紫杉醇類(lèi)藥物的不良反應(yīng)研究

馬力 時(shí)俊鋒 童寧

摘 要 目的：為紫杉醇類(lèi)藥物的臨床使用提供參考。方法：以“紫杉醇”“多西紫杉醇”“不良反應(yīng)”“Paclitaxel”“Docetaxel”“Adverse reaction”等為關(guān)鍵詞，組合查詢(xún)2007-2017年在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)紫杉醇類(lèi)藥物引起不良反應(yīng)的類(lèi)型、影響因素和相關(guān)機(jī)制等進(jìn)行論述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)418篇，其中有效文獻(xiàn)52篇。紫杉醇類(lèi)藥物引起的不良反應(yīng)累及不同系統(tǒng)和器官，如血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及其附件。最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)是骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性；其他不良反應(yīng)如心臟毒性、肝毒性、胃腸道不良反應(yīng)等發(fā)生率較低。劑量因素、藥物的相互作用、患者的病理生理狀態(tài)、基因多態(tài)性等是紫杉醇類(lèi)藥物引起不良反應(yīng)的影響因素。其中，劑量因素是引起紫杉醇類(lèi)藥物不良反應(yīng)的最主要因素，其不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度在高劑量下較為顯著。因此，個(gè)體化用藥、嚴(yán)格控制劑量、血藥濃度監(jiān)測(cè)在紫杉醇類(lèi)藥物使用中的意義重大。引起紫杉醇類(lèi)藥物不良反應(yīng)的相關(guān)機(jī)制主要包括溶劑影響和細(xì)胞毒性，采用脂質(zhì)體包裹紫杉醇等方法可增加其溶解度從而有效降低溶劑引起的過(guò)敏反應(yīng)；增加藥物靶向性，提高其在腫瘤組織中的濃度可降低其因無(wú)選擇性的細(xì)胞毒性而造成的不良反應(yīng)。目前針對(duì)紫杉醇類(lèi)藥物不良反應(yīng)所做的改善仍然有限，今后需深入研究其不良反應(yīng)機(jī)制及其藥動(dòng)學(xué)，增強(qiáng)其藥物溶解性和腫瘤組織靶向性研究。

關(guān)鍵詞 紫杉醇；多西他賽；不良反應(yīng)；機(jī)制；臨床表現(xiàn)；影響因素

中圖分類(lèi)號(hào) R979.1+9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）21-3014-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.30

紫杉醇類(lèi)藥物是指紫杉醇及其衍生物，是一類(lèi)具有抗癌活性的二萜生物堿類(lèi)化合物，主要作用于細(xì)胞微管，抑制細(xì)胞的分裂和增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。臨床常用的紫杉醇類(lèi)藥物主要包括紫杉醇注射液、紫杉醇半合成衍生物多西紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體以及白蛋白結(jié)合型紫杉醇等不同劑型藥物，這些藥物在肺癌、乳腺癌和卵巢癌等癌癥的治療中被廣泛應(yīng)用。紫杉醇類(lèi)藥物的抗腫瘤作用與其劑量密切相關(guān)，隨著血藥濃度的升高，藥物的抗腫瘤作用會(huì)增強(qiáng)，但藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率也會(huì)顯著升高[2-3]。為了給紫杉醇類(lèi)藥物的安全合理使用提供參考，筆者以“紫杉醇”“多西紫杉醇”“不良反應(yīng)”“Paclitaxel”“Docetaxel”“Adverse reaction”等為關(guān)鍵詞，組合查詢(xún)2007-2017年在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)418篇，其中有效文獻(xiàn)52篇。現(xiàn)對(duì)紫杉醇類(lèi)藥物引起不良反應(yīng)的類(lèi)型、影響因素和相關(guān)機(jī)制等進(jìn)行論述。

1 不良反應(yīng)的分類(lèi)和發(fā)生情況

紫杉醇類(lèi)藥物引起的不良反應(yīng)累及不同系統(tǒng)和器官，如血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及其附件。

