萬古霉素個體化給藥方案的研究進展及展望

孔令提 石慶平

中圖分類號 R969.3 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）07-1005-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.07.34

摘 要 目的：為臨床制訂萬古霉素的個體化給藥方案提供參考。方法：以“萬古霉素”“藥動學(xué)”“藥效學(xué)”“Vancomycin”“Pharmacokinetics”“Therapeutic drug monitoring”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000-2017年在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻，從藥動學(xué)、藥效學(xué)和個體化給藥等方面對萬古霉素目前在臨床應(yīng)用中的現(xiàn)狀進行綜述，并對理想的萬古霉素個體化給藥方案進行展望。結(jié)果：共檢索到相關(guān)文獻1 986篇，其中有效文獻32篇。萬古霉素藥動學(xué)特性受個體年齡、肥胖和腎功能等多種因素影響，從而導(dǎo)致療效的個體差異。評價其藥效最佳的指標(biāo)為藥-時曲線下面積/最低抑菌濃度，但是該值所需樣品數(shù)量較大，臨床為了應(yīng)用方便，一般以其穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度作為參考。蒙特卡洛模擬和群體藥動學(xué)軟件已開始應(yīng)用于萬古霉素的個體化給藥，發(fā)現(xiàn)不同患者群體應(yīng)采用不同的給藥方案，目前已有學(xué)者根據(jù)群體藥動學(xué)模型對其初始劑量進行設(shè)計，并實現(xiàn)了預(yù)測值與實測值的顯著相關(guān)。結(jié)論：理想的個體化給藥方案應(yīng)首先根據(jù)群體藥動學(xué)模型結(jié)合患者個體生理指標(biāo)，設(shè)計初始給藥方案，然后在用藥過程中及時根據(jù)治療藥物監(jiān)測結(jié)果進行調(diào)整，期間密切進行藥學(xué)監(jiān)護，將極大提高其治療有效率，并減少不良反應(yīng)發(fā)生率。

關(guān)鍵詞 萬古霉素；藥動學(xué)；藥效學(xué)；血藥濃度監(jiān)測；個體化給藥；方案

萬古霉素屬于糖肽類抗生素，在20世紀(jì)50年代首先從鏈霉菌中分離得到，其作用機制主要是通過阻礙細菌細胞壁的合成導(dǎo)致致病菌死亡，臨床上主要用于治療嚴(yán)重革蘭氏陽性菌感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染[1]。然而，由于萬古霉素具有治療窗窄、治療指數(shù)低、個體化差異大、腎毒性和耳毒性等特點，限制了其臨床應(yīng)用[2]。萬古霉素在臨床上如果不能做到合理使用，會導(dǎo)致療效欠佳的同時引起細菌的耐藥性增加[3]。自20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥性腸球菌以來，萬古霉素耐藥細菌呈現(xiàn)出不斷增長的趨勢，如某院耐萬古霉素屎腸球菌占檢出多重耐藥菌的8.26%，已成為院內(nèi)感染的最主要的病原菌之一[4]。因此，如何促進萬古霉素的臨床合理應(yīng)用已引起醫(yī)藥界的高度關(guān)注[5]。

隨著現(xiàn)代藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論在臨床中的發(fā)展，可將其用于傳統(tǒng)用藥方案的調(diào)整，抗菌藥物給藥方案可據(jù)此得到優(yōu)化，從而在獲得最佳的臨床抗感染效果的同時減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，并且可減少細菌耐藥的產(chǎn)生[6]。PK/PD研究已成為目前抗菌藥物治療中的研究熱點，在臨床評價抗菌藥物的抗菌效果和制訂或調(diào)整抗菌藥物優(yōu)化給藥方案時可以提供重要理論參考[7]。

筆者以“萬古霉素”“藥動學(xué)”“藥效學(xué)”“Vancomycin”“Pharmacokinetics”“Therapeutic drug monitoring”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2000-2017年在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻1 986篇，其中有效文獻32篇。本文從藥動學(xué)、藥效學(xué)和個體化給藥等方面對萬古霉素目前在臨床應(yīng)用中的現(xiàn)狀進行綜述，分析單純依賴血藥濃度監(jiān)測調(diào)整劑量的不足，在此基礎(chǔ)上，結(jié)合萬古霉素PK/PD方面的研究，對理想化的萬古霉素個體給藥方案進行展望，以促進其用藥合理性。

