達(dá)沙替尼和伊馬替尼的不良反應(yīng)信號檢測研究

吳邦華 閆康 陳力

中圖分類號 R51 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）20-2840-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.20.23

摘 要 目的：挖掘達(dá)沙替尼和伊馬替尼的不良反應(yīng)（ADR）信號，為兩藥的臨床安全使用提供參考。方法：采用關(guān)于達(dá)沙替尼和伊馬替尼的報告比值比法（ROR）和比例報告比值法（PRR），對美國FDA不良事件報告系統(tǒng)2012年第4季度-2016年第4季度共17個季度的比例失衡法中的報告進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，使用國際醫(yī)學(xué)用語字典對報告中的ADR描述用語進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，并對經(jīng)兩種方法檢測同時有信號的ADR進(jìn)行二次篩選。結(jié)果與結(jié)論：共得到達(dá)沙替尼ADR信號505個，伊馬替尼ADR信號929個；經(jīng)二次篩選后得到達(dá)沙替尼ADR信號351個，伊馬替尼ADR信號649個，其中有153個信號為達(dá)沙替尼和伊馬替尼的重疊信號。本研究所得到的達(dá)沙替尼和伊馬替尼的ADR信號與已知的相關(guān)安全性信息基本一致，其ADR主要累及胃腸系統(tǒng)、血液及淋巴管、腎臟及泌尿系統(tǒng)、心血管和肌肉骨骼等方面。但也發(fā)現(xiàn)藥品說明書有收錄不全之處，如檢測到的達(dá)沙替尼可能引起泌尿系統(tǒng)相關(guān)ADR的信號在其藥品說明書中尚未提及，且伊馬替尼可引起左心房與右心房擴(kuò)張的ADR信號也均未收錄于其說明書中；而伊馬替尼說明書提到的常見ADR如頭痛等，卻未在本研究信號強(qiáng)度前50位出現(xiàn)。此外，兩藥的ADR也各有不同之處，如眶周水腫、眼部水腫等7個ADR信號中，伊馬替尼遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于達(dá)沙替尼；而心包積液、胸腔積液等5個ADR信號中，達(dá)沙替尼遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于伊馬替尼。這提示臨床應(yīng)注意根據(jù)患者個體情況選擇用藥。

關(guān)鍵詞 達(dá)沙替尼；伊馬替尼；不良反應(yīng)信號；比例失衡法；報告比值比法；比例報告比值法

ABSTRACT OBJECTIVE： To mine the ADR signals of dasatinib and imatinib， and to provide reference for safe use of two drugs in clinic. METHODS： ROR and PRR method of disproportionality measures were used to mine the data in the reports about dasatinib and imatinib of 17 quarters from FDA ADE Reporting System during the fourth quarter of 2012-the fourth quarter of 2016. ADR description terms in reports were standardized with international medical terms dictionary. ADR with signal detected by both methods were screened again. RESULTS & CONCLUSIONS： Totally 505 ADR signals for dasatinib and 929 ADR signals for imatinib had been found by ROR and PRR. After re-screening， there were 351 ADR signals for dasatinib and 649 ADR signals for imatinib， including 153 ADR signals for both dasatinib and imatinib. ADR signals for both dasatinib and imatinib obtained in this study were in agreement with known safety information. ADR mainly occurred in gastrointestinal tract， blood and lymphatics， kidney and urinary system， cardiovascular and musculoskeletal tissue， etc. However， incomplete information in the instructions was also found， such as possible urinary system-related ADR signals caused by dasatinib were detected in this study is not mentioned in drug instruction； imatinib could cause ADR signals of left atrium and right atrium dilation， which were not included in their instructions. Common ADRs， such as headaches， metioned in drug instructions of imatinib，did not appear in the top 50 signal intensities in this study. In addition， the ADR of the two drugs also varied， such as 7 ADR signals as periorbital edema and ocular edoma of forimatinib were much stronger than dasatinib； 5 ADR signals of dasatinib， such as pericardial effusion and pleural effusion were much stronger than imatinib， indicating clinical drug selection should be based on individual situation of patients.