1.1 血液系統(tǒng)

骨髓抑制是紫杉醇類(lèi)藥物引起的最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)，主要類(lèi)型為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和紅細(xì)胞減少，骨髓抑制的發(fā)生與紫杉醇類(lèi)藥物的血藥濃度均有相關(guān)性。骨髓抑制在患者中出現(xiàn)的頻率約為80%，其中中性粒細(xì)胞減少最為常見(jiàn)，發(fā)生率可達(dá)65%[4]；血小板減少和紅細(xì)胞減少較少見(jiàn)，主要表現(xiàn)為貧血，多發(fā)生于給藥后8～10 d[5]。多西紫杉醇相對(duì)于其他紫杉醇類(lèi)藥物的骨髓抑制不良反應(yīng)更大。研究[6]顯示，多西紫杉醇無(wú)論聯(lián)合用藥或是單用均會(huì)引起無(wú)臨床感染癥狀和細(xì)菌學(xué)證據(jù)的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，卵巢癌單獨(dú)使用多西紫杉醇引起該癥狀的可能性為33%。出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的患者存在很高的感染風(fēng)險(xiǎn)，因此需要進(jìn)行及時(shí)抗感染治療。紫杉醇類(lèi)藥物對(duì)未成熟造血細(xì)胞的損害被證實(shí)是可逆性的，因此可通過(guò)給予粒細(xì)胞集落刺激因子或縮短輸液時(shí)間至3 h等方法減少其發(fā)生率[7]。

1.2 神經(jīng)系統(tǒng)

按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）3.0版來(lái)評(píng)價(jià)紫杉醇類(lèi)藥物的神經(jīng)毒性[8]。多項(xiàng)臨床研究[8]表明，大約50%～70%的患者在使用紫杉醇的治療周期中出現(xiàn)劑量依賴(lài)性的外周神經(jīng)毒性，包括感覺(jué)異常、灼熱感、指端麻木、觸覺(jué)減弱和肌肉關(guān)節(jié)疼痛，其毒性反應(yīng)一般出現(xiàn)于用藥后24～72 h，持續(xù)時(shí)間從數(shù)日到數(shù)月不等。紫杉醇類(lèi)藥物所致的神經(jīng)毒性比較常見(jiàn)，難以防止，但大多為可逆性損傷。一項(xiàng)時(shí)長(zhǎng)為13年的隨訪(fǎng)研究[9]表明，紫杉醇類(lèi)藥物所致的神經(jīng)毒性預(yù)后較好，約14%患者的相關(guān)癥狀在化療結(jié)束或中斷后數(shù)月內(nèi)即會(huì)消失。所以，對(duì)于輕度的神經(jīng)毒性癥狀一般不采用藥物治療，而中、重度神經(jīng)毒性一般采用神經(jīng)生長(zhǎng)因子等來(lái)減輕相關(guān)癥狀。

1.3 心血管系統(tǒng)

臨床上大多數(shù)心臟不良反應(yīng)是通過(guò)監(jiān)測(cè)心電圖、超聲心動(dòng)圖或心肌損傷血清標(biāo)志物來(lái)證實(shí)。按常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0版來(lái)評(píng)價(jià)紫杉醇類(lèi)藥物的心臟毒性[10]。一項(xiàng)研究[11]顯示，紫杉醇類(lèi)藥物使用后出現(xiàn)的心臟不良反應(yīng)主要包括心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過(guò)速、心包炎、心肌缺血和束支傳導(dǎo)阻滯，但這些不良反應(yīng)多具有自限性，在用藥結(jié)束后可自行恢復(fù)。其中，心律失常以心動(dòng)過(guò)緩和心傳導(dǎo)障礙為主。嚴(yán)重心臟毒性的發(fā)生率較低，在紫杉醇注射液抗癌治療中，4、5級(jí)心臟毒性事件的發(fā)生率約為0.5%，發(fā)生率最高的是無(wú)癥狀心動(dòng)過(guò)緩，并且有心臟病史或心臟危險(xiǎn)因素的患者發(fā)生率明顯高于無(wú)危險(xiǎn)因素的患者[11]。另一項(xiàng)研究[11]顯示，心臟毒性的發(fā)生率約為14%，其中多為無(wú)癥狀的心動(dòng)過(guò)緩，只有少數(shù)為室性心律失?；蛐膫鲗?dǎo)阻滯。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究表明[11]，紫杉醇類(lèi)藥物引起心律失常的發(fā)生率為2.7%，心電圖異常的發(fā)生率低于5%。若患者患有器質(zhì)性心臟病，如先天性心臟病、冠心病、高血壓性心臟病等，使用紫杉醇類(lèi)藥物發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯的幾率明顯高于無(wú)器質(zhì)性心臟病患者[11]。