1 萬古霉素PK特點

萬古霉素口服生物利用度較低，僅約5%，口服給藥時一般僅用于偽膜性腸炎的治療[8]。萬古霉素靜滴給藥后在體內(nèi)呈二室模型，具有α相（分布）和β相（消除），其中α相約0.5～ 1 h，β相約6～12 h，蛋白結(jié)合率在10%～50%之間，主要以原型經(jīng)腎小球濾過清除。腎功能正常者，半衰期為4～6 h；腎功能不全者，半衰期延長，體內(nèi)血藥濃度升高，可使藥物的腎毒性增加[1，8]。萬古霉素是一種親水性抗生素，其藥動學(xué)特性可受多種因素影響，如年齡、肥胖、水腫、合并藥物、腎功能損傷、腎臟替代治療、特殊疾病如敗血癥等均可使萬古霉素的表觀分布容積（Vd）和清除率（CL）發(fā)生變化，從而導(dǎo)致PK方面的個體差異[9-10]。

2 萬古霉素PD評價

對于時間依賴型抗生素來說，抗菌藥物濃度超過最低抑菌濃度（MIC）所占的時間（%T>MIC）常用作評價該類型抗菌藥物的藥效學(xué)指標(biāo)，為了使該值盡可能達標(biāo)，目前萬古霉素說明書中規(guī)定其靜脈滴注持續(xù)時間應(yīng)大于1 h。但是，由于萬古霉素是一種具有抗生素后效應(yīng)的時間依賴型抗生素，因此評價其藥效最直接、應(yīng)用最廣泛的指標(biāo)為藥-時曲線下面積（AUC）與MIC的比值，即AUC/MIC[11-12]。

Moise-Broder PA等[13]研究了108例MRSA肺炎患者中萬古霉素AUC/MIC值與臨床療效之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)AUC/MIC≥400時臨床療效良好，而當(dāng)AUC/MIC<400時療效欠佳，不良反應(yīng)發(fā)生率和患者死亡率均增加。Neely MN等[14]提出，AUC可用于預(yù)測萬古霉素腎毒性，如果AUC>700 （mg·h）/L，則造成的腎損害風(fēng)險將大大增加。但是，此方法計算相對復(fù)雜且所需樣品數(shù)量較大，臨床為了應(yīng)用方便，一般以萬古霉素穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度（Css）作為參考，用于評價其能否起到有效的抗菌效果[1-2]。

根據(jù)萬古霉素臨床使用相關(guān)指南[15-16]和專家共識[1]，在萬古霉素使用期間對其進行血藥濃度監(jiān)測，測定其Css是保證其用藥有效性、安全性最實用的方法。萬古霉素給藥后經(jīng)4～5個半衰期達到Css，達穩(wěn)態(tài)后在下一次給藥前30 min采集血清樣本，臨床上應(yīng)控制Css在10～20 μg/mL。對于MRSA引起的復(fù)雜及重癥感染（如腦膜炎、血液感染、重癥肺炎及感染性心內(nèi)膜炎等），建議將Css維持在15～20 μg/mL[15]。此外，Cardile AP等[17]發(fā)現(xiàn)，在萬古霉素的治療過程中，臨床藥師積極干預(yù)可以使Css縮短達到目標(biāo)值的時間，顯著提升了臨床獲益，肯定了臨床藥師在其中的作用。

但是，僅僅根據(jù)Css調(diào)整萬古霉素的給藥劑量，其與臨床療效評價兩者的相關(guān)性有時欠一致。如Hale CM等[18]和Seabury RW等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與Css為10～14.9 μg/mL比較，Css升高至15～20 μg/mL后AUC/MIC≥400的達標(biāo)率并沒有增加，相反增加了引起腎毒性的風(fēng)險。特別是重癥感染患者，由于特殊的病理生理狀態(tài)導(dǎo)致萬古霉素在其體內(nèi)的藥動學(xué)發(fā)生很大變化，有必要根據(jù)重癥感染患者特殊的病理生理狀態(tài)，設(shè)計針對該群體的個體化給藥方案，且在治療過程中適時調(diào)整[20]。

