復(fù)方苦參注射液防治原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床效果

張大為 何津 張海光 王麗莉 郝春海 張躍偉 馬龍濱

摘要 目的：研究復(fù)方苦參注射液防治原發(fā)性肝癌（HCC）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的效果并探究其對(duì)血清P53抗體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）及Ki67表達(dá)的影響。方法：選取2014年7月至2016年7月唐山市人民醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者72例，根據(jù)入院順序編號(hào)采取隨機(jī)數(shù)表法將患者分為2組，每組36例，對(duì)照組給予單純化療治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療，比較2組患者臨床療效及治療安全性。結(jié)果：觀察組患者總有效率為47.22%顯著高于對(duì)照組的25.00%（P<0.05）;治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平分別為（58.15±9.25）%、（44.41±5.63）%、1.71±0.56高于對(duì)照組的（51.14±6.54）%、（32.66±4.29）%、1.06±0.26（P<0.05）;觀察組患者血清P53抗體、VEGF、TGF-β1及Ki67水平分別為（153.29±31.85）pg/mL、（214.39±31.28）pg/mL、（16.47±1.93）ng/mL、（71.34±6.27）%低于對(duì)照組的（189.94±44.21）pg/mL、（352.87±43.67）pg/mL、（25.63±4.26）ng/mL、（82.37±7.12）%（P<0.05）;觀察組患者發(fā)熱、骨髓抑制發(fā)生率分別為5.56%、2.78%，低于照組的27.78%、36.11%（P<0.05）。結(jié)論：復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療能通過降低血清標(biāo)志物水平、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡殺滅癌細(xì)胞，有效防治HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生，且臨床不良反應(yīng)發(fā)生率低。

關(guān)鍵詞 復(fù)方苦參注射液;原發(fā)性肝癌;復(fù)發(fā);轉(zhuǎn)移

Effects of Compound Kushen Injection in Prevention and Treatment of Recurrence and Metastasis of Primary Hepatic

Cellular Carcinoma and the Effect on Serum P53 Antibody， VEGF， TGF-β1 and Ki67 levels

Zhang Dawei， He Jin， Zhang Haiguang， Wang Lili， Hao Chunhai， Zhang Yuewei， Ma Longbin

（Department of Hepatobiliary Surgery， People′s Hospital of Tangshan， Tangshan 063000， China）

Abstract Objective：To study the effects of compound Kushen injection in prevention and treatment of primary hepatic cellular carcinoma （HCC） and the effect on serum P53 antibody， vascular endothelial growth factor （VEGF）， transforming growth factor β1 （TGF-β1） and Ki67 levels. Methods：A total of 72 patients with primary HCC who were admitted to our hospital between July 2014 and July 2016 were randomly divided into two groups according to the order of admission， with 36 cases in each group. The control group was treated with chemotherapy alone， while the observation group was treated with compound Kushen injection on the basis of the control group. The clinical efficacy and safety were compared between the two groups. Results：The total effective rate of treatment was significantly higher in the observation group than the control group （47.22% vs 25.00%） （P<0.05）. After treatment， the levels of CD3， CD4 and CD4/CD8 in the observation group[（58.15±9.25）%， （44.41±5.63）%， （1.71±0.56）] were significantly higher than those in the control group[（51.14±6.54）%， （32.66±4.29）%， （1.06±0.26）] （P<0.05）. The levels of serum P53 antibody， VEGF， TGF-β1 and Ki67 in the observation group[（153.29±31.85） pg/mL， （214.39±31.28） pg/mL， （16.47±1.93） ng/mL， （71.34±6.27）%] were significantly lower than those in the control group[（189.94±44.21） pg/mL， （352.87±43.67） pg/mL， （25.63±4.26） ng/mL， （82.37±7.12）%] （P<0.05）. The incidence rates of fever and bone marrow suppression in the observation group （5.56%， 2.78%） were significantly lower than those in the control group （27.78%， 36.11%） （P<0.05）. Conclusion：Compound Kushen injection combined with chemotherapy can effectively control recurrence and metastasis of HCC by reducing the levels of serum markers and inducing cancer cell withering. The incidence of clinical adverse reactions is low.

Key Words Compound Kushen injection; Primary hepatic cellular carcinoma; Recurrence; Metastasis

