中藥治療酒精性肝病的研究進(jìn)展

鐘杰璋 陳貽威 潘家麗 黃慧學(xué)

摘要 酒精性肝?。ˋLD）是因攝入酒精超量引起的一類嚴(yán)重?fù)p害肝臟功能的疾病。隨著近年來(lái)我國(guó)居民生活水平的提高，酒精消費(fèi)逐年增加，國(guó)內(nèi)ALD患者也呈逐年提高的趨勢(shì)，是病毒性肝炎之外最多的肝病發(fā)病原因之一。有鑒于此，國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者對(duì)此病癥的關(guān)注和研究也越來(lái)越重視。本文對(duì)近年來(lái)ALD研究的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)中藥治療ALD的研究越來(lái)越多，且具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)治療的特點(diǎn)，臨床整體療效較好。

關(guān)鍵詞 酒精性肝病；中藥應(yīng)用；文獻(xiàn)綜述

Abstract Alcoholic liver disease （ALD） is a type of liver disease caused by excessive alcohol consumption.With the improvement of living standards of residents in our country in recent years，alcohol consumption and the domestic ALD patients have showed a trend of increase year by year，which was one of the most etiological agents besides the reasons of liver disease.In view of this，domestic and foreign experts and scholars had paid more and more attention to this disease.This paper analyzed the literature of ALD research in recent years，and found that more and more studies on the treatment of ALD in Chinese medicine，with the characteristics of multi-target and multi-link therapy，and good overall clinical efficacy.

Key Words Alcoholic liver disease； Chinese medicine application； Literature review

中圖分類號(hào)：R256.4；R242文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.02.063

酒精性肝?。ˋlcoholic Liver Disease，ALD）是因常年無(wú)節(jié)制喝酒引起的肝臟損傷性疾病總稱[1]。初期通常無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，繼而可引起脂肪在肝臟蓄積，繼續(xù)進(jìn)展成肝炎、肝纖維化和肝硬化等肝臟病變[2]。短期大量喝酒更可誘發(fā)肝細(xì)胞廣泛的大量壞死，嚴(yán)重者甚至肝功能會(huì)發(fā)生衰竭[3]。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，ALD所引起的青壯年人死亡數(shù)超過(guò)歐美國(guó)家患肝病總?cè)藬?shù)的70%以上[4]。隨著我國(guó)人民生活與消費(fèi)水平的不斷提升，近年來(lái)國(guó)內(nèi)嗜酒者在人口中所占的比例也不斷加速上漲，導(dǎo)致ALD在國(guó)內(nèi)居民中的發(fā)病率也在不斷迅速升高，在有過(guò)量飲酒史的人群中的比例已達(dá)6.81%[5]，已成為了第二高的肝病發(fā)病原因[6]，僅次于病毒性肝炎[7]。故在肝炎病毒感染率低的地區(qū)，嚴(yán)重ALD患者肝癌的發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)了50%[8]。ALD已成為一種世界范圍的常見(jiàn)病和多發(fā)病，已經(jīng)嚴(yán)重影響人們生命健康，值得引起人們的重視。

1 ALD的研究現(xiàn)狀

現(xiàn)代研究表明，雖然酒精是ALD的唯一致病因素，但其進(jìn)展過(guò)程卻是由多種復(fù)雜因素共同導(dǎo)致的，其中有酒精代謝時(shí)產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)、酒精產(chǎn)生的炎性反應(yīng)等[9]。ALD的臨床確診需考慮患者的飲酒史、性別、遺傳等因素，結(jié)合肝功能、影像等檢查，以及排除自身已有疾病進(jìn)行診斷。目前對(duì)于ALD的臨床治療措施的有效辦法仍不多，僅限于戒酒、對(duì)癥用藥物進(jìn)行治療、營(yíng)養(yǎng)支持及肝移植等[10]，均存在局限與不足。如戒酒多依靠個(gè)人對(duì)病癥的認(rèn)識(shí)及自制力，常被其他外界因素干擾而失??；激素治療雖然能緩解臨床癥狀，但不能降低嚴(yán)重病癥的死亡率，且并發(fā)癥較多，難以推廣；其他藥物治療臨床療效研究結(jié)果則差異較大，沒(méi)有統(tǒng)一的指標(biāo)進(jìn)行比較，目前仍缺乏針對(duì)性強(qiáng)、療效可靠的藥物[11]。除此以外，這些藥物只能針對(duì)患者的身體及生化指標(biāo)進(jìn)行治療，不能提高患者的生命質(zhì)量，長(zhǎng)期的藥物治療更使患者的飲食及生活造成很大的困擾。

