基于聚類(lèi)分析探討中醫(yī)外治法治療癌性疼痛用藥規(guī)律

侯公瑾 柏正平 潘敏求 蔣益蘭 黃惠勇 曾普華

〔摘要〕 目的 通過(guò)聚類(lèi)分析技術(shù)采集近20年來(lái)在國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表的有關(guān)中醫(yī)外治法治療癌性疼痛的處方，總結(jié)出目前中醫(yī)外治法治療癌性疼痛的處方用藥規(guī)律。方法 通過(guò)網(wǎng)絡(luò)檢索1997～2017年收錄在“中國(guó)知網(wǎng)”“維普”和“萬(wàn)方”數(shù)據(jù)庫(kù)上有關(guān)中醫(yī)外治法治療癌性疼痛的中藥組方，將符合要求的文獻(xiàn)組方建立數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行頻數(shù)、藥性統(tǒng)計(jì)及聚類(lèi)分析。結(jié)果 統(tǒng)計(jì)有效處方146首，使用中藥181味，使用頻率最高中藥主要為活血化瘀藥、開(kāi)竅藥、祛風(fēng)濕藥，以溫性藥和辛味藥最多，主要?dú)w經(jīng)為肝、脾、心經(jīng)，聚類(lèi)分析可將中藥分成六大類(lèi)。結(jié)論 癌性疼痛中醫(yī)外治法以活血化瘀，通絡(luò)止痛為主，聚類(lèi)分析其用藥規(guī)律為臨床使用提供了依據(jù)，為進(jìn)一步明確其機(jī)制提供了中藥研究目標(biāo)。

〔關(guān)鍵詞〕 癌性疼痛；中醫(yī)外治；活血化瘀；通絡(luò)止痛；聚類(lèi)分析

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R273 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.03.015

Study on Medication Principles of External Treatment of Cancer Pain with Traditional Chinese Medicine Based on Cluster Analysis

HOU Gongjin1， BAI Zhengping2*， PAN Minqiu2， JIANG Yilan2， HUANG Huiyong3， ZENG Puhua2

（1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China； 2. Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410006， China； 3. Hunan Engineering Research Center of Anti-tumor Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410006， China）

〔Abstract〕 Objective To collect the prescription on external treatment of cancer pain with traditional Chinese medicine （TCM） of literature， published on domestic medical journals in recent 20 years， by cluster analysis method. Methods Prescriptions in literature from 1997 to 2017 by the database of CNKI， VIP， CBM on external treatment of cancer pain with TCM were searched， and a database of the literature that meets the inclusion criteria was established. The cluster analysis was used for frequency and medicinal property. Results The 146 prescriptions were analyzed including 181 TCM drugs. The most used kind of TCM drugs are Huoxue Huayu drug （activating blood and resolving stasis drug）， Kaiqiao drug （awaking drug） and Qufengshi drug （expelling wind-damp drug）. The hot and pungent drugs were mostly used. The channel tropism of TCM drugs focused on liver， spleen and heart. The TCM drugs can be divided into six clusters. Conclusion The mainly principle of external treatment of cancer pain with TCM are Huoxue Huayu drug （activating blood and resolving stasis drug）， Tongluo Zhitong drug （dredging collaterals and relieving pain drug）. This study will provide the basis for clinical use， and TCM research objectives for clarifing the mechanism of external treatment of cancer pain with TCM.

〔Keywords〕 cancer pain； external treatment of TCM； activating blood and resolving stasis； dredging collaterals and relieving pain；cluster analysis