中圖分類號(hào)：R289.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.013

原發(fā)性肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位于我國(guó)惡性腫瘤的第3位，由于其發(fā)病較為隱匿且惡性程度高，給人類的生命健康造成極大的威脅，患者死亡率高[1]。目前HCC的發(fā)病機(jī)制尚未確定，但是通過研究發(fā)現(xiàn)與肝硬化、病毒性肝炎、致癌物質(zhì)、環(huán)境因素有關(guān)，高發(fā)年齡段為40～50歲，東南沿海地區(qū)為高發(fā)地區(qū)，且男性的發(fā)病率高于女性[2]。手術(shù)治療是根治HCC的唯一方法，但是大多數(shù)患者確診時(shí)已為中晚期，失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)，通常采用化療、放療等保守方法治療[3]。單純的化療的療效差，患者預(yù)后差，所以，提高患者治療的療效，改善其預(yù)后是目前臨床研究的重點(diǎn)。近年來(lái)中醫(yī)藥控制在肝癌病情控制方面取得了不錯(cuò)的進(jìn)展，在改善患者生命質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期方面取得了一定成效[4-5]。復(fù)方苦參注射液是一種具有涼血解毒、清熱利濕的中藥處方藥，能緩解癌腫疼痛、出血癥狀[6]。本研究特選取我院HCC患者72例，分別給予單純化療治療和復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年7月至2016年7月我院原發(fā)性肝癌患者72例，根據(jù)入院順序采取隨機(jī)數(shù)表法將患者分為2組，每組36例。觀察組男22例，女14例，年齡37～64歲，平均年齡（50.12±11.85）歲，臨床屬于原發(fā)性肝癌Ⅱ期7例，Ⅲ期19例，Ⅳ期10例，其中有肝炎病史27例，合并肝硬化20例，腹水9例;對(duì)照組男23例，女13例，年齡34～65歲，平均年齡（49.62±12.07）歲，臨床屬于原發(fā)性肝癌Ⅱ期8例，Ⅲ期20例，Ⅳ期8例，中有肝炎病史者25例，合并肝硬化21例，腹水8例。2組患者在年齡、性別、分期等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者均簽署了知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合《中國(guó)常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[7]中關(guān)于原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);2）所有患者經(jīng)CT掃描結(jié)合甲胎蛋白測(cè)定確診;3）卡氏評(píng)分（KPS）≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;4）符合介入治療適應(yīng)證。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）繼發(fā)性肝癌者;2）符合介入治療禁忌證;3）大量腹水或合并有重度肝硬化者;4）合并有明顯的心、腎、腦、神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙者;5）化療藥物過敏者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）中途放棄治療者;2）中途去世者;依從性差者。

1.6 治療方法 對(duì)照組：實(shí)施GP化療方案，于第1天靜脈滴注40 mg甲潑尼龍（普強(qiáng)蘇州制藥有限公司，注冊(cè)證號(hào)H20130303）40 mg;于第1天、第8天、第15天靜脈滴注昂丹司瓊（寧波市天衡制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960148）8 mg;于第1天、第8天、第15天靜脈滴注西咪替?。ㄉ虾５谝簧帢I(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022471）0.4 g;于第1天、第8天、第15天靜脈滴注吉西他濱（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123341），1 000 mg/m2，滴注時(shí)間為30 min;于第1天、第8天、第15天靜脈滴注順鉑（南京制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030675），75 mg/m2;于第1天、第8天、第15天靜脈滴注呋塞米（山東圣魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021208）20 mg;于第1天、第8天、第15天口服甲氧氯普胺（沈陽(yáng)格林制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022871）10 mg。所有藥物均為1次/d。觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方苦參注射液（山西振東制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z14021230）治療，將30 mL的復(fù)方苦參注射液加入到250 mL的10%的葡萄糖注射液中進(jìn)行靜脈滴注，1次/d。4周為1個(gè)療程，2組患者均在治療2個(gè)療程后進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.7 觀察指標(biāo) 1）比較2組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平變化情況，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。2）比較治療后2組血清P53抗體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）及Ki67水平。治療結(jié)束后于清晨在患者空腹?fàn)顟B(tài)下采集血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清P53抗體、VEGF、TGF-β1水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自美國(guó)CNLIFE公司。采用SP法染色判斷Ki67水平，以細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性。3）根據(jù)WHO制定的藥物毒性反應(yīng)及分級(jí)指標(biāo)評(píng)價(jià)并比較2組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤近期療效根據(jù)WHO實(shí)體腫瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解（CR）：患者可監(jiān)測(cè)到的目標(biāo)病灶完全消失，未發(fā)現(xiàn)新的病灶，腫瘤標(biāo)志物水平下降至正常范圍，并維持4周;部分緩解（PR）：可監(jiān)測(cè)目標(biāo)病灶最大直徑及垂直徑乘積縮小50%以上，且其他病灶無(wú)增大現(xiàn)象，并維持4周;無(wú)變化（NC）：病灶最大直徑及垂直徑的乘積縮小50%以下或增大25%以下，未出現(xiàn)新病灶，并持續(xù)4周;進(jìn)展（PD）：有新病灶出現(xiàn)，或監(jiān)測(cè)目標(biāo)病灶最大直徑及垂直徑乘積增大25%以上。治療有效率=CR率+PR率。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率為47.22%（17/36）高于對(duì)照組的25.00%（9/36），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 2組外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較 對(duì)照組治療后組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前顯著較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較對(duì)照組顯著較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 2組血清P53抗體、VEGF、TGF-β1及Ki67水平比較 治療2個(gè)療程后觀察組患者血清P53抗體、VEGF、TGF-β1及Ki67水平較對(duì)照組顯著較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者發(fā)熱、骨髓抑制發(fā)生率分別為5.56%、2.78%較對(duì)照組27.78%、36.11%顯著較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

