流感病毒與呼吸道微生態(tài)相關(guān)性研究進展

張磊 呂小琴 狄浩然 邵飛 盧幼然 郭玉紅 趙京霞 劉清泉

摘要 流行性感冒是一種常見的呼吸道急性傳染性疾病。近年來有關(guān)流感病毒感染后繼發(fā)感染的報道愈來愈多，這與流感病毒對呼吸道微生態(tài)的改變有關(guān)。而有關(guān)流感病毒對呼吸道微生態(tài)影響的研究十分欠缺，尤其是流感不同中醫(yī)證型間呼吸道微生態(tài)的差異尤其少見。研究流感患者呼吸道微生態(tài)變化對于指導(dǎo)流感繼發(fā)感染的預(yù)防，減少流感的住院率及死亡率，尤其是不同中醫(yī)證型呼吸道微生態(tài)的差異對于指導(dǎo)流感患者傳統(tǒng)中藥的應(yīng)用具有重要作用。

關(guān)鍵詞 流感；微生物；微生態(tài)；病毒；細菌；真菌；呼吸系統(tǒng)；綜述

Abstract Influenza is a common respiratory infectious diseases.In recent years，the increasing number of the secondary infection after influenza has been reported，which is related to the changes of microecology in the respiratory tract caused by influenza virus.But there are few researches on the effects of respiratory microbial communities during the period of influenza，especially the differences between the types of TCM syndromes.Study on micro-ecological changes in the respiratory tract of patients with influenza is very important to prevent the secondary infection，which can reduce influenza hospitalization rate and mortality，especially guide the application of traditional Chinese medicine.

Key Words Influenza； Microorganism； Micro-ecology； Virus； Fungus； Respiratory system； Review

中圖分類號：R254；R373.1+3文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.02.010

流行性感冒（簡稱流感）是流感病毒引起的一種急性呼吸道疾病，具有突然爆發(fā)、迅速擴散、傳染性強的流行病學(xué)特點。臨床上流感繼發(fā)細菌、真菌感染的病例比比皆是，而甲型H1N1流感繼發(fā)感染的病原菌中，以革蘭陰性桿菌為主，其次為革蘭陽性菌和真菌[1]，除細菌真菌感染外，流感病毒與非典型病原體肺炎支原體、肺炎衣原體也存在相互作用[2]，對其他病毒如風(fēng)疹病毒、肺病毒均有影響[3]，并伴發(fā)心肝腦等器官的損傷。因此研究流感病毒對呼吸道微生態(tài)的影響對于流感患者的保護具有重要意義。

1 流感病毒概要

流感病毒屬正粘病毒科，是一種負向單鏈RNA病毒，正黏病毒科病毒包括5個屬，分別是甲、乙、丙型流感病毒屬、索戈托病毒屬和傳染性鮭魚貧血癥病毒屬。自1918年流感病毒首次被提及以來，根據(jù)病毒核蛋白（NP）和基質(zhì)蛋白（MP）的抗原性不同，流感病毒共分為3個型：甲型流感病毒（Influenza A virus），又稱A型流感病毒；乙型流感病毒（Influenza B virus），又稱B型流感病毒；丙型流感病毒（Influenza C virus），又稱C型流感病毒。其中甲型流感病毒又根據(jù)HA（血凝素：分為16個亞型）和NA（神經(jīng)氨酸酶：分為9個亞型）的不同，甲型流感病毒又可分為不同的亞型[4]。甲型流感病毒的表面抗原經(jīng)常發(fā)生變異，如2009年春季開始流行于全世界的甲型H1N1流感病毒，同時含人、禽、豬流感病毒核酸序列的新型H1N1甲型流感病毒。乙型流感病毒到目前為止僅確定了一種血清亞型，根據(jù)其抗原性和HA1區(qū)的核苷酸序列，可分為victoria和yamagata兩大譜系，丙型流感病毒的抗原很穩(wěn)定，很少發(fā)生變異，沒有亞型之分。