KEYWORDS Dasatinib； Imatinib； ADR signals； Measures of disproportionality； ROR； PRR

分子靶向藥物伊馬替尼和達(dá)沙替尼均屬于酪氨酸激酶抑制劑，分別于2001年[1]和2006年[2]被美國FDA批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，目前均已在國內(nèi)上市，其較常見的不良反應(yīng)（ADR）累及器官/系統(tǒng)主要集中在血液、胃腸道、心血管和肌肉骨骼等方面。目前國內(nèi)已有關(guān)于達(dá)沙替尼[3]和伊馬替尼[4]ADR的病例分析報道，但尚無關(guān)于達(dá)沙替尼和伊馬替尼ADR信號的系統(tǒng)分析報道。本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對兩種藥物進(jìn)行ADR信號檢測，旨在為兩藥的臨床安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究資料來源于美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）。FAERS數(shù)據(jù)來源為自發(fā)呈報系統(tǒng)（SRS），報告者為衛(wèi)生健康工作人員或患者，由其自發(fā)向FAERS數(shù)據(jù)庫報告ADR信息。收集FAERS數(shù)據(jù)庫中2012年第4季度-2016年第4季度共17個季度的報告數(shù)據(jù)，包括人口資料、藥物使用信息、ADR、結(jié)果、報告來源、日期和原發(fā)疾病等內(nèi)容，將其導(dǎo)入SQL數(shù)據(jù)庫中。排除重復(fù)報告后，共得到“首要懷疑藥物”的相關(guān)報告38 412 726例，從中篩選出用藥名稱為Dasatinib（達(dá)沙替尼）或Sprycel（施達(dá)賽）且為首要懷疑藥物的報告，共27 486例；篩選出用藥名稱為Imatinib（伊馬替尼）或Gleevec（格列衛(wèi)）且為首要懷疑藥物的報告，共36 459例。

1.2 研究方法

國內(nèi)外用于藥物ADR信號檢測的數(shù)據(jù)挖掘方法主要是比例失衡法[5]。其原理是比較目標(biāo)藥物-事件的出現(xiàn)頻率與背景頻率的差異，即在一個包含所有藥物-事件報告的數(shù)據(jù)庫中，當(dāng)目標(biāo)藥物-事件組合（DEC）的出現(xiàn)頻率明顯高于整個數(shù)據(jù)庫的背景頻率并且達(dá)到了設(shè)定的閾值，就認(rèn)為產(chǎn)生了一個信號（Signals）[6]。

比例失衡法主要包括報告比值比法（ROR）、比例報告比值法（PRR）、綜合標(biāo)準(zhǔn)法（MHRA）、貝葉斯置信度遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN）和伽馬泊松分布縮減法（MGPS）等[7]。由于ROR法和PRR法具有計算簡單、能估計相對危險度、可減少由于對照組選擇所帶來的偏倚、計算結(jié)果一致性好等特點(diǎn)[8]，因此本次研究使用了比例失衡法中的ROR法和PRR法。比例失衡法均采用四格表，再利用對應(yīng)的公式計算出ROR值和PRR值，數(shù)值越大，信號就越強(qiáng)，說明目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADR之間的統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系越強(qiáng)，詳見表1、表2（表中95%CI是指95%置信區(qū)間）。

1.3 數(shù)據(jù)處理方法

由于SRS的ADR描述用語具有多樣性，因此使用特定的術(shù)語集或字典將其重新編碼能使原本復(fù)雜多樣的ADR描述用語標(biāo)準(zhǔn)化，以便研究和統(tǒng)計。由于本研究所用數(shù)據(jù)庫FAERS采用的是國際醫(yī)學(xué)用語字典（MedDRA）編碼，因此本研究也采用MedDRA對報告中的ADR描述用語進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，以免將相同的ADR重復(fù)統(tǒng)計。本次研究主要使用的術(shù)語為MedDRA中的系統(tǒng)器官分類（SOC）和首選術(shù)語（PT），其中SOC為ADR的分類，PT為ADR的標(biāo)準(zhǔn)名稱。

篩選出報告數(shù)>3的PT，統(tǒng)計其四格表（表1）中的各值。應(yīng)用ROR法和PRR法的公式分別計算相應(yīng)ROR值、PRR值及各自的95%CI。ROR法出現(xiàn)信號的判別方式為：若報告數(shù)>3，ROR 95%CI的下限>1，則提示生成一個信號。PRR法出現(xiàn)信號的判別方式為：若報告數(shù)>3，PRR值>2，PRR 95%CI的下限>1，則提示生成一個信號。