HCC患者大多起病隱匿，而病情發(fā)展迅速，確診時(shí)已為晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，臨床通常給予化療等方式治療，選用合理的治療方法是降低腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)患者生存期，提高其生命質(zhì)量的關(guān)鍵[9-10]。我國(guó)中醫(yī)藥在肺癌治療方面取得了令人矚目的療效，中醫(yī)認(rèn)為，“肝為剛臟，體陰而用陽(yáng)，肝之疏泄失常，易于化火生熱而成熱毒內(nèi)盛之證”，對(duì)臨床HCC患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型發(fā)現(xiàn)以肝郁脾虛型、濕熱瘀毒型最為多見，肝癌發(fā)生多由于熱毒結(jié)聚，因此治療的關(guān)鍵是清熱利濕、涼血解毒[11-12]。復(fù)方苦參注射液主要成分為苦參、白土苓，苦參味苦、性寒，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經(jīng)，具有清熱燥濕、殺蟲、利尿之功效;白土苓味甘、淡，性平，歸肝、脾、膀胱經(jīng)，主要功效是健脾除濕、祛風(fēng)、解毒。經(jīng)臨床藥理研究證實(shí)，苦參中含有苦參堿、氧化苦參堿、脫莖苦參堿等化學(xué)物質(zhì)，這些物質(zhì)對(duì)腫瘤細(xì)胞具有直接殺傷作用，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常組織分化并促進(jìn)其凋亡，復(fù)方苦參注射液能在不破壞人體正常組織細(xì)胞的情況下，抗腫瘤浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且與抗癌藥物結(jié)合使用能有效抑制腫瘤耐藥性，降低化療期間不良

表1 2組外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

表2 2組血清P53抗體、VEGF、TGF-β1及Ki67水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

表3 2組不良反應(yīng)比較[例（%）]

反應(yīng)發(fā)生率，發(fā)揮協(xié)同增效的作用[13-14]。

劉巖等[15]研究認(rèn)為，復(fù)方苦參注射液對(duì)晚期肝癌的支持治療具有積極的意義，能通過抑制癌細(xì)胞的擴(kuò)散直接殺滅癌細(xì)胞，且復(fù)方苦參注射液中的苦參堿和氧化苦參堿具有保護(hù)肝細(xì)胞和使白細(xì)胞水平升高的作用，有利于提高患者臨床免疫力。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過2個(gè)療程的治療，觀察組患者臨床治療有效率顯著高于對(duì)照組，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療有效抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)分化，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移得到有效控制。對(duì)照組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前顯著較低，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較對(duì)照組顯著較高，化療治療在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)會(huì)對(duì)正常組織細(xì)胞造成損害，且HCC患者機(jī)體的免疫能力會(huì)隨著腫瘤的發(fā)展而降低，腫瘤通過產(chǎn)生大量的免疫抑制因子廣泛抑制或殺傷免疫細(xì)胞群的活性，機(jī)體免疫力低下，抗腫瘤能力受限，會(huì)對(duì)抗腫瘤治療造成不利影響[16]，復(fù)方苦參注射液具有抗癌、鎮(zhèn)痛、提高免疫功能的作用，因此觀察組患者治療后其外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平較高。P53基因突變是惡性腫瘤中最常見的基因突變，血清P53抗體是機(jī)體對(duì)突變型P53蛋白產(chǎn)生的免疫應(yīng)答產(chǎn)物[17-18]，臨床通過血清P53抗體的表達(dá)判斷腫瘤治療療效以及復(fù)發(fā)情況;VEGF、TGF-β1能夠促進(jìn)腫瘤局部血管新生，其水平升高意味著患者預(yù)后不良;Ki67基因是一種核增殖標(biāo)志基因，是判斷腫瘤惡性程度以及預(yù)后的生物標(biāo)志物，腫瘤惡性程度越高、腫瘤細(xì)胞增殖越快則Ki67蛋白表達(dá)水平越高[19]，觀察組患者血清P53抗體、VEGF、TGF-β1及Ki67水平較對(duì)照組顯著較低，說(shuō)明復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療有效發(fā)揮了藥物抗腫瘤作用，抑制了腫瘤心血管的生成，較好的控制了病情。觀察組患者發(fā)熱、骨髓抑制發(fā)生率較對(duì)照組顯著較低，聯(lián)合治療降低了化療不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用安全性高。本研究進(jìn)一步驗(yàn)證了以上研究者觀點(diǎn)。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療能提高原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移防治效果，降低化療不良反應(yīng)發(fā)生率，可作為惡性腫瘤化療的輔助藥物在臨床使用。

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