傳統(tǒng)改善病情的抗風(fēng)濕藥對骨代謝的影響

黃正平 豐帆 李天旺

【摘要】傳統(tǒng)改善病情的抗風(fēng)濕藥（cDMARD）是治療風(fēng)濕性疾病的常用藥物。研究表明，不同的cDMARD對骨代謝的影響也不同，如來氟米特和羥氯喹可抑制破骨、減少骨丟失，而環(huán)磷酰胺促進(jìn)破骨、加重骨丟失，低劑量甲氨蝶呤一般不會對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨密度造成影響。骨代謝異常是風(fēng)濕性疾病患者的常見表現(xiàn)，臨床醫(yī)師應(yīng)了解cDMARD對骨代謝的影響。為此，該文就cDMARD對風(fēng)濕性疾病患者骨代謝的潛在作用和相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在為臨床實踐和科學(xué)研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】傳統(tǒng)改善病情的抗風(fēng)濕藥；骨代謝；骨質(zhì)疏松；強(qiáng)直性脊柱炎；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

【Abstract】Conventional disease-modifying anti-rheumatic drug（cDMARD） are widely used in the treatment of rheumatic diseases. Previous studies have demonstrated that different cDMARD exert varying effects upon bone metabolism. For instance， leflunomide and hydroxychloroquine can inhibit bone injury and decrease bone loss. Cyclophosphamide can accelerate bone injury and aggravate bone loss. Low dose of methotrexate exerts no effect upon the bone density of patients diagnosed with rheumatoid arthritis. Abnormal bone metabolism is one of the common symptoms of rheumatic diseases. Clinicians should be aware of the effect of cDMARD on bone metabolism. Hence， the potential role and underlying mechanism of cDMARD on the bone metabolism of patients with rheumatic diseases were summarized in this article， aiming to provide reference for relevant scientific research and clinical practice.

【Key words】Conventional disease-modifying anti-rheumatic drug； Bone metabolism； Osteoporosis；

Ankylosing spondylitis； Rheumatoid arthritis

骨代謝異常是風(fēng)濕性疾病的主要特征，常見風(fēng)濕性疾病如強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、SLE和系統(tǒng)性硬化（SSc）等，由于骨及關(guān)節(jié)受累和藥物等因素，其骨質(zhì)疏松、骨折發(fā)生率高，造成嚴(yán)重危害[1-2]。傳統(tǒng)改善病情的抗風(fēng)濕藥（cDMARD）廣泛用于治療風(fēng)濕性疾病，具有改善病情和延緩病情進(jìn)展的作用。有關(guān)cDMARD對骨代謝的影響未見綜述報道。目前臨床常用的cDMARD有羥氯喹、來氟米特、甲氨蝶呤、雷公藤多苷、柳氮磺吡啶（SSZ）、嗎替麥考酚酯（MMF）、環(huán)孢素和硫唑嘌呤。本文就上述藥物對骨代謝的影響做一綜述，探討其對骨代謝的潛在作用和相關(guān)機(jī)制，旨在為臨床實踐和科學(xué)研究提供參考。

一、羥氯喹

羥氯喹主要抑制巨噬細(xì)胞抗原遞呈功能和IL-1分泌，減少淋巴細(xì)胞活化。研究發(fā)現(xiàn)，羥氯喹可增加髖關(guān)節(jié)和脊柱的骨密度。Lakshminarayanan（2001年）對92例SLE患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，服用羥氯喹的髖關(guān)節(jié)和脊柱骨密度為（0.89±0.15）g/cm2，高于未服用羥氯喹患者的（0.77±0.16）g/cm2，且服用羥氯喹的療程越久，脊柱骨密度越高。在干燥綜合征患者的研究中證實，服用羥氯喹的患者腰椎和股骨頸骨密度高于對照組[3]。Both等[4]研究發(fā)現(xiàn)，羥氯喹可以引起破骨細(xì)胞溶酶體膜透化作用，從而抑制骨吸收，而對破骨細(xì)胞凋亡無影響。羥氯喹并不引起成骨細(xì)胞凋亡，但可以減少人間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化[5]。因此，羥氯喹增加骨密度的作用可能通過抑制骨吸收、骨破壞而非促進(jìn)骨生成實現(xiàn)的。

