醋酸奧曲肽注射液（善寧）0.1 mg后約10 min，患者注射部位再次出現(xiàn)紅疹，范圍約5 cm×7 cm，伴有硬結(jié)，范圍約4 cm×3 cm，無瘙癢、疼痛，30 min后紅疹及硬結(jié)均消退。因治療需要，10月25日16：00再次注射醋酸奧曲肽注射液約10 min左右注射部位又起皮疹，范圍約5 cm×5 cm，無硬結(jié)、水泡等，否認(rèn)瘙癢、疼痛，30 min左右自行消退。于10月25日夜間給予患者氯雷他定片10 mg，qn口服抗過敏。10月26日起注射醋酸奧曲肽注射液后未有皮疹、硬結(jié)等不適?；颊呤褂么姿釆W曲肽注射液72 h后復(fù)查TSH由入院時(shí)的4.815 μIU·mL-1降至0.466 μIU·mL-1，降幅達(dá)90.3%，F(xiàn)T3、FT4已接近正常，考慮醋酸奧曲肽注射液治療有效。10月31日患者轉(zhuǎn)至神經(jīng)外科行手術(shù)治療。

病例2，患者，女性，10歲3個(gè)月，因自幼怕熱、多汗，近2年出現(xiàn)多食、易饑、易急躁，身高、體重增長明顯加快，近4個(gè)月發(fā)現(xiàn)頸部明顯增粗，于2016年11月1日入住我院。患兒2歲時(shí)外用強(qiáng)生護(hù)膚膏后出現(xiàn)右臉頰散在透明水泡，搔抓后破潰、遺留色素沉著；此后至5歲之前，患兒靜脈輸液（具體不詳）時(shí)雙側(cè)臉頰會(huì)出現(xiàn)散在透明水泡，伴瘙癢，持續(xù)數(shù)天可自行好轉(zhuǎn)，5歲之后未再出現(xiàn)。查體：BP 120/87 mm Hg，HR 101次·min-1；甲狀腺Ⅲ度大，質(zhì)軟。輔助檢查：TT4、FT4、TT3、FT3升高，TSH不低；垂體MRI見垂體微腺瘤。考慮TSH不適當(dāng)分泌綜合征診斷明確，病因方面，考慮垂體TSH瘤可能性大。

治療方面，首選手術(shù)切除；若腫瘤較大，術(shù)前可給予生長抑素類似物奧曲肽進(jìn)行治療，以減小腫瘤體積。11月2日早8：00給予患者行醋酸奧曲肽注射液（善寧）敏感試驗(yàn)，給予醋酸奧曲肽注射液0.1 mg皮下注射，并分別于0、2、4、6、8、24、48、72 h抽血查甲狀腺功能指標(biāo)，過程順利。16：00再次給予醋酸奧曲肽注射液0.1 mg皮下注射，注射過程順利，但5 min后患者出現(xiàn)注射部位（左上臂）紅暈（10 cm×9 cm）、硬結(jié)（2 cm ×1.5 cm），伴明顯疼痛、瘙癢。15 min后患兒注射部位紅暈較前縮小，硬結(jié)略變小，瘙癢感明顯減輕，但仍有疼痛；0.5 h后患兒疼痛、瘙癢基本緩解，紅暈、硬結(jié)明顯改善。夜間24：00的醋酸奧曲肽注射液暫不予使用，雖未完成醋酸奧曲肽注射液敏感試驗(yàn)，但結(jié)果回報(bào)患者TSH可明顯被抑制，T3、T4也逐漸有所下降，考慮醋酸奧曲肽注射液敏感，支持TSH瘤的診斷。但患兒目前TSH不適當(dāng)分泌的病灶尚未明確，于11月17日患者行MRI見垂體左翼上緣結(jié)節(jié)樣占位（直徑約為4.4 mm），考慮異位垂體TSH瘤可能性大，建議手術(shù)切除治療；術(shù)前可予醋酸奧曲肽注射液控制甲亢，目標(biāo)為T3、T4正常。因患者行醋酸奧曲肽注射液敏感試驗(yàn)中發(fā)生過敏，故需嚴(yán)密觀察。11月22日早晨開始予醋酸奧曲肽注射液0.1 mg，q 8 h皮下注射，約15 min后患者再次出現(xiàn)注射局部紅腫（6 cm×7cm）、硬結(jié)（2 cm×3 cm），伴瘙癢、輕度疼痛，約1 h注射局部紅腫、硬結(jié)完全消退。于是給予患者鹽酸西替利嗪片10 mg，qd，當(dāng)日16：00、24：00于皮下注射醋酸奧曲肽注射液后，僅局部皮膚略微發(fā)紅，未再出現(xiàn)瘙癢、疼痛、硬結(jié)等。此后注射均未再出現(xiàn)上述不適。11月27日轉(zhuǎn)至神經(jīng)外科行手術(shù)治療。