癌性疼痛是很多中晚期患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，特別是晚期癌癥患者，由于癌性疼痛導(dǎo)致的食欲、睡眠質(zhì)量下降，加重病情惡化，嚴(yán)重影響病人的生存質(zhì)量。在最近的一項(xiàng)Meta分析顯示：2005年～2014年間發(fā)表的研究中，超過(guò)一半的腫瘤患者接受過(guò)止痛治療，其中三分之二為晚期轉(zhuǎn)移性患者[1]。目前臨床治療癌性疼痛有效的止痛方法是按照世界衛(wèi)生組織所推薦的三階梯治療方案，但即使是阿片類(lèi)藥物其有效率也約為60%，但其中90%的患者存在不同程度的不良反應(yīng)，如胃腸反應(yīng)、便秘、成癮性等[2]。中醫(yī)外治法治療癌性疼痛是自古以來(lái)臨床中廣泛應(yīng)用的治療方法，將中藥有效成分通過(guò)體表吸收以達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)還能避免胃腸道刺激、藥物依賴(lài)等副反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)檢索了1997～2017年現(xiàn)代醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)中運(yùn)用中醫(yī)外治法治療癌性疼痛的組方，運(yùn)用聚類(lèi)分析探索其組方用藥規(guī)律，以期為臨床合理、準(zhǔn)確運(yùn)用中醫(yī)外治法治療癌性疼痛提供依據(jù)，為其進(jìn)一步的中藥藥理、機(jī)制研究及中醫(yī)外治法創(chuàng)新提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索“中國(guó)知網(wǎng)”“維普”和“萬(wàn)方”數(shù)據(jù)庫(kù)中的中文文獻(xiàn)，檢索年限1997～2017年；檢索詞：“中醫(yī)外治”“散”“膏”“貼”和“癌性疼痛”“癌痛”。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 選擇內(nèi)容為中醫(yī)外治法治療癌性疼痛的相關(guān)文獻(xiàn)，研究病例確診為惡性腫瘤，疼痛數(shù)字分級(jí)法（NRS）評(píng)分≥3分，藥物為中藥復(fù)方有具體中藥組方，劑型包括膏藥、散劑、貼敷劑、巴布劑等的文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）治療方法為內(nèi)服、吸入等方式的文獻(xiàn)；（2）中藥組方名字及組方用藥重復(fù)的文獻(xiàn)；（3）中藥組方中包含民族藥物組成的文獻(xiàn)；（4）組方藥物組成為單味中藥或中藥提取物的文獻(xiàn)。

1.2.3 中藥名稱(chēng)的預(yù)處理 根據(jù)《中國(guó)藥典》（2015版）[3]中對(duì)文獻(xiàn)中出現(xiàn)的中藥名稱(chēng)進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，如：白礬統(tǒng)一為明礬，番木鱉統(tǒng)一為馬錢(qián)子，玄胡、元胡統(tǒng)一為延胡索等。將中藥參照《中藥學(xué)》[4]進(jìn)行分類(lèi)。

1.2.4 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 將獲得的中醫(yī)外治法治療癌性疼痛的文獻(xiàn)信息進(jìn)行編號(hào)，將文獻(xiàn)中的組方用藥信息采用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入。將所用到中藥進(jìn)行量化處理，符合為1，不符合標(biāo)記為0；統(tǒng)計(jì)完所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)后，另建數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行轉(zhuǎn)置處理，整理所有使用到的中藥信息，將四氣五味、歸經(jīng)信息進(jìn)行量化處理，符合為1，不符合標(biāo)記為0。并由兩名研究人員進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)的信息校對(duì)工作，以保證數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

將建立的Excel數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 19.0軟件，通過(guò)統(tǒng)計(jì)描述計(jì)算所有使用到的中藥出現(xiàn)頻次以及所有中藥四氣五味、歸經(jīng)信息；通過(guò)系統(tǒng)聚類(lèi)方法，選用Ward聯(lián)接將所有中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物統(tǒng)計(jì)

經(jīng)網(wǎng)絡(luò)初次檢索文獻(xiàn)1 533篇，符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)223篇，經(jīng)排除77篇，有效文獻(xiàn)共計(jì)146篇，使用處方共計(jì)146首，使用到中藥共計(jì)181味，所有中藥出現(xiàn)頻次共計(jì)1 345次，平均每張?zhí)幏胶?.21味中藥，平均每味中藥出現(xiàn)7.43次。使用頻次前21位的中藥及頻次如下：冰片（91）、乳香（86）、沒(méi)藥（78）、延胡索（49）、川烏（47）、馬錢(qián)子（39）、蟾酥（37）、血竭（35）、南星（33）、大黃（32）、全蝎（30）、莪術(shù)（30）、細(xì)辛（30）、麝香（25）、草烏（24）、蜈蚣（21）、紅花（21）、丹參（20）、三棱（17）、丁香（17）、雄黃（17）。