二、來氟米特

來氟米特的活化代謝產(chǎn)物二氫乳酸脫氫酶抑制嘧啶核苷酸的合成，使活化的淋巴細(xì)胞合成生長受阻。來氟米特可抑制RA患者滑膜細(xì)胞前列腺素E2（PGE2）、IL-6和基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）的生成，阻斷其介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)降解、吸收和礦物相吸收，同時抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，從而延緩RA患者疾病進(jìn)展。Kobayashi等（2004年）報道，來氟米特活性代謝產(chǎn)物A771726可抑制破骨細(xì)胞分化與成熟，抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。Urushibara等（2004年）研究顯示，來氟米特可以阻止激活活化T細(xì)胞的核因子c1（NFATc1）的活化，從而抑制核因子-κB受體活化因子配基（RANKL）介導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化，減輕骨破壞。Pfeil等[6]報道，40例RA患者經(jīng)過2年半的來氟米特治療后，手掌骨密度從（0.480±0.095）g/cm2增至（0.482±0.098）g/cm2，雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，也提示來氟米特有潛在預(yù)防骨丟失的作用。

三、環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺主要破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，對淋巴細(xì)胞的功能產(chǎn)生抑制作用。近年環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松引起廣泛關(guān)注。Davies等在2003年進(jìn)行的體外細(xì)胞實驗表明，環(huán)磷酰胺會引起成骨細(xì)胞數(shù)量減少。動物實驗也證實，環(huán)磷酰胺主要是通過抑制骨的形成作用而誘發(fā)大鼠骨質(zhì)疏松，且與環(huán)磷酰胺劑量呈正相關(guān)[7]。Michaud等（2006年）研究發(fā)現(xiàn)，使用環(huán)磷酰胺治療的腫瘤患者出現(xiàn)骨丟失，骨密度下降，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。SLE患者容易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，原因較為復(fù)雜。有研究顯示，環(huán)磷酰胺的使用是導(dǎo)致SLE患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的原因之一[8]。環(huán)磷酰胺致骨質(zhì)疏松可能與以下幾方面有關(guān)：①環(huán)磷酰胺可明顯減少骨髓有核細(xì)胞數(shù)量，破壞骨髓微環(huán)境，通過破壞骨與免疫的平衡，抑制骨形成；②環(huán)磷酰胺可致自由基大量產(chǎn)生，進(jìn)而引起骨髓損傷，表現(xiàn)為骨基質(zhì)框架結(jié)構(gòu)的破壞，骨中礦物質(zhì)沉積減少，骨的礦化作用減弱；③環(huán)磷酰胺可破壞成骨細(xì)胞DNA，抑制核酸合成，抑制成骨細(xì)胞功能，影響成骨；④環(huán)磷酰胺可誘導(dǎo)自由基脂質(zhì)過氧化，引起性腺損傷，導(dǎo)致雌激素水平下降，而雌激素具有促進(jìn)成骨細(xì)胞活性和調(diào)節(jié)鈣磷代謝的作用，雌激素減少可使骨代謝發(fā)生明顯變化，骨轉(zhuǎn)化增加、吸收大于生成，導(dǎo)致代謝的負(fù)平衡，進(jìn)而造成骨丟失；⑤環(huán)磷酰胺具有多臟器毒性，對于生長活躍的組織如胃腸道黏膜作用更強(qiáng)，這些細(xì)胞的損傷將直接影響鈣的吸收利用，而皮膚、腎臟功能低下將影響1，25-二羥基維生素D3合成，鈣和1，25-二羥基維生素D3的缺乏將影響骨形成和骨礦化[9-10]。