1.4 消化系統(tǒng)

1.4.1 肝毒性 紫杉醇類(lèi)藥物進(jìn)入人體循環(huán)后，主要經(jīng)肝代謝，少量經(jīng)腎清除，故肝毒性也是使用該藥物時(shí)不可忽視的一部分。肝毒性主要表現(xiàn)為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶的輕微上升。一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)[12]表明，當(dāng)紫杉醇血藥濃度達(dá)到28.5 ?g/mL時(shí)，可以誘導(dǎo)體外正常肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性和壞死。

1.4.2 消化道反應(yīng) 消化道反應(yīng)為臨床常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、便秘、食欲下降、腹瀉、黏膜炎、口腔炎、胃炎等，多為輕、中度，通常出現(xiàn)在用藥后30 min[13]?；颊咴谑褂米仙即碱?lèi)藥物前可預(yù)先使用雷尼替丁等藥物緩解消化道癥狀，也可以選擇在預(yù)防治療時(shí)使用5-羥色胺3受體拮抗藥（如格拉司瓊、昂丹司瓊）以緩解癥狀。

1.5 皮膚及其附件

1.5.1 過(guò)敏反應(yīng) 過(guò)敏反應(yīng)是紫杉醇類(lèi)藥物的另一種常見(jiàn)的不良反應(yīng)，根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為輕度過(guò)敏反應(yīng)、重度過(guò)敏反應(yīng)和過(guò)敏性休克。據(jù)研究[14]顯示，國(guó)外報(bào)道的紫杉醇類(lèi)藥物致過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為39%；國(guó)內(nèi)報(bào)道的紫杉醇類(lèi)藥物致過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為11%～20%，其中重度過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率大約為2%。輕度過(guò)敏反應(yīng)的常見(jiàn)表現(xiàn)為皮疹、皮炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和發(fā)熱。重度過(guò)敏反應(yīng)的常見(jiàn)表現(xiàn)為心慌、心悸、低血壓、胸悶、支氣管痙攣和呼吸困難。過(guò)敏性休克較少見(jiàn)，主要表現(xiàn)為口唇發(fā)紺、大汗淋漓、面色蒼白、煩躁不安、心率加快、喉頭水腫、四肢發(fā)冷、四肢肌肉強(qiáng)直、呼吸停止、無(wú)法測(cè)得血壓等，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡[15]。一項(xiàng)關(guān)于多西紫杉醇不良反應(yīng)的研究[16]顯示，多西紫杉醇所致過(guò)敏反應(yīng)常發(fā)生在開(kāi)始滴注的幾分鐘內(nèi)，發(fā)生率約為26%。另一項(xiàng)關(guān)于紫杉醇注射液致過(guò)敏反應(yīng)的文獻(xiàn)分析[17]顯示，在79例患者中，62例患者過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間出現(xiàn)在靜脈滴注給藥后的10 min內(nèi)，其中靜脈滴注給藥后的5 min內(nèi)出現(xiàn)重度過(guò)敏反應(yīng)16例、過(guò)敏性休克36例，提示過(guò)敏反應(yīng)為速發(fā)性。