2 中醫(yī)藥對(duì)ALD的治療優(yōu)勢(shì)

中醫(yī)治療疾病不僅對(duì)癥施治，更能從根本上對(duì)疾病有宏觀的認(rèn)識(shí)，從疾病的起源進(jìn)行整體調(diào)理。中醫(yī)處方選藥不僅能改善疾病的生化指標(biāo)及患者的身體狀況，更使患者的生命質(zhì)量得到提高。我們查閱中藥治療ALD的相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)中藥不僅在降低患者臨床指標(biāo)方面療效確切，而且還有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗肝纖維化、降脂、調(diào)節(jié)免疫等協(xié)同作用，以起到促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)和再生的作用。尤其是中醫(yī)藥結(jié)合治療急性肝衰竭時(shí)，能增強(qiáng)藥物療效并降低藥物對(duì)身體的損害[12]。

3 ALD的中醫(yī)病因病機(jī)

我國(guó)古代中醫(yī)的典籍及理論中無(wú)明確的“酒精性肝病”名稱，但古代醫(yī)家已將喝酒所引起的機(jī)體損害均歸于“傷酒”“酒癖”“酒臌”“積證”“脅痛”等論述中?！吨T病源候論·卷二十癖病諸候》有曰：“大飲酒后，渴而引飲無(wú)度，酒與飲俱不散，停滯于脅下，結(jié)聚成癖，時(shí)時(shí)而痛，因即呼為酒癖”?！毒霸廊珪?shū)·腫脹》中也云：“少年縱酒無(wú)節(jié)，多成水臌”。因此，中醫(yī)理論認(rèn)為ALD是由于長(zhǎng)年累月大量喝酒，導(dǎo)致酒中濕毒長(zhǎng)期浸淫身體，以致氣血郁滯、肝脾失調(diào)的疾病[13]，有研究[14-16]認(rèn)為，百病皆由脾胃衰，濕毒是引起ALD的主要病因，脾虛濕阻為ALD發(fā)病的重要病機(jī)，實(shí)脾是治肝的重要途徑。

4 ALD的中醫(yī)分期用藥

根據(jù)目前研究對(duì)ALD的病史長(zhǎng)短、病機(jī)演變過(guò)程等證候特點(diǎn)的分析，及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)ALD的認(rèn)識(shí)，大多數(shù)學(xué)者將ALD分為初、中、后3期進(jìn)行辨證論治[17-20]。現(xiàn)將各分期特點(diǎn)及用藥列舉如下。

4.1 初期

初期之時(shí)酒毒濕熱之邪可蘊(yùn)于中焦，繼而傷及脾胃，致運(yùn)化失司，水濕失運(yùn)，變生痰濁，而后濕熱博結(jié)，阻滯中焦或土壅木郁、致結(jié)于脅下，其后肝脾同病。本階段可謂傷酒，屬實(shí)屬熱之證，相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)的酒精性脂肪肝階段。治療思路為清熱化濕、疏肝理氣。常用中藥材有：柴胡、黃芩、半夏、茵陳、葛根等。

4.1.1 經(jīng)驗(yàn)組方 茵陳清肝湯、小柴胡湯和茵陳蒿湯均出自張仲景的《傷寒論》，小柴胡湯方中的柴胡、黃芩能解蘊(yùn)疏郁，半夏、生姜能祛邪除濕，人參、大棗能扶助正氣、甘草則起調(diào)和諸藥之功，全方起疏肝解郁、調(diào)和肝脾之效果[21]；茵陳蒿湯方中的君藥茵陳，用以清利濕熱，利膽退黃，臣藥山梔子，具有清熱燥濕，并利三焦的作用，佐藥大黃化瘀泄熱，通利二便，合利濕、清熱、退黃的功能[22]。張壓西等[23]經(jīng)過(guò)利用此二方的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，合成茵陳清肝湯之方。整方中柴胡、黃芩、半夏配伍能清肝和胃，茵陳、虎杖、金錢(qián)草配伍則利濕退黃，木香、郁金起止痛解郁、行氣涼血之功，白芍則柔肝養(yǎng)陰止痛，雞內(nèi)金起健胃消食之用。組方則具有利濕退黃、清肝益胃之功效。利用此方治療酒精性脂肪肝大鼠，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該方能提高GSH-Px的水平，從而增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力，從而使體內(nèi)NO的含量降低，減輕肝臟損傷，起到保護(hù)肝臟的作用。聯(lián)合西藥治療效果更加顯著[24]。