四、甲氨蝶呤

甲氨蝶呤通過抑制二氫葉酸還原酶抑制嘌呤、嘧啶核苷酸的合成，使活化的淋巴細(xì)胞合成和生長受阻。研究表明，化學(xué)治療劑量的甲氨蝶呤可以造成腫瘤患者的骨丟失[11-12]。May等（1994年）對大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，低劑量甲氨蝶呤可抑制成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)破骨細(xì)胞募集，使骨吸收增加，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)，長期服用低劑量的甲氨蝶呤對RA患者的骨密度沒有明顯負(fù)面影響[13]。Torikai等（2006年）研究發(fā)現(xiàn)，口服甲氨蝶呤（4～10 mg）可以減少RA患者尿Ⅰ型膠原N末端肽（NTX）和脫氧吡啶諾林（DPD）的排泄率，提示甲氨蝶呤可能抑制骨吸收。也有研究對RA患者使用常規(guī)劑量的甲氨蝶呤（每周15～25 mg）治療6個月，對甲氨蝶呤反應(yīng)良好的RA患者其血清Wnt/β-catenin信號通路拮抗蛋白Dickkopf相關(guān)蛋白1（Dkk-1）水平下降，骨保護(hù)素/RANKL比率增加，提示骨吸收被抑制，對骨代謝起正性調(diào)節(jié)作用[14]。目前關(guān)于甲氨蝶呤對骨代謝的研究結(jié)論不一。但普遍認(rèn)為甲氨蝶呤對骨代謝的作用可能與劑量有關(guān)，化學(xué)治療劑量甲氨蝶呤可抑制骨形成、降低骨密度，而治療風(fēng)濕性疾病所使用的低劑量甲氨蝶呤可能對骨密度無影響。

五、雷公藤多苷

雷公藤多苷可以抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，其主要有效的二萜類成分之一是雷公藤甲素。莫淡雅等[15]通過建立膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）小鼠模型發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素能減輕CIA小鼠關(guān)節(jié)炎性細(xì)胞浸潤，改善軟骨和骨破壞，增加膝關(guān)節(jié)和腰椎骨密度，提示雷公藤甲素對小鼠的關(guān)節(jié)炎癥和骨破壞可能具有一定的抑制作用。也有研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷另一有效的三萜類成分雷公藤紅素能減少CIA大鼠關(guān)節(jié)滑膜IL-1及關(guān)節(jié)TNF-α的表達(dá)，從而抑制關(guān)節(jié)腫脹和骨破壞的進(jìn)展[16]。另有研究顯示，雷公藤紅素能下調(diào)CIA大鼠趨化因子（調(diào)解活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、單核細(xì)胞趨化蛋白-1α和趨化因子CXCL1）及細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β的表達(dá)，減輕CIA小鼠的關(guān)節(jié)侵蝕程度，并能夠通過抑制炎癥和RANKL的表達(dá)減少破骨細(xì)胞的形成[17]。彭柳瑩等[18]發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素可通過抑制趨化因子CXCL2及其受體的表達(dá)，抑制炎癥細(xì)胞對滑膜的浸潤、減輕滑膜炎癥、抑制破骨細(xì)胞的形成。Xu等[19]的研究表明，雷公藤紅素可以增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制效應(yīng)，促進(jìn)IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）的分泌，抑制破骨細(xì)胞的分化和骨吸收。上述研究提示，雷公藤多苷可能有利于抑制骨的破壞和吸收，減少骨丟失。

六、SSZ、MMF、環(huán)孢素和硫唑嘌呤

Jin等[20]在對小鼠卵巢去勢致骨質(zhì)疏松癥模型的研究中發(fā)現(xiàn)，SSZ能夠抑制溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11）基因表達(dá)，從而增加骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)骨形成蛋白的形成，減少骨質(zhì)丟失。另外，SSZ還能通過減少NF-κB配體的表達(dá)和增加骨保護(hù)素的表達(dá)，從而抑制破骨細(xì)胞生成，保護(hù)關(guān)節(jié)骨質(zhì)。Tengstrand等（2002年）的研究也表明，大部分男性RA患者均有骨密度降低的情況，但在使用SSZ治療RA的男性患者中，在股骨轉(zhuǎn)子處的骨密度明顯高于使用其他慢作用風(fēng)濕藥的患者，提示SSZ可能對提高骨密度有利。但Gout等（2001年）的研究顯示，SSZ有抑制胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運體的作用。 Spencer等（2007年）認(rèn)為，谷氨酸信號傳導(dǎo)系統(tǒng)在骨的形成過程中發(fā)揮重要作用，SSZ抑制谷氨酸信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運體，可能抑制骨的生成及促進(jìn)骨的重吸收。在Rexhepi等[13]的回顧性研究中，使用低劑量甲氨蝶呤與SSZ的RA患者骨密度均降低，但無法排除RA本身致患者骨密度降低的影響。