而不同類型的流感病毒之間其臨床癥狀具有統(tǒng)計學(xué)意義，如2009年4月15日到5月5日在美國41州確診的642例甲型H1N1患者最常見的癥狀是發(fā)熱、咳嗽和喉嚨痛，部分伴有腹瀉，嘔吐等消化道癥狀[5]。2012-2013年意大利流感季對感染甲流或者乙流的住院患兒進行臨床特征分析，133例流感患者分別為甲型H1N1 54例，H3N2 8例，乙型Yamagata 65例，乙型Victoria 6例，其中甲型H1N1比乙型的高熱及呼吸系統(tǒng)癥狀更多見[6]。還有研究表示乙型流感患者比甲型流感更常有胃腸道癥狀[7]。因此不同病原所表現(xiàn)的臨床癥狀不同。

2 呼吸道微生態(tài)的研究進展

呼吸道是一個開放的通道，人出生之后，各種致病菌和非致病菌開始定值于呼吸道黏膜表面。這些黏膜表面的微生物種群和數(shù)量隨著年齡的增長和與外界聯(lián)系的不斷加強，不斷趨于穩(wěn)定，形成具有保護作用的呼吸道定植菌屏障。這層屏障可以抵抗病原體的侵襲。對維持上呼吸道微生態(tài)平衡具有重要作用[8]。

2.1 正常的呼吸道微生態(tài) 呼吸道正常菌群在一般情況下是相對穩(wěn)定的，健康人呼吸道主要定植著五大菌門：厚壁菌門、放線菌門、類桿菌門、變形菌門、梭桿菌門[9]。而其中主要為放線菌門和厚壁菌門，且變形菌門比例呈增長趨勢[10-13]。而在種屬分類水平，呼吸道菌屬表現(xiàn)與皮膚相同，主要為棒狀桿菌屬、丙酸菌菌屬和葡萄球菌屬[11-12，14]。但是，人的呼吸道微生態(tài)并不是先天就形成的，不同年齡層，人體的呼吸道微生態(tài)菌群均有明顯的差異性，如2～3歲幼兒上呼吸道菌群十分有限，且多樣性低，3～4歲幼兒上呼吸道中的菌群種類多樣性增加，而需氧菌和厭氧菌之比仍為為1∶1.03，對于2個年齡階段的幼兒而言，厭氧菌與需氧菌均為上呼吸道優(yōu)勢菌種，共同維持上呼吸道微生態(tài)平衡[15-16]。而隨著年齡的增加，呼吸道微生態(tài)趨于穩(wěn)定，18～23歲青年人呼吸道需氧菌和厭氧菌數(shù)量比增加至3.5∶1，從檢出率來看，厭氧菌檢的優(yōu)勢菌從高到低依次為小韋容球菌、解脲擬桿菌、麻疹孿生球菌、不解乳真來看，需氧菌主要為口腔鏈球菌、灰色奈瑟菌、緩癥鏈球菌、白假絲酵母菌、中間鏈球菌桿菌、生痰二氧化碳嗜纖維菌屬；從菌群密度來看，需氧菌的菌群密度高于厭氧菌[17-18]。

2.2 呼吸道微生態(tài)的作用 呼吸道定值菌是人體的天然屏障，對于保護人體抵抗致病菌侵襲具有重要作用，呼吸道內(nèi)環(huán)境的破壞與某些疾病的發(fā)生密切相關(guān)。首先，呼吸道定植的菌群本身可以作為致病菌導(dǎo)致疾病的發(fā)生，如劉又寧[19]等對中國多個病原學(xué)中心社區(qū)獲得性肺炎（CAP）進行研究，發(fā)現(xiàn)其優(yōu)勢菌株為肺炎支原體，肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌及副流感嗜血桿菌等，與老年人CAP結(jié)果相似[20]。卜四江[21]等人發(fā)現(xiàn)肺癌患者因抗生素，放化療，免疫抑制劑等藥物使用后形成內(nèi)環(huán)境紊亂，從而導(dǎo)致呼吸道菌群失調(diào)，本身作為正常呼吸道菌群成員的條件致病菌（白色念珠菌）大量繁殖，導(dǎo)致二重感染的發(fā)病率及死亡率大大增加。其次，呼吸道定植菌與外源菌之間的消長對于呼吸道疾病的發(fā)生具有重要意義，如魯辛辛[22]等發(fā)現(xiàn)外源性致病菌與呼吸道定植菌之間的演替和消長與急性咽炎的發(fā)病具有直接關(guān)系。孫立華[23]等試驗觀察了人咽部正常菌群細菌對腦膜炎奈瑟菌A群和B群、溶血性鏈球菌甲型和乙型、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、白喉棒狀桿菌、百日咳桿菌生長的情況的抑制作用。因此呼吸道微生態(tài)不僅能抑制外源性致病菌的作用，而且能抑制內(nèi)源性致病菌的繁殖，維持維持呼吸道微生態(tài)的穩(wěn)定對于疾病的預(yù)防具有重要意義。