3 萬古霉素的個體化給藥設(shè)計方法研究

近年來，隨著定量藥理學(xué)和計算機信息技術(shù)的應(yīng)用，藥物臨床研究中的計算機模擬技術(shù)愈加引起人們的關(guān)注，美國FDA現(xiàn)提倡用計算機模擬技術(shù)來制訂臨床的給藥方案。通過模擬，可以充分揭示變量和假設(shè)對結(jié)果的影響，用于預(yù)測和評價不同研究方案可能產(chǎn)生的結(jié)果，為方案的制訂提供客觀證據(jù)。如蒙特卡洛模擬（Monte-Carlo simulate）和群體藥動學(xué)軟件已經(jīng)開始應(yīng)用于萬古霉素的個體化給藥。

3.1 基于文獻采用蒙特卡洛方法模擬優(yōu)化給藥方案

一般認(rèn)為，給藥方案對病原菌達到目標(biāo)閾值的期望概率，即累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（CFR）大于90%時才能夠達到抗菌效果。

孫芳[21]從已發(fā)表文獻中獲得萬古霉素在重癥監(jiān)護病房（ICU）患者中的藥動學(xué)參數(shù)，從歐洲EUCAST網(wǎng)站（www.eucast.org）獲得MRSA對其MIC的分布。假定藥動學(xué)參數(shù)服從對數(shù)正態(tài)分布，MIC服從離散分布，以AUC/MIC>400為靶值，設(shè)置10 000例的運行次數(shù)，采用蒙特卡洛模擬法計算不同給藥方案的CFR，發(fā)現(xiàn)500、750、1 000 mg/bid 3種給藥方案的CFR值分別為79.35%、94.97%、98.62%，表明對于MRSA感染經(jīng)驗治療時給予萬古霉素750 mg/bid的給藥方案合理。在該方案的基礎(chǔ)上，應(yīng)具體結(jié)合患者藥敏試驗結(jié)果、年齡、體質(zhì)量和肝腎功能等臨床情況，對給藥方案進行調(diào)整，從而制訂針對該患者的個體化給藥方案。

劉暢等[22]將萬古霉素藥動學(xué)參數(shù)結(jié)合其對糞腸球菌、屎腸球菌、表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌的體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)進行蒙特卡洛模擬，同樣設(shè)置藥動學(xué)參數(shù)服從對數(shù)正態(tài)分布，MIC服從離散分布，以AUC/MIC≥400為靶值，運行5 000例，比較不同給藥方案對4種革蘭氏陽性球菌的CFR，從而得出推薦給藥方案如下：感染表皮葡萄球菌時，使用3 500 mg/d給藥方案；感染金黃色葡萄球菌或屎腸球菌時，使用2 500 mg/d方案；感染糞腸球菌時，使用3 000 mg/d方案。

張宏亮等[23]根據(jù)萬古霉素的兒童PK/PD模型，對不同劑量的萬古霉素給藥方案進行蒙特卡洛模擬，發(fā)現(xiàn)隨著萬古霉素的日劑量增加，AUC/MIC>400的達標(biāo)率亦相應(yīng)增加。建議當(dāng)MIC為0.5 mg/L時，萬古霉素的經(jīng)驗治療劑量應(yīng)大于35 mg/（kg·d）；當(dāng)MIC為1.0 mg/L時，推薦劑量應(yīng)大于65 mg/（kg·d）；當(dāng)MIC≥2.0 mg/L時，將難以達到AUC/MIC>400的靶值，應(yīng)考慮選用其他抗菌藥物進行治療。

3.2 特定群體的群體藥動學(xué)研究

?lvarez O等[24]對針對41例嚴(yán)重膿毒癥患者進行了一項為期22個月的即時性隊列研究，分為A組（正常劑量）、B組（負(fù)荷劑量，25～30 mg/kg）和C組（基于該群體藥動學(xué)參數(shù)調(diào)整給予負(fù)荷劑量）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A、B、C組Css的達標(biāo)率分別為5%、9%、83%，AUC/MIC≥400的達標(biāo)率分別為11%、46%、92%，兩種藥效學(xué)評價指標(biāo)結(jié)果均顯示C組與A、B組有顯著性差異，表明在萬古霉素給藥時應(yīng)充分考慮不同患者群體的藥動學(xué)參數(shù)，選擇合適的初始劑量。

Cies JJ等[25]研究了萬古霉素在12例接受靜脈-動脈或靜脈-靜脈體外生命支持的新生兒中的群體PK/PD，發(fā)現(xiàn)萬古霉素在該群體中具有更快的CL，從而導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度偏低，建議給予更高的初始劑量或縮短給藥間隔。