Dissanayake等（1998年）研究發(fā)現(xiàn)，MMF雖可降低大鼠體內(nèi)骨鈣素水平，但未對骨量造成影響。Stracke等（2006年）研究發(fā)現(xiàn)，MMF抑制人成骨細(xì)胞hOB的增殖，呈劑量依賴性；MMF 100 μg/L能抑制骨肉瘤細(xì)胞系TE85的增長。因此，MMF可能通過抑制成骨細(xì)胞生長而導(dǎo)致自身免疫性疾病中的骨丟失。目前MMF對骨代謝影響的報道較少，需進(jìn)一步研究明確。

Yang等（1998年）用環(huán)孢素處理小鼠28 d，血清骨鈣蛋白和1，25-二羥基維生素D3升高，提示環(huán)孢素治療可能會導(dǎo)致高代謝性骨疾病和骨量丟失。Goodman等（2001年）發(fā)現(xiàn)，高劑量（7.5 mg/kg）環(huán)孢素可導(dǎo)致小鼠骨鈣蛋白明顯升高，骨量減少；而低劑量（1.5 mg/kg）環(huán)孢素組骨鈣蛋白低于高劑量組，提示使用高劑量的環(huán)孢素會導(dǎo)致骨量丟失，低劑量的環(huán)孢素對骨有保護(hù)作用。Yeo（2007年）培養(yǎng)成骨細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，低濃度（<1 μmol/L）環(huán)孢素通過增加Fra-2基因和蛋白水平的表達(dá)以及激活子蛋白-1的DNA結(jié)合活性，促進(jìn)骨形成、增加成骨細(xì)胞分化和骨量，而高濃度環(huán)孢素（≥1 μmol/L）通過激活NFATc1的過度表達(dá)抑制成骨細(xì)胞的分化。

Bryer等（1995年）發(fā)現(xiàn)，硫唑嘌呤可抑制大鼠成骨細(xì)胞的活性，但對骨量無明顯影響。Zukiene等（2003年）發(fā)現(xiàn)，硫唑嘌呤可使大鼠胚胎四肢骨生成延遲和受損，且劑量越高，骨生成受抑制的程度越重。硫唑嘌呤對炎癥性腸病（IBD）患者骨代謝的影響研究結(jié)果不一。Frei等（2006年）報道，硫唑嘌呤與IBD患者骨密度水平較低相關(guān)，Kaya等[21]卻認(rèn)為硫唑嘌呤可以增加IBD患者骨密度。

雖然有一些研究探討了MMF、環(huán)孢素和硫唑嘌呤對骨代謝的影響，但研究相對有限，結(jié)果也不盡一致，且在缺乏風(fēng)濕性疾病患者中的臨床研究。因此，有關(guān)上述藥物對骨代謝的影響，還需要更多的研究探討。

七、總結(jié)

風(fēng)濕性疾病是一組累及骨、關(guān)節(jié)及其周圍組織的疾病，可以影響患者骨代謝，引起骨破壞、骨質(zhì)疏松，造成患者骨折風(fēng)險增加。臨床醫(yī)師需要重視疾病對患者骨代謝造成的不良影響，同時，也需要關(guān)注藥物對患者骨代謝可能帶來的影響。研究表明，不同的cDMARD對骨代謝的影響不同，如來氟米特和羥氯喹抑制破骨、減少骨丟失，對骨質(zhì)疏松有防治作用；環(huán)磷酰胺促進(jìn)破骨、加重骨丟失，可能是骨質(zhì)疏松的加重因素；低劑量甲氨蝶呤一般不會對RA患者骨密度造成影響； MMF、環(huán)孢素和硫唑嘌呤對骨代謝的影響研究相對有限，需要更多的研究探討。正確認(rèn)識cDMARD對骨代謝的影響，將有助臨床實踐和科學(xué)研究的開展。

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