2.3 呼吸道微生態(tài)的影響因素 呼吸道微生態(tài)受多活習(xí)慣，如吸煙者鼻咽部致病菌檢出率更高[26-27]。各種呼吸道疾病也會種因素的影響，環(huán)境方面如大氣污染，PM2.5均可導(dǎo)致呼吸道菌群失調(diào)，使呼吸系統(tǒng)疾病易感性增強[24-25]。不良生導(dǎo)致呼吸道定植菌的改變，尤其是呼吸道疾病，如支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎等[28-29]。藥物方面如抗生素的使用能降低呼吸道菌群多樣性[30-31]，促進致病菌的繁殖，應(yīng)激狀態(tài)可使上呼吸道致病菌群所占比例明顯升高。

3 流感病毒對呼吸道微生態(tài)的影響

流感病毒是常見的呼吸道病原體，而流感病毒感染后發(fā)生重癥住院及死亡的危險因素有很多，諸如心臟疾病，呼吸道疾病，自身免疫病，妊娠等均可導(dǎo)致流感的住院率及死亡率的提高，除此之外，流感患者住院率及死亡率增加的重要危險因素則是流感繼發(fā)的重癥感染[8]。而這些二重感染中以細菌性肺炎的發(fā)病率及死亡率最高[32]。研究表明，2009新甲型H1N1的嚴重程度與肺炎鏈球菌肺炎協(xié)同感染是有相關(guān)性的[33]。因此，在流感病毒感染的過程中，呼吸道定植的微生物作用不可忽視。

研究表明，在流感病毒感染期間，定植于呼吸道黏膜表面的細菌會增加，從而導(dǎo)致二重感染率的增加[34]。2009年Greninger AL[35]等人對北美地區(qū)甲型H1N1流感患者鼻咽部樣本進行宏基因測序，發(fā)現(xiàn)甲型H1N1患者上呼吸道主要寄生的是變形菌門和厚壁菌門，這與正常情況下，上呼吸道放線菌門及厚壁菌門占絕對優(yōu)勢的結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義，為流感的流行及二重感染的發(fā)生提供給了新的研究思路。Bonnie[36]等人對67例2009年甲型H1N1患者所采樣本進行16SrDNA分析，發(fā)現(xiàn)上呼吸道微生物在“門”分類水平上仍主要放線菌，厚壁菌及變形菌為主，但在“種”水平，隨著患者年齡的增加，菌群的密度和豐度可能會有不同程度的增加。

呼吸道微生態(tài)物種的變化則會導(dǎo)致患者臨床表現(xiàn)出現(xiàn)一系列的差異，如與金黃色葡萄球菌單純定值相比，金葡菌合并其他菌定值時CRP值會更高，抗生素治療更頻繁，住院周期更長。且流感嗜血桿菌、莫拉克斯氏菌屬、肺炎鏈球菌定值時，患兒得肺炎的幾率比金葡菌定值更大[37]。說明不同的呼吸道定植菌發(fā)生紊亂時引發(fā)的臨床表現(xiàn)是不同的。因此流感病毒不同亞型作用于呼吸系統(tǒng)，所導(dǎo)致的呼吸道菌群失調(diào)的癥候是否一樣有待進一步研究。

正常的微生物菌群可以起到防止?jié)撛诘闹虏∥⑸锝ㄈ杭胺乐挂呀?jīng)存在的機會菌過度生長的作用。但各種因素引起的外來致病菌的侵入以及內(nèi)源菌的過度生長都會導(dǎo)致呼吸道菌群失調(diào)。臨床上，呼吸道感染時從分泌物中培養(yǎng)出的細菌大多數(shù)是上呼吸道的共生菌[37]。復(fù)雜的病原體、免疫系統(tǒng)、微生物菌群之間的相互作用機制打破了我們原來單病原單病種的認識理念。故而流感不同亞型所致的癥候特征并不僅僅由于流感不同亞型的相關(guān)性，也需要考慮呼吸道定植菌對流感患者臨床表現(xiàn)的影響[38]。