4.1.2 自擬組方 據(jù)《本草拾遺》記載，葛根善“解酒毒，身熱赤，酒黃”，《本草經(jīng)》和《日華子本草》則記載五味子主“益氣”“補(bǔ)不足”“止渴，除煩熱，解酒毒”。張英莉等[25]利用葛根和五味子為主藥材進(jìn)行組方，制成自擬方保肝顆粒，利用此方治療急性酒精性肝損傷小鼠，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，保肝顆粒能明顯抑制小鼠血清中ALT，AST，TG和LDL等的含量，有效促進(jìn)HDL的生成，證明保肝顆粒對(duì)急性酒精性肝損傷有明顯保護(hù)作用。

4.1.3 中成藥 茵梔黃口服液由茵陳、梔子、金銀花等藥材的提取物及黃芩苷組方的中成藥茵梔黃口服液，具有利濕退黃、清熱解毒的治療功效。周雄平等[26]利用茵梔黃口服液治療ALD患者后，觀察組血清TNF-α、IL-1α和IL-6明顯下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，該藥能降低ALD患者肝臟中的細(xì)胞因子含量，從而減輕炎性反應(yīng)對(duì)肝臟的損害作用。

4.2 中期

中期之時(shí)酒毒濕熱已留滯中焦，蘊(yùn)而不化，變生痰熱而阻礙氣機(jī)，致使酒毒、濕熱、氣血、痰濁幾者凝結(jié)成塊，相互博結(jié)，從而結(jié)于脅下或腹中。此階段可謂酒癖，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，正氣日衰，邪氣漸盛。相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)的酒精性肝炎、肝纖維化階段。治療思路為疏肝理脾、活血化瘀、清熱化痰，常用中藥材有：丹參、柴胡、陳皮、虎杖、郁金等。

4.2.1 經(jīng)驗(yàn)組方 肝脾調(diào)補(bǔ)方是由《醫(yī)宗金鑒》之柴芍六君子湯及《傷寒論》四逆散化裁而來(lái)，柴芍六君子湯方中柴胡能疏肝解郁，赤芍清熱涼血，散瘀止痛之功；六君子湯有補(bǔ)氣健脾之功，丹參活血化瘀，鱉甲主消散，合補(bǔ)氣健脾、疏肝理氣、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之功效。四逆散方中柴胡疏肝解郁，白芍養(yǎng)血柔肝，與柴胡配合斂陰和陽(yáng)，條達(dá)肝氣，枳實(shí)理氣解郁，用甘草調(diào)和諸藥，益脾和中，四藥合用共奏調(diào)理氣機(jī)，疏肝理脾的功效[27]。整方遵循“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”的原則，既有四君之補(bǔ)益，又有柴胡之疏泄，白芍之柔肝，陳皮之流動(dòng)配伍，共同起到疏調(diào)肝脾之效。阮連國(guó)等[28]用肝脾調(diào)補(bǔ)方觀察治療急性酒精性肝損傷大鼠，結(jié)果表明肝脾調(diào)補(bǔ)方可明顯降低大鼠血清中ALT、AST、TNF-α、IL-6水平；降低肝組織勻漿中NO的含量，提高肝勻漿中SOD、GSH-Px的活性。提示肝脾調(diào)補(bǔ)方對(duì)急性酒精性大鼠肝損傷有明顯防護(hù)作用，對(duì)大鼠肝功能有明顯改善作用。