1.5.2 皮膚毒性 皮膚毒性為紫杉醇類(lèi)藥物不良反應(yīng)中較少見(jiàn)的一種，主要表現(xiàn)為手、足部廣泛分布的紅斑，少數(shù)見(jiàn)于臀部、臉部、胸部，可出現(xiàn)瘙癢和疼痛。一項(xiàng)院內(nèi)多西紫杉醇不良反應(yīng)報(bào)告分析[18]顯示，在124例不良反應(yīng)報(bào)告中，皮膚毒性發(fā)生7例，僅占5.65%。另一項(xiàng)研究[6]顯示，多西紫杉醇所致的皮膚毒性?xún)A向于發(fā)生在既往皮膚受到過(guò)損害（如光損害）的患者中。

1.5.3 脫發(fā) 脫發(fā)的發(fā)生率與紫杉醇類(lèi)藥物血藥濃度有關(guān)，當(dāng)患者使用紫杉醇的劑量超過(guò)200 mg/m2時(shí)，脫發(fā)的發(fā)生率為100%[5]。絕大多數(shù)的脫發(fā)是暫時(shí)性脫發(fā)，患者停藥后1～2個(gè)月內(nèi)一般可恢復(fù)。

1.6 其他

1.6.1 體液潴留 體液潴留是多西紫杉醇區(qū)別于其他紫杉醇類(lèi)藥物的特有不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為外周性水腫、腹水、胸腔積液、心包積液及體質(zhì)量增加等。體液潴留不良反應(yīng)的發(fā)生與患者接受多西紫杉醇的累積劑量有關(guān)，這種不良反應(yīng)一般是可逆的[6]。研究[6]顯示，體液潴留常發(fā)生于使用多西紫杉醇化療4～5周期后，在給藥前連續(xù)服用3～5 d的低劑量糖皮質(zhì)激素能減少和抑制體液潴留的發(fā)生，但其發(fā)生率仍高達(dá)33%～65%[19]。

1.6.2 肌肉關(guān)節(jié)疼痛 肌肉關(guān)節(jié)疼痛也是紫杉醇類(lèi)藥物不良反應(yīng)中常見(jiàn)的一種[20]，疼痛部位以雙下肢，尤其是膝蓋以下部位為主，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)雙上肢疼痛，極少數(shù)患者會(huì)波及脊柱、關(guān)節(jié)乃至全身[21]，疼痛通常發(fā)生于給藥后2～3 d。據(jù)研究[22]統(tǒng)計(jì)，肌肉關(guān)節(jié)疼痛的發(fā)生率約為55%，有少量患者出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛，一般數(shù)天內(nèi)可恢復(fù)。

2 影響因素

紫杉醇類(lèi)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生由多種因素影響，包括藥物本身因素和患者因素，筆者根據(jù)所查閱文獻(xiàn)，將影響其不良反應(yīng)發(fā)生的因素具體分為劑量因素、藥物相互作用以及患者病理、生理狀態(tài)和基因多態(tài)性四個(gè)方面闡述。

2.1 劑量因素

相關(guān)研究[22]顯示，紫杉醇的劑量達(dá)到275 mg/m2時(shí)，約80%的患者發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制，當(dāng)藥物劑量達(dá)到200 mg/m2以上時(shí)，絕大多數(shù)病例均能觀(guān)察到神經(jīng)毒性，同時(shí)患者脫發(fā)的發(fā)生率為100%。另一項(xiàng)研究[3]顯示，相同劑量的紫杉醇用于患有卵巢癌的不同患者，用藥后24 h的血藥濃度較高者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率相對(duì)較高，說(shuō)明監(jiān)測(cè)紫杉醇類(lèi)藥物的血藥濃度，進(jìn)行個(gè)體化給藥在紫杉醇類(lèi)藥物化療中具有重要意義。