4 流感病毒對呼吸道其他病原微生物的影響

季節(jié)性流感的流行不僅僅能改變?nèi)祟惖暮粑牢⑸鷳B(tài)環(huán)境，而且還能夠影響其他病原微生物的流行。如2009年新甲型H1N1的流行對風(fēng)疹病毒（RSV）和肺病毒（hMPV）的流行有影響。RSV與hMPV的流行高峰隨著2009年季節(jié)性流感的推遲也隨之延遲[39]。此外肺炎支原體與肺炎衣原體感染均能顯著降低流感病毒的感染率[2]。因此流感流行趨勢、發(fā)病特點以及嚴重程度需要考慮多種因素的影響，而不僅僅考慮流感病毒本身的特征。

5 流感中醫(yī)證型與呼吸道微生態(tài)相關(guān)性

研究發(fā)現(xiàn)，時令病邪不同證型之間存在不同的微生態(tài)學(xué)特征，主要表現(xiàn)為菌群密集度及優(yōu)勢菌株方面[40-42]。但目前缺乏確診流感感染樣本的不同證型之間的微生態(tài)學(xué)研究，且目前有關(guān)呼吸道疾病不同證型間微生態(tài)研究方面多采取傳統(tǒng)的細菌培養(yǎng)方法，并不具備說服力。

有關(guān)中藥對呼吸道菌群調(diào)節(jié)方面，單味中藥如槐白皮水提物對上呼吸道細菌有抑制作用[43]。板藍根、玄參在體外對乙型溶血性鏈球菌、肺炎克雷伯氏菌、大腸桿菌有一定的抑制作用，但對優(yōu)勢菌甲型鏈球菌有促進生長的作用[44]。益氣類藥物黃芪也對小鼠上呼吸道菌群的調(diào)節(jié)作用[45]。而對復(fù)方的研究發(fā)現(xiàn)，玉屏風(fēng)散可以通過促進口咽部優(yōu)勢菌甲型鏈球菌的生長，以維持上呼吸道微生態(tài)平衡[46]。加減葳蕤湯促進優(yōu)勢菌甲型鏈球菌的生長，升高菌群總密集度和菌群多樣性[47]。由此推論，不論單味中藥、復(fù)方、中藥提取物均可起到調(diào)節(jié)微生態(tài)的作用。因此針對不同證型的流感患者使用特定的調(diào)節(jié)呼吸道微生態(tài)的單味藥或者復(fù)方，對于預(yù)防流感患者二重感染，減少流感患者的發(fā)病率及病死率具有重要意義。

6 展望

目前國內(nèi)外研究者對流感病毒的研究多集中在呼吸道致病微生物上，菌群失調(diào)研究也以腸道為主，有關(guān)流感病毒對呼吸道微生態(tài)的文獻報道較少，因次也沒有成熟的應(yīng)用生物制劑補充鼻、咽部消亡菌及弱勢菌來治療流感的方法。但腸道微生物制劑成功應(yīng)用于臨床之后對于探討和研制上呼吸道微生物制劑的開發(fā)應(yīng)該有著很大的推動和借鑒作用。且Shabir A Madhi[48]等研究重癥肺炎中流感病毒與肺炎鏈球菌的相互作用，提出肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗來減少流感相關(guān)性肺炎的發(fā)病率，反復(fù)的肺炎鏈球菌的感染是流感相關(guān)性重癥肺炎的基礎(chǔ)，是接種流感疫苗的有效性的證據(jù)，同時為全面預(yù)防流感相關(guān)的肺炎，則需要廣泛的接種肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗，以及確保適當(dāng)?shù)目股乜捎糜诹鞲胁《镜脑缙谥委?，以預(yù)防鏈球菌外的其他感染。流感病毒對呼吸道菌群影響的內(nèi)容，可為流感相關(guān)呼吸道生物制劑、流感相關(guān)性呼吸道感染的疫苗預(yù)防提供理論基礎(chǔ)。此外流感不同證型之間呼吸道微生態(tài)的研究對于中醫(yī)藥應(yīng)對流感提供很好的理論基礎(chǔ)，有利于傳統(tǒng)醫(yī)藥為世界范圍流感的流行貢獻綿薄之力。

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