由于ROR法和PRR法均有很強(qiáng)的靈敏性，因此較容易出現(xiàn)假陽性信號[9]。為避免出現(xiàn)假陽性信號且篩選出信號較強(qiáng)、較常出現(xiàn)的PT，本研究選取經(jīng)兩種方法檢測同時有信號的PT作為研究對象，并提高閾值，將有信號的PT進(jìn)行二次篩選。篩選方法為：目標(biāo)藥物的目標(biāo)ADR報告數(shù)（即四格表中的a）>5，所有藥物的目標(biāo)ADR報告數(shù)（即四格表中的a+c）≥100。

2 結(jié)果

2.1 ADR信號檢測結(jié)果

將篩選出的PT用ROR法和PRR法進(jìn)行計算后，共得到達(dá)沙替尼ADR信號505個，伊馬替尼ADR信號929個，均為使用ROR法和PRR法檢測的重合信號。經(jīng)過二次篩選后，得到達(dá)沙替尼ADR信號351個，伊馬替尼ADR信號649個。達(dá)沙替尼和伊馬替尼信號強(qiáng)度排前50位的ADR分別見表3、表4（表中按ROR值排序）。

2.2 ADR信號重疊情況

將達(dá)沙替尼與伊馬替尼經(jīng)二次篩選后的ADR信號進(jìn)行統(tǒng)計，共計153個重疊信號。將重疊信號按MedDRA中的SOC進(jìn)行分類后顯示，胃腸系統(tǒng)疾病有23個信號，血液及淋巴管類疾病有19個信號，皮膚及皮下組織類疾病有15個信號，呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病有15個信號，全身性損害及給藥部位反應(yīng)有14個信號等，詳見表5。

2.3 達(dá)沙替尼與伊馬替尼ADR信號強(qiáng)度差別

對兩藥的ADR重疊信號進(jìn)行比較，結(jié)果153個ADR重疊信號中有99個信號的伊馬替尼的ROR值和PRR值均大于達(dá)沙替尼，即伊馬替尼的ADR信號強(qiáng)于達(dá)沙替尼。其中，眶周水腫、基因突變、眼部水腫、慢性移植物抗宿主病、眼出血、血鐵減少和白血病等7個ADR中，伊馬替尼的信號遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于達(dá)沙替尼，且損害集中于眼部；而胸腔積液、心包積液、肺出血、肺水腫和痤瘡等5個ADR中，達(dá)沙替尼的信號遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于伊馬替尼，且損害集中于心肺方面，詳見表6。

3 討論

3.1 ADR信號分析

本研究所得到的達(dá)沙替尼和伊馬替尼的ADR信號與已知的相關(guān)安全性信息基本一致，其ADR主要集中在胃腸系統(tǒng)、血液及淋巴管、腎臟及泌尿系統(tǒng)、心血管和肌肉骨骼等方面，包括出血、血液異常、體液滯留、胸腔積液、QT間期延長、心律失常、肌肉骨骼疼痛等。這些ADR與藥品說明書中收錄的ADR大致相同，證實(shí)了該研究方法的可信度。這部分兩者共同的ADR很可能與酪氨酸激酶抑制劑這類藥物的藥理毒理作用相關(guān)。但兩藥的ADR也各有不同之處，例如眶周水腫、眼部水腫等6個ADR信號中，伊馬替尼遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于達(dá)沙替尼，提示臨床對于有眼部疾病的患者應(yīng)避免選用伊馬替尼，而更宜選用達(dá)沙替尼；而心包積液、胸腔積液等5個ADR信號中，達(dá)沙替尼遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于伊馬替尼，提示臨床對于合并有心肺疾病的患者應(yīng)避免選用達(dá)沙替尼，而更宜選用伊馬替尼。