將181味中藥按《中藥學(xué)》進(jìn)行分類(lèi)，共包含19大類(lèi)藥物，其中使用最多的是活血化瘀藥、開(kāi)竅藥、清熱藥，各類(lèi)藥物出現(xiàn)頻次及包含味數(shù)見(jiàn)表1。

根據(jù)《中藥學(xué)》統(tǒng)計(jì)藥物四氣五味和歸經(jīng)信息，中醫(yī)外治法治療癌性疼痛的藥物以溫性藥和辛味藥最多，歸經(jīng)主要為肝、脾、心經(jīng)，結(jié)果見(jiàn)圖1-3。

2.2 基于系統(tǒng)聚類(lèi)分析的用藥規(guī)律分析

對(duì)頻數(shù)大于15的26味中藥采用系統(tǒng)聚類(lèi)ward聯(lián)接分析得出圖4結(jié)果，根據(jù)結(jié)果及中醫(yī)內(nèi)科臨床知識(shí)，可將26味中藥大致分為6類(lèi)，具體為：（1）乳香、沒(méi)藥；（2）冰片；（3）細(xì)辛、南星、川烏、草烏；（4）馬錢(qián)子、蟾酥、全蝎、蜈蚣、麝香、雄黃；（5）延胡索、三棱、莪術(shù)；（6）紅花、丹參、三七、血竭、穿山甲、土鱉蟲(chóng)、大黃、半夏、姜黃、丁香。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤多屬陰寒之邪，“陰成形”，而癌性疼痛的產(chǎn)生多為癌毒、瘀血、寒痰等病理產(chǎn)物互為因果，導(dǎo)致臟腑虧虛，陰寒凝滯，陽(yáng)氣不達(dá)，氣血不暢，經(jīng)絡(luò)痹阻而產(chǎn)生“不通則痛”，所以臟腑虧虛、寒痰冷積、痰瘀毒結(jié)是癌痛發(fā)生的內(nèi)因。治法上，外治法同內(nèi)治法相似，都是采用活血化瘀、散寒止痛為法，正如清代吳尚先在《理瀹駢文》中所言：“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥亦即內(nèi)治之藥，所不同者法耳，醫(yī)理藥性無(wú)二”。根據(jù)對(duì)中醫(yī)外治法治療癌性疼痛的用藥分析發(fā)現(xiàn)，用藥最多的為活血化瘀藥、開(kāi)竅藥、祛風(fēng)濕藥。如圖1-2所示，治療癌性疼痛的中藥藥性多為辛溫之劑，辛味藥有發(fā)散解表、行氣行血作用，即辛散，在統(tǒng)計(jì)的所有中藥中，活血化瘀藥、開(kāi)竅藥、祛風(fēng)濕藥、化痰藥、理氣藥、清熱藥多具辛味，而活血化瘀藥的種類(lèi)和頻次都是最多的，這也與臨床治療癌性疼痛采用活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)、解毒散結(jié)、通絡(luò)止痛相一致。圖3所示，治療癌性疼痛的中藥歸經(jīng)多屬肝、脾、心，而主要體現(xiàn)在氣機(jī)調(diào)節(jié)和血液運(yùn)行方面。心藏神，肝主疏泄，疼痛病機(jī)多為氣機(jī)壅塞不通而發(fā)疼痛，氣機(jī)的通暢依賴(lài)心的主宰與肝氣的條達(dá)；心主血脈，肝藏血，脾主統(tǒng)血，血液的運(yùn)行與肝脾心密切相關(guān)，血溢脈外，則成瘀血，瘀血阻絡(luò)，則發(fā)痛癥。