4.2.2 自擬組方 《別錄》中指出，黃芩有清痰熱、瀉火之功；敗醬草則具有清熱、解毒、鎮(zhèn)痛之效，能夠使患者的疼痛癥狀得到有效緩解；黃芪歸肝、脾經(jīng)，具有保肝、清熱毒之功效；丹參能活血、通絡(luò)；虎杖歸肝、膽經(jīng)?！兜崮媳静荨分杏涊d，虎杖能散瘀血、利小便，現(xiàn)代藥理學(xué)研究也表明，虎杖藥材的有效成份白藜蘆醇有保護(hù)肝臟的作用；桑寄生、白花蛇舌草則可祛風(fēng)濕、清熱；《本草備要》記載，郁金有行氣、利氣之功效；巴戟天、淫羊藿則有補(bǔ)陽(yáng)、祛風(fēng)濕的作用。唐開(kāi)斌等[29]利用以上藥材組方制成自擬健脾活血方，利用此方治療ALD并考察其作用機(jī)制，結(jié)果顯示，此方可使ALD患者的肝功能指標(biāo)（ALT、AST、GGT等）恢復(fù)至正常水平，從而達(dá)到治療效果。

4.2.3 中成藥 逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，是治療肝郁脾虛證型的經(jīng)典方，有疏肝健脾之功效。逍遙丸是在逍遙散的基礎(chǔ)上加工而成的中成藥。蔡新吉等[30]利用逍遙丸治療肝郁脾虛型的ALD患者，結(jié)果顯示該藥可顯著降低患者的中醫(yī)證候積分，明顯改善患者惡心、腹脹等主要癥狀，有效率為100%。證明逍遙丸對(duì)ALD有明顯的治療效果。

4.3 后期

后期之時(shí)脾胃肝膽病久而不解，繼而累及腎臟而致肝、脾、腎同病，正氣已衰，邪氣未減，正虛邪戀，致使氣、血、水相互博結(jié)于腹中，腹大膨隆，最終形成臌脹，此階段可謂酒臌，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)的酒精性肝硬化失代償期。治療思路為理氣破瘀、祛邪扶正、軟堅(jiān)利水。常用中藥材有：黃芪、鱉甲、茯苓、黃精、丹參等。

4.3.1 經(jīng)驗(yàn)方 中滿分消丸原方出自金元·李東垣所著《蘭氏密藏》卷上，方中君藥：方中黃芩、黃連，二藥合用以清熱燥濕、瀉火解毒；臣藥：白術(shù)、茯苓、澤瀉，輔助君藥清熱利濕、健脾利水；佐藥：厚樸、枳實(shí)、陳皮、姜黃，以行氣、燥濕、健脾；使藥：知母、甘草，二藥合用以清熱解毒，甘草有調(diào)和諸藥之功。諸藥合用，共奏清熱利濕、行氣利水之功效[31]。彭小艷等[32]在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，利用中滿分消丸加減治療肝硬化腹水屬水熱蘊(yùn)結(jié)型患者，結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率達(dá)到77.42%，對(duì)照組的有效率為46.66%（P<0.05）；觀察組的腹圍以及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示觀察組患者后期并發(fā)腹脹、腹痛等癥狀的概率明顯低于對(duì)照組患者。證明中滿分消丸對(duì)肝硬化腹水的治療效果比較好。

4.3.2 自擬方 王祖君[33]研究在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上采用自擬中藥方劑治療肝硬變腹水患者，方中黃芪補(bǔ)益肝脾，升高血漿白蛋白，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，與黨參合用益氣健脾，扶助正氣；白術(shù)益氣健脾，燥濕利水，茯苓利水滲濕，益脾和胃；香附、柴胡、郁金、陳皮疏肝理氣、利膽退黃；大腹皮、車前子、澤瀉、豬苓利水滲濕；赤芍、丹參、川芎、當(dāng)歸行氣活血，活血化瘀，利水消腫；甘草能健脾益氣、并可調(diào)和諸藥。全方共同起到益氣健脾，活血利水的功效。結(jié)果表明觀察組的臨床療效、肝功能指標(biāo)改善效果均優(yōu)于對(duì)照組，而且觀察組患者肝腹水的復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