2.2 藥物相互作用

相關(guān)研究[16]表明，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用紫杉醇和多柔比星聯(lián)合化療時(shí)更易發(fā)生充血性心力衰竭，紫杉醇與多柔比星聯(lián)合使用時(shí)會(huì)導(dǎo)致組織和血漿中多柔比星和其毒性代謝性產(chǎn)物增加，當(dāng)快速靜脈輸入多柔比星和紫杉醇，或者快速輸注紫杉醇時(shí)，可能導(dǎo)致心臟毒性增強(qiáng)。另一項(xiàng)研究[23]顯示，細(xì)胞色素P450（CYP）酶在紫杉醇的代謝中起主要作用，目前已經(jīng)確認(rèn)CYP2C8參與紫杉醇在體內(nèi)的羥基化代謝。在臨床使用時(shí)，若與具有CYP2C8酶抑制作用的藥物合并使用，則可增加紫杉醇的血藥濃度，提高不良反應(yīng)的發(fā)生率。充分考慮紫杉醇類(lèi)藥物的藥動(dòng)學(xué)特征，注意代謝性相互作用對(duì)相關(guān)藥物不良反應(yīng)的影響，也是控制該類(lèi)藥物不良反應(yīng)的有效方法。

2.3 患者病理、生理狀態(tài)

一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌患者紫杉醇注射液化療的不良反應(yīng)分析[24]顯示，在326例使用紫杉醇注射液的乳腺癌患者中發(fā)生不良反應(yīng)的有129例，60周歲以上患者147例，其中發(fā)生不良反應(yīng)的有61例，占發(fā)生不良反應(yīng)患者的47.29%；另有研究[25]顯示，年齡較大的患者（70周歲以上）使用紫杉醇比年輕患者（60周歲以下）更易罹患周?chē)窠?jīng)病變。另一項(xiàng)研究[26]表明，當(dāng)患者自身存在心臟危險(xiǎn)因素，如冠心病時(shí)，使用紫杉醇引起心律失常和心肌酶譜異常的發(fā)生率為37.3%，明顯高于無(wú)心功能異?；颊撸?5.3%）。此外，既往接受過(guò)化療或者在既往化療中出現(xiàn)過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者也更易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變且病變更加嚴(yán)重[25]。由此可見(jiàn)，充分評(píng)估患者的生理狀態(tài)，綜合考慮患者的年齡和基礎(chǔ)疾病，也是降低紫杉醇類(lèi)藥物不良反應(yīng)的重要方式。

2.4 基因多態(tài)性

一項(xiàng)研究[3]表明，攜帶多態(tài)性CYP3A5*3變異基因型患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐和腹瀉不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)正常人群而增加，證實(shí)了CYP3A5*3的多態(tài)性影響了藥物的代謝。另一項(xiàng)研究[27]顯示，每個(gè)CYP2C8*3等位基因可使使用紫杉醇類(lèi)藥物患者罹患2級(jí)以上神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍?？梢?jiàn)，以基因?yàn)閷?dǎo)向的紫杉醇類(lèi)藥物化療和個(gè)體化用藥也是降低該類(lèi)藥物不良反應(yīng)的有效方式。

3 相關(guān)機(jī)制

關(guān)于紫杉醇類(lèi)藥物所引起不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制尚存在不明確的部分，筆者根據(jù)所查閱文獻(xiàn)，將其發(fā)生機(jī)制分為細(xì)胞毒性以及溶劑影響兩個(gè)方面闡述。

3.1 細(xì)胞毒性

相對(duì)于其他抗腫瘤藥物，紫杉醇類(lèi)藥物有其獨(dú)特的抗腫瘤機(jī)制，主要通過(guò)促使和誘導(dǎo)微管蛋白聚合成微管的解聚，導(dǎo)致微管束的排列異常，形成星狀體，使細(xì)胞不能形成紡錘體，抑制了細(xì)胞的有絲分裂和繁殖[28]。這種抗有絲分裂作用通常還會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的損傷，引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，可能參與的機(jī)制有：（1）神經(jīng)纖維傳導(dǎo)阻滯和脫髓鞘病變；（2）影響了神經(jīng)元外周神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元的功能障礙[28]。