1.2 關(guān)聯(lián)性評價(jià)

病例1中患者首次在皮下注射奧曲肽0.1 mg約10 min后即出現(xiàn)注射部位皮疹及硬結(jié)，時(shí)間關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)，且在30 min后癥狀自行消退，再次用藥后又再次出現(xiàn)，此期間未使用其他藥物，根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心指定的因果關(guān)系評價(jià)方法，采用Naranjo評定法[1]，評分為9分，判定為確定。病例2中患者在第2次皮下注射奧曲肽0.1 mg約5 min后出現(xiàn)注射部位紅暈、硬結(jié)，伴明顯疼痛、瘙癢，時(shí)間關(guān)聯(lián)性強(qiáng)，且在15 min后上述癥狀開始出現(xiàn)消退，再次用藥后又再次出現(xiàn)。該患者曾有不明原因過敏史，所以患者此次出現(xiàn)的注射部位反應(yīng)不能排除與自身體質(zhì)有關(guān)，但這并不影響關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果。根據(jù)國家ADR中心指定的因果關(guān)系評價(jià)方法，采用Naranjo評定法[1]，評分為9分，判定為確定。

2 文獻(xiàn)資料

2.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、UpToDate、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2017年11月30日，并且手動(dòng)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。英文檢索詞以“octreotide”為主題詞，自由詞“sandostatin”、“sandostatin LAR”；以“anaphylactic reaction”為主題詞，自由詞“pruritus”、“erythra”、“rash”、“scleroma”、“induration”、“erythema”、“allergy”、“adverse drug reaction”。中文檢索詞，藥品名稱為“奧曲肽”或“善寧”或“善龍”，不良反應(yīng)名稱為“皮疹”、“紅疹”、“硬結(jié)”、“瘙癢”、“過敏反應(yīng)”、“不良反應(yīng)”。

2.2 檢索結(jié)果

有關(guān)奧曲肽導(dǎo)致注射部位反應(yīng)及過敏反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道，符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共檢索到11篇[2-12]，其中，國際相關(guān)報(bào)道有4篇，國內(nèi)有7篇；個(gè)案報(bào)道有6篇，綜述有5篇，詳見表1、表2。

表1 奧曲肽導(dǎo)致注射部位反應(yīng)及過敏反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道Tab 1 Case report of injection site reaction and allergic reaction caused by octreotide

另，查閱文獻(xiàn)，有關(guān)奧曲肽的其他不良反應(yīng)[13-18]，主要包括局部和胃腸道反應(yīng)，亦可引起膽汁淤積，還可導(dǎo)致心律失常、心絞痛、血壓升高或降低、高血糖或低血糖、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和四肢麻木等。

2.3 文獻(xiàn)分析

文獻(xiàn)檢索的個(gè)案報(bào)道結(jié)果顯示，張立新等[2]報(bào)道2例患者因上消化道出血，上肢靜脈留置針，微量泵泵入醋酸奧曲肽注射液后出現(xiàn)1例因外滲導(dǎo)致的皮膚紅腫和1例留置54 h后出現(xiàn)條索狀硬結(jié)，但不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)與本文中2例患者不同。另有奧曲肽導(dǎo)致過敏反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道5篇[3-7]，5例患者均無藥物過敏史，期間未用過任何藥物，發(fā)生不良反應(yīng)與奧曲肽因果關(guān)系確定。其中，有2例[6-7]也是皮下注射奧曲肽后出現(xiàn)的過敏反應(yīng)，給藥劑量均為0.1 mg，這與本文中2例患者的用法用量一致。另，易慧娟等[3]對注射用醋酸奧曲肽微球致過敏反應(yīng)進(jìn)行分析，考慮可能與注射用醋酸奧曲肽微球輔料有關(guān)。