本研究也發(fā)現(xiàn)了藥品說明書收錄不全之處。例如，對比達(dá)沙替尼說明書與本研究中達(dá)沙替尼信號強(qiáng)度排前50位的ADR可以發(fā)現(xiàn)，本研究所檢測到的達(dá)沙替尼可能引起泌尿系統(tǒng)相關(guān)ADR的信號，包括腎病綜合征、血尿酸異常、腎小球腎炎均是其說明書未提及的。這幾個ADR信號不但與達(dá)沙替尼相關(guān)性較高，而且發(fā)生率也較高。這提示臨床使用達(dá)沙替尼應(yīng)重視其對患者泌尿系統(tǒng)的損傷。對比伊馬替尼說明書與本研究中伊馬替尼信號強(qiáng)度排前50位的ADR可以發(fā)現(xiàn)，本研究所檢測到的伊馬替尼可引起左心房與右心房擴(kuò)張的ADR信號，均未收錄于其說明書中；而伊馬替尼說明書中提到的常見ADR如頭痛等，卻未在本研究信號強(qiáng)度前50位出現(xiàn)，提示頭痛的發(fā)生與本藥可能并無較大關(guān)聯(lián)。上述結(jié)果表明，達(dá)沙替尼和伊馬替尼說明書應(yīng)根據(jù)其在臨床的應(yīng)用情況進(jìn)行不斷更新。

3.2 本研究方法的優(yōu)點(diǎn)與缺陷

傳統(tǒng)藥品說明書收錄的ADR，由于存在受試者選擇有嚴(yán)格的條件、研究人數(shù)有限、研究時間有限等制約因素，上市前臨床試驗(yàn)無法完整地獲得藥品的安全性信息，而上市后的ADR信號檢測可以部分彌補(bǔ)上述不足。本研究為上市后ADR信號檢測研究，所用數(shù)據(jù)來源于SRS，其樣本來自真實(shí)世界，因此用藥患者的情況具有多樣性，且樣本量大，故而有機(jī)會發(fā)現(xiàn)上市前臨床研究難以發(fā)現(xiàn)的罕見ADR。但由于并非所有的市售藥品發(fā)生的ADR都會在SRS中上報，也并非所有發(fā)生ADR的患者都會上報其發(fā)生ADR的信息，因此通過SRS無法得到總體用藥人群數(shù)量信息與總體實(shí)際發(fā)生ADR的人群數(shù)量信息，從而無法計算ADR的發(fā)生率。若需要據(jù)此更新藥品說明書，相關(guān)ADR的發(fā)生率應(yīng)寫為不詳。如需進(jìn)一步了解該ADR信號的具體特點(diǎn)，可采用其他藥物警戒方法進(jìn)行進(jìn)一步研究。

此外，本研究所用數(shù)據(jù)庫中可能存在激發(fā)報告。例如，若監(jiān)管部門公開提出了某個藥物可能存在導(dǎo)致某個ADR的風(fēng)險或發(fā)生了某些關(guān)于藥物ADR的社會新聞，那么在一段時間內(nèi)，關(guān)于該藥物-事件組合的報告數(shù)可能會由于醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注而增多，從而影響信號檢測的結(jié)果。

ROR法和PRR法的靈敏度較高，因此較容易出現(xiàn)假陽性信號。對于這樣的局限性，本次研究采取的措施為同時使用兩種方法進(jìn)行檢測，并提高閾值，進(jìn)行二次篩選，由此可以有效地減少假陽性信號。

從本研究結(jié)果來看，兩藥的ROR值和PRR值基本一致。理論上，ROR值一般不會因?yàn)閷δ骋凰幬锘蚰骋皇录牡蛨蠖苡绊?，因此ROR法比其他方法的偏倚更少。Rothman KJ等[10]認(rèn)為，ROR法優(yōu)于PRR法，原因在于ROR法對比值比或危險度進(jìn)行了一致性估計。即使只有一種不良事件與研究藥物有關(guān)，PRR作為比值比或危險度的估計會引起偏倚，而ROR法則能夠有效消除這些偏倚。理論上而言，PRR值或ROR值越高，ADR發(fā)生與該藥關(guān)系越密切；同時某個ADR報告占比越高，提示該藥發(fā)生此類ADR的可能性越高。

最后，雖然通過比例失衡法計算所得到的信號表示目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADR在統(tǒng)計學(xué)上有關(guān)聯(lián)性，但并不能代表目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADR在生物學(xué)上有因果聯(lián)系[11]。其關(guān)聯(lián)性還需進(jìn)一步評估，如通過進(jìn)行臨床研究進(jìn)一步觀察證實(shí)等。

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（收稿日期：2018-03-01 修回日期：2018-09-10）

（編輯：孫 冰）