3.2 溶劑因素

過(guò)敏反應(yīng)是使用紫杉醇注射液最常見(jiàn)到的不良反應(yīng)之一，而其發(fā)生機(jī)制與紫杉醇注射液的配制溶劑密切相關(guān)。紫杉醇為親脂性藥物，難溶于水，目前臨床所使用的紫杉醇注射液溶劑為聚氧乙基代蓖麻油-無(wú)水乙醇（50 ∶ 50，V/V）[11]。聚氧乙基代蓖麻油為一種抗原物，進(jìn)入機(jī)體后可刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫球蛋白E，并黏附于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上引起細(xì)胞滲透性增加，釋放組胺等生物活性物質(zhì)，生物活性物質(zhì)作用于心血管、平滑肌和外分泌腺，引起患者血壓下降、心率加快、毛細(xì)血管通透性增加，導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生[11]。紫杉醇脂質(zhì)體通過(guò)使用卵磷脂等材料包裹紫杉醇以改善其溶解性，從而可降低過(guò)敏反應(yīng)。研究[29-31]顯示，與常規(guī)紫杉醇比較，紫杉醇脂質(zhì)體有效率與疾病控制率無(wú)明顯差異，但在致骨髓抑制、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等不良反應(yīng)方面相對(duì)較輕。白蛋白結(jié)合型紫杉醇以納米微粒白蛋白為載體，不需要使用特殊溶劑，并且在腫瘤組織內(nèi)部產(chǎn)生更高的紫杉醇局部濃度，在提高了療效的同時(shí)降低了不良反應(yīng)的發(fā)生[32-33]。

4 結(jié)語(yǔ)

在紫杉醇類(lèi)藥物引起的不良反應(yīng)中，最為常見(jiàn)的是骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性，其中過(guò)敏反應(yīng)為速發(fā)性，如不及時(shí)予以處理可能影響患者生命健康。其他不良反應(yīng)如心臟毒性、肝毒性、胃腸道不良反應(yīng)等發(fā)生率較低，多為可逆性損傷，用藥前予以相應(yīng)預(yù)處理可有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。劑量因素是引起紫杉醇類(lèi)藥物不良反應(yīng)的最主要因素，絕大多數(shù)的不良反應(yīng)與紫杉醇的血藥濃度相關(guān)。與其他藥物的相互作用、患者病理生理狀態(tài)以及患者的基因多態(tài)性也在紫杉醇類(lèi)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生中起到重要作用。因此，個(gè)體化用藥、嚴(yán)格控制劑量、血藥濃度監(jiān)測(cè)在紫杉醇類(lèi)藥物使用中的意義重大。引起紫杉醇類(lèi)藥物不良反應(yīng)的相關(guān)機(jī)制主要包括溶劑影響和細(xì)胞毒性，采用脂質(zhì)體包裹紫杉醇等方法可增加其溶解度從而有效降低溶劑引起的過(guò)敏反應(yīng)；增加藥物靶向性，提高其在腫瘤組織中的濃度可降低其因無(wú)選擇性的細(xì)胞毒性而造成的不良反應(yīng)。綜上所述，紫杉醇類(lèi)藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度在高劑量下較為顯著，目前針對(duì)其不良反應(yīng)所做的改善仍然有限，對(duì)該類(lèi)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制的研究尚不全面。今后應(yīng)繼續(xù)深入研究紫杉醇類(lèi)藥物不良反應(yīng)機(jī)制及藥動(dòng)學(xué)，通過(guò)研發(fā)新型藥物載體或基因?qū)蛐退幬?，增?qiáng)其藥物溶解性和腫瘤組織靶向性，進(jìn)一步降低不良反應(yīng)發(fā)生的頻率和程度。

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（收稿日期：2018-03-01 修回日期：2018-08-31）

（編輯：余慶華）