檢索的綜述報(bào)道中，Saglam等[8]報(bào)道23例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者使用奧曲肽后，有1例發(fā)生皮膚反應(yīng)；付薔等[9]統(tǒng)計(jì)過60例使用奧曲肽的患者中，有3例發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)和過敏性休克；Vance等[10]總結(jié)了189例肢端肥大癥患者使用奧曲肽后，最常見的副作用是注射部位疼痛；陳麗芳等[11]分析了1994 – 2007年國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的奧曲肽致不良反應(yīng)的53例案例報(bào)道，其中有2例出現(xiàn)過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為胸悶、氣促、顏面潮紅，以及唇部發(fā)紺等，1例出現(xiàn)過敏性休克。Anthony等[12]總結(jié)在接受奧曲肽治療的患者中，最常見的不良反應(yīng)包括注射部位疼痛（10% ～ 20%）。

表2 奧曲肽導(dǎo)致注射部位反應(yīng)及過敏反應(yīng)的綜述報(bào)道Tab 2 Review of octreotide induced injection site reactions and allergic reactions

由此可見，奧曲肽致過敏反應(yīng)及注射部位疼痛在國內(nèi)外文獻(xiàn)中均有提及，但是未見有類似本文中2例患者皮下注射奧曲肽致注射部位大范圍皮疹和硬結(jié)的描述。

3 討論

3.1 奧曲肽致注射部位皮疹和硬結(jié)的機(jī)制

分析本文2例患者皮下注射奧曲肽出現(xiàn)注射部位皮疹及硬結(jié)的原因。有文獻(xiàn)[19]提及垂體TSH腫瘤較大的患者，奧曲肽用于手術(shù)前治療，其適當(dāng)?shù)某跏紕┝繛?0 μg，皮下給藥，一日2次；之后增加至一日3次；之后增加至100 μg，一日3次，根據(jù)需要每次注射的劑量可增加50 μg。而本文中2例患者使用奧曲肽初始劑量均為0.1 mg皮下注射，考慮是否與初始劑量用量較大有關(guān)。另外，奧曲肽說明書中提及該藥所含輔料包含甘露醇。有文獻(xiàn)[20]顯示，甘露醇本身并無抗原性，但可與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原性物質(zhì)，從而使人體產(chǎn)生抗體，抗原抗體結(jié)合后致過敏反應(yīng)，其所致過敏反應(yīng)可能與患者體質(zhì)有關(guān)，一般用藥量不大即可產(chǎn)生過敏反應(yīng)。因此，考慮該2例患者使用奧曲肽導(dǎo)致注射部位皮疹及硬結(jié)可能與其所含輔料甘露醇有關(guān)。

3.2 應(yīng)用奧曲肽的注意事項(xiàng)

本文2例患者均在使用抗過敏藥物治療后，未再出現(xiàn)注射部位皮疹及硬結(jié)表現(xiàn)。提示臨床在皮下注射奧曲肽注射液過程中，可給予抗過敏預(yù)防。且奧曲肽說明書中提及可通過在注射前使藥液達(dá)到室溫或采用濃溶液減少注射體積來減輕局部不適。由本文2例患者發(fā)生ADR的案例可見，奧曲肽所致注射部位局部反應(yīng)多發(fā)生在5 ～ 15 min之內(nèi)，持續(xù)時(shí)間一般為30 min ～1 h，故在此期間應(yīng)對患者進(jìn)行密切觀察。綜上，奧曲肽說明書中提及該藥可致皮膚蕁麻疹和過敏反應(yīng)，提及注射部位反應(yīng)為“皮下注射部位疼痛、刺痛或燒灼感，伴有紅腫，極少持續(xù)15 min以上”，

未見提及注射部位皮疹及硬結(jié)。文獻(xiàn)檢索結(jié)果亦未見類似報(bào)道。本文2例患者注射部位皮疹的范圍及硬結(jié)大小均較大，且持續(xù)時(shí)間較長，實(shí)屬罕見，且再次用藥后均再次出現(xiàn)，關(guān)聯(lián)性評價(jià)已確定因果關(guān)系。筆者對此2例罕見不良反應(yīng)進(jìn)行匯總，且對奧曲肽所致不良反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)分析，旨為奧曲肽安全性評價(jià)提供更多理論依據(jù)，并為臨床合理用藥提供參考。