根據(jù)圖4的結(jié)果，可以初步發(fā)現(xiàn)146首中藥方中用藥規(guī)律。第一類(lèi)乳香、沒(méi)藥為活血化瘀經(jīng)典藥對(duì)?！侗静菥V目》記載“乳香活血，沒(méi)藥散血，皆能止痛消腫、生肌，故二藥每每相兼而用”，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)乳香、沒(méi)藥主要通過(guò)含有的揮發(fā)油達(dá)到止痛的作用[5]。第二類(lèi)冰片的使用頻次最多，其功效為醒腦開(kāi)竅、清熱止痛、去腐生肌。清·汪紱的《醫(yī)林纂要》言：“冰片……，性走而不守，亦能生肌止痛?！北谕庥盟幹械淖饔弥饕亲鳛橥钙┐龠M(jìn)藥物吸收，同時(shí)具有一定的抗炎鎮(zhèn)痛作用。冰片中的有效成分為龍腦，朱健平等[6]通過(guò)家兔在體試驗(yàn)證實(shí)龍腦能使水楊酸經(jīng)皮吸收增加，而在人體皮膚蒼白試驗(yàn)證明龍腦能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。孫曉萍等[7]通過(guò)大鼠炎癥模型實(shí)驗(yàn)顯示冰片能明顯抑制大鼠足部腫脹和疼痛程度。第三類(lèi)川烏與草烏皆辛熱有毒，均能散寒止痛，通過(guò)其含有的烏頭堿能夠迅速作用于局部脊神經(jīng)，進(jìn)而產(chǎn)生麻痹脊髓后腳的作用，阻斷疼痛向中樞傳導(dǎo)的感覺(jué)通路[8]。細(xì)辛中含有的揮發(fā)油不僅有透皮劑效果，還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而止痛。天南星也具有明顯的鎮(zhèn)靜止痛作用，其中天南星生品、果實(shí)、民制品的鎮(zhèn)痛效果最佳[9]。第四類(lèi)多為動(dòng)物類(lèi)藥，全蝎、蜈蚣為蟲(chóng)類(lèi)藥物中能息風(fēng)、鎮(zhèn)痙、止痛、散結(jié)之要藥；蟾酥具有良好的止痛作用，歷代醫(yī)家將其作為麻醉藥物之一，內(nèi)服或外用于手術(shù)前局部麻醉，蟾酥能直接抑制神經(jīng)纖維動(dòng)作電位的形成、傳導(dǎo)，產(chǎn)生神經(jīng)阻滯麻醉作用[10]。馬錢(qián)子堿及其氮氧化物能抑制大鼠的前列腺素E（PGE）、5-羥色胺（5-HT）等致痛物質(zhì)的釋放，對(duì)感覺(jué)神經(jīng)末梢可能有麻痹作用，同時(shí)可增加腦功能區(qū)腦啡肽的含量[11]。第五、六類(lèi)藥多為活血化瘀類(lèi)藥物，三棱、莪術(shù)均具破血祛瘀、行氣消積、止痛之功。延胡索“能行血中氣滯，氣中血滯，故專(zhuān)治一身上下諸痛”，其含有的多種制劑具有明顯鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和催眠作用，延胡索總堿鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的60%[12]。

臨床上中醫(yī)外治法能有效緩解輕度癌性疼痛，顯著改善患者的睡眠質(zhì)量，提高鎮(zhèn)痛滿(mǎn)意度和治療滿(mǎn)意度；聯(lián)合嗎啡治療中重度癌性疼痛，能減少即釋嗎啡的用量，減少爆發(fā)痛次數(shù)，提高睡眠質(zhì)量和治療滿(mǎn)意度，從而改善患者的生存質(zhì)量[13]。通過(guò)對(duì)癌性疼痛中醫(yī)外治治法組方用藥規(guī)律的探索，可以體現(xiàn)其活血化瘀、通絡(luò)止痛的基本治法，佐以清熱解毒、攻毒散結(jié)等治療[14]。在外用藥中，增加辛溫類(lèi)藥物的使用，以其透皮效果更佳，使有效成分更多進(jìn)入體內(nèi)。中藥止痛的臨床療效及藥理作用已有較多報(bào)道，而具體的中醫(yī)外治法組方藥物的有效成分，及其藥代動(dòng)力學(xué)、機(jī)制等仍需進(jìn)一步研究。

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