4.3.3 中成藥 復(fù)方鱉甲軟肝片鱉甲、莪術(shù)、黃芪等組成的復(fù)方鱉甲軟肝片是一種抗纖維化的中成藥，苗韞晗等[34]利用復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝纖維化的患者，結(jié)果顯示：觀察組與對(duì)照組比較，肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBIL明顯降低，ALB、A/G比值升高；明顯降低肝纖維化指標(biāo)PIIIP、PIVP、HA、LN的含量，且對(duì)肝腫大等癥狀有明顯改善作用。由此可見(jiàn)復(fù)方鱉甲軟肝片能逆轉(zhuǎn)肝纖維化的程度，達(dá)到治療效果。

另外，酒毒始終是ALD的發(fā)病原因及病變程度加深的首要因素，必須引起重視。但是喝酒之人對(duì)酒依賴較深，難以戒掉。所以酒毒濕熱在人體日久必然持續(xù)傷及脾胃。要化解酒毒對(duì)脾胃的損傷，可在治療藥方中加入葛根、葛花、枳椇子等解酒毒之藥材。如溫偉添等[35]利用自擬疏肝茶進(jìn)行ALD的臨床療效觀察，該方以利水滲濕泄?jié)嶂疂蔀a，生津止渴解酒毒之葛根為君，輔以絞股藍(lán)、烏龍茶、黃芪，共引濕熱下行，解酒毒。柳海艷等[36]通過(guò)研究葛花和枳椇子不同比例配伍（1∶1、1∶2和2∶1），不同提取方法（醇提和水提）對(duì)大鼠慢性酒精性肝損傷的防治研究，結(jié)果顯示葛花與枳椇子以2∶1的比例配伍，采用傳統(tǒng)水提方法的提取物作為解酒保肝藥物的效果最佳。在此基礎(chǔ)上繼續(xù)研究，發(fā)現(xiàn)葛花枳椇子配伍組可降低血中乙醇濃度，增強(qiáng)肝中ADH活性，具有一定的解酒保肝作用，并且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，還可以不同程度地改善其他相關(guān)指標(biāo)[37]。

中藥治療疾病還有個(gè)體化治療的優(yōu)勢(shì)，針對(duì)不同體質(zhì)的人還可酌情添加藥物進(jìn)行調(diào)理。如氣虛者，可黨參、黃芪；血虛者，可加當(dāng)歸、白芍；氣郁者，可加柴胡、川楝子；陰虛者，可加沙參、麥冬；陽(yáng)虛者，可加干姜、附子；濕熱者，可加藿香、薏苡仁[17]。

5 小結(jié)

綜上所述，盡管ALD的病因單一，但其發(fā)病機(jī)制及疾病進(jìn)展卻比較復(fù)雜，目前尚未完全研究清楚?？赡芘c酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛對(duì)肝臟的毒性作用、內(nèi)毒素、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、免疫介導(dǎo)和細(xì)胞因子等多種因素有關(guān)。ALD的臨床確診需考慮患者的飲酒史、性別、遺傳等因素，結(jié)合肝功能、影像等檢查，以及排除自身已有疾病進(jìn)行診斷。

常用治療ALD的方法有：戒酒、營(yíng)養(yǎng)支持、藥物治療并發(fā)癥、肝移植等，但并不能達(dá)到預(yù)期穩(wěn)定的治療效果。中藥治療ALD具有多靶點(diǎn)[38-39]、整體治療[40-41]的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，具有非常高的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景[42-44]。

6 討論

雖然中藥治療ALD具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和很好的應(yīng)用前景，但也存在問(wèn)題與不足，第一，傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)ALD的認(rèn)識(shí)，存在醫(yī)者個(gè)人認(rèn)識(shí)的主觀性，臨床重復(fù)性不強(qiáng)。第二，目前中藥對(duì)ALD治療的研究多為實(shí)驗(yàn)室或者臨床個(gè)別病例觀察階段，缺乏循證醫(yī)學(xué)方面的研究[45]。即使有對(duì)ALD進(jìn)行辨證分型及療效評(píng)價(jià)的研究，也多為參照現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)的方法和理念，不能為中醫(yī)在臨床的辨證應(yīng)用提供標(biāo)準(zhǔn)化參考[46]。今后的研究應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)ALD病因、發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，制訂規(guī)范化的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療效果評(píng)定方法，進(jìn)行大樣本、多中心試驗(yàn)，研制出穩(wěn)定、高效、實(shí)用的臨床新劑型和新藥物。

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