Gomez DS等[26]前瞻性地對13例兒童燒傷患者給予萬古霉素后進行PK/PD研究發(fā)現(xiàn)，由于血漿CL和Vd的增加，導(dǎo)致53%的樣品濃度低于10 μg/mL，在MIC為0.5、1、2、4 mg/L時，AUC/MIC>400的達標(biāo)率分別為93.3%、66.7%、33.3%、3.3%。為達到AUC/MIC>400的靶值，建議初始劑量為90～100 mg/（kg·d），但是其有效性和安全性尚需臨床實踐進一步證實。

3.3 個體化初始給藥方案設(shè)計

方潔等[27]采用經(jīng)典藥動學(xué)軟件Vancomycin Calculator（Advanced vancomycin pharmacokinetics calculator）和群體藥動學(xué)軟件Java PK for desktop（JPKD）相結(jié)合的方法，根據(jù)患者個體情況（性別、年齡、身高、體質(zhì)量、血肌酐值、疾病狀況），計算萬古霉素的初始給藥劑量、初始預(yù)測濃度，利用貝葉斯（Bayesian）反饋法確定實際給藥劑量，計算實際給藥劑量的Css預(yù)測值，用藥5個半衰期后測得實測值，發(fā)現(xiàn)預(yù)測值與實測值呈顯著相關(guān)（P<0.001），表明將經(jīng)典藥動學(xué)軟件和群體藥動學(xué)軟件相結(jié)合的方法可用于患者萬古霉素給藥方案的初始設(shè)計。

4 結(jié)語

抗菌藥物的臨床療效不但與其抗菌活性有關(guān)，還與其給藥方案有關(guān)，合理的給藥方案應(yīng)該參考抗菌藥物的PK/PD特征來制訂，使抗菌藥物達到最佳的臨床效果[28]。只有將藥動學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合起來研究藥物劑量、給藥方式、藥物濃度和效應(yīng)等之間的關(guān)系，獲得PK/PD參數(shù)的達標(biāo)值或達標(biāo)概率，才能真正為抗菌藥物給藥方案的優(yōu)化提供科學(xué)依據(jù)[29]。

目前臨床上廣泛應(yīng)用的萬古霉素血藥濃度監(jiān)測雖然可以定量地描述其在患者體內(nèi)的處置過程，獲取相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)，但是此時患者已經(jīng)接受了數(shù)天的治療，而接受萬古霉素治療的患者一般感染均較嚴(yán)重，根據(jù)治療藥物監(jiān)測（TDM）結(jié)果再對其治療方案的調(diào)整嚴(yán)格來說是相當(dāng)延誤治療時機的[30]。由于臨床藥師往往只能獲得1～2個TDM 數(shù)據(jù)，很難據(jù)此準(zhǔn)確估算不同個體患者的CL，因此向臨床醫(yī)師推薦的用藥建議就不夠精確，如僅僅只能向臨床醫(yī)師建議調(diào)整劑量，但是卻不能給予明確具體的建議（如劑量或給藥間隔具體調(diào)整至某一數(shù)值），這就要求開發(fā)一種簡單且有效的模式，以靈活運用于臨床上個體化給藥方案的制訂和調(diào)整[31]。

方潔等[27]采用經(jīng)典藥動學(xué)軟件Vancomycin Calculator和群體藥動學(xué)軟件JPKD相結(jié)合的方法，成功應(yīng)用于患者萬古霉素給藥方案的初始設(shè)計。筆者認(rèn)為，將萬古霉素群體PK/PD模型和血藥濃度監(jiān)測有機結(jié)合，用于個體化給藥方案設(shè)計，可使患者快速達到治療目標(biāo)濃度，且根據(jù)TDM結(jié)果及時調(diào)整劑量，尤其對腎功能不全、兒童患者、老年患者和肥胖患者等特殊人群的合理應(yīng)用具有十分重要的意義[32]。

綜上所述，筆者認(rèn)為理想的萬古霉素個體化給藥方案設(shè)計應(yīng)該是這樣的：首先，根據(jù)群體藥動學(xué)模型，在患者接受萬古霉素治療時結(jié)合患者個體生理指標(biāo)，設(shè)計出適合該患者的給藥方案，即個體化用藥方案；然后，在用藥過程中，再及時根據(jù)TDM結(jié)果進行調(diào)整，期間密切進行藥學(xué)監(jiān)護，這樣的治療過程將極大提高其治療有效率，并減少不良反應(yīng)發(fā)生率。

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（收稿日期：2018-01-12 修回日期：2018-02-12）

（編輯：余慶華）