頭痛寧聯(lián)合氟桂利嗪對(duì)比氟桂利嗪治療偏頭痛療效與安全性的Meta分析及試驗(yàn)序貫分析

孫偉鵬 蔡銀河 林潼 溫俊茂 吳智兵

中圖分類(lèi)號(hào) R245.31+2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）07-0990-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.07.31

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)頭痛寧聯(lián)合氟桂利嗪對(duì)比氟桂利嗪治療偏頭痛的療效與安全性，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane 圖書(shū)館、Embase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集頭痛寧聯(lián)合氟桂利嗪（試驗(yàn)組）對(duì)比氟桂利嗪（對(duì)照組）治療偏頭痛的療效[總有效率、視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分、血鉀及血鎂濃度、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平等]及安全性（不良反應(yīng)發(fā)生率）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行資料提取，并采用Cochrane 5.1.0 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具和Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析，TSA 0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。結(jié)果：共納入16項(xiàng)RCT，合計(jì)1 726例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率[RR=1.21，95%CI（1.16，1.26），P<0.05]、VAS評(píng)分降低程度[WMD=-1.04，95%CI（-1.42，-0.66），P<0.001]、血鉀降低程度[WMD=-2.05，95%CI（-0.32，-0.18），P<0.001]、血鎂提高程度[WMD=0.09，95%CI（0.04，0.14），P<0.001] 、CGRP水平降低程度[WMD= -2.22，95%CI（-3.25，-1.18），P<0.001]等方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.27%，對(duì)照組為2.89%，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；試驗(yàn)序貫分析提示頭痛寧聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛總有效率證據(jù)確切。結(jié)論：頭痛寧聯(lián)合氟桂利嗪對(duì)比氟桂利嗪治療偏頭痛的療效更好，未增加不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 頭痛寧；氟桂利嗪；偏頭痛；Meta分析；試驗(yàn)序貫分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy and safety of Toutongning combined with flunarizine vs. flunarizine in the treatment of migraine， and to provide evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane library， Embase， Chinese Journal Full-text Database， Chinese Sci-tech Periodicals Database， Wanfang database and CBM， randomized controlled trials （RCTs） about therapeutic efficacy （total response rate， VAS score， blood potassium and blood magnesium concentration， CGRP level） and safety （the incidence of ADR） of Toutongning combined with flunarizine （trial group） vs. flunarizine in the treatment of migraine （control group） were collected. Meta-analysis of included trials meet inclusion criteria was conducted by using Stata 14.0 software， and trial sequential analysis （TSA） was conducted by using TSA 0.9 software after data extraction and quality evaluation with Cochrane 5.1.0 bias risk evaluation tool and Jadad scale. RESULTS： Totally 16 RCTs were included， involving 1 726 patients. Results of Meta-analysis showed that total response rate [RR=1.21，95%CI（1.16，1.26），P<0.05]， the decrease of VAS score [WMD=-1.04，95%CI （-1.42，-0.66），P<0.001]， the decrease of blood potassium [WMD=-2.05，95%CI （-0.32，-0.18），P<0.001]， the increase of blood magnesium [WMD=0.09，95%CI （0.04，0.14），P<0.001] and the decrease of CGRP [WMD=-2.22，95%CI （-3.25，-1.18），P<0.001] in trial group were better than control group， with statistical significance. The incidence of ADR in trial group was 2.27% in trial group and 2.89% in control group， without statistical significance （P>0.05）. TSA showed that there were extract evidences for total response rate of Toutongning combined with flunarizine in the treatment migraine. CONCLUSIONS： Therapeutic efficacy of Toutongning combined with flunarizine is better than flunarizine in the treatment of migraine， and the ADR is not increased.

KEYWORDS Toutongning； Flunarizine； Migraine； Meta-analysis； Trial sequential analysis

偏頭痛是只有功能障礙而無(wú)結(jié)構(gòu)損害的一種原發(fā)性頭痛，其臨床特點(diǎn)為反復(fù)發(fā)作性的搏動(dòng)性頭痛，單側(cè)多見(jiàn)，亦有雙側(cè)交替發(fā)作或同時(shí)發(fā)作，常伴有惡心、嘔吐、畏光等自主神經(jīng)癥狀[1]。流行病學(xué)研究顯示，全球每年約有2.4億人偏頭痛發(fā)作[2]，其反復(fù)發(fā)作、遷延難愈，嚴(yán)重影響患者的正常工作和生活，并帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失。目前尚無(wú)完全治愈偏頭痛的措施，如何使用藥物最大程度地預(yù)防并緩解偏頭痛及其伴隨癥狀是治療偏頭痛的主要目標(biāo)。偏頭痛間歇期的患者常用鈣通道阻滯藥作為預(yù)防性用藥，其中氟桂利嗪為臨床上較廣泛應(yīng)用的偏頭痛預(yù)防性用藥，但仍有惡心、嘔吐、頭暈、失眠等不良反應(yīng)，并有1%～8%的患者可能出現(xiàn)耐受現(xiàn)象[3]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)治療偏頭痛有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，能有效改善臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量。頭痛寧膠囊是由土茯苓、天麻、制何首烏、當(dāng)歸、防風(fēng)、全蝎6味中藥材加工而成的中藥膠囊制劑，具有祛風(fēng)滌痰、逐瘀通絡(luò)止痛的功效。研究表明，頭痛寧膠囊能改善大腦血液循環(huán)，調(diào)節(jié)血管舒張和收縮[4]。近年來(lái)多項(xiàng)臨床研究考察了頭痛寧膠囊聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛的療效與安全性，但各臨床研究樣本量較小，結(jié)論不一致，單個(gè)研究參考價(jià)值有限，難以有效評(píng)價(jià)頭痛寧膠囊聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛的臨床療效，故有必要對(duì)其進(jìn)行Meta分析。因此，本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)頭痛寧膠囊聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛的療效與安全性，為臨床提供可靠的循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），文獻(xiàn)檢索僅限于中、英文。

1.1.2 研究對(duì)象 符合國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)（IHS）1998年、2004年擬定的診斷標(biāo)準(zhǔn)等，患者性別、年齡、病程等均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用單純氟桂利嗪治療偏頭痛，試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用頭痛寧膠囊，兩組用藥均有明確的劑量和療程。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率；②不良反應(yīng)發(fā)生情況；③視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）降低程度；④血鉀降低程度和血鎂升高程度；⑤降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平降低程度；⑥血管 [雙側(cè)大腦中動(dòng)脈（MCA）、大腦前動(dòng)脈（ACA）、基底動(dòng)脈（BA）、頸內(nèi)動(dòng)脈末端（VA）]血流改善情況。其中①為主要結(jié)局指標(biāo)，其余為次要結(jié)局指標(biāo)；②為安全性指標(biāo)，其余為療效指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非臨床研究，如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、病例報(bào)道等；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)中主要數(shù)據(jù)不全、混亂的研究；④缺少主要結(jié)局指標(biāo)的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane 圖書(shū)館、Embase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）。英文檢索詞為“Migraine”AND“Toutongning”AND“Flunarizine”；中文檢索詞為：（“頭痛寧”O(jiān)R“頭痛寧膠囊”）AND“偏頭痛”AND“氟桂利嗪”。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2017年7月6日。

1.3 資料提取

按照PRISMA流程圖，由兩位研究者根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并相互核對(duì)，有異議的文獻(xiàn)則與第三位研究員協(xié)商討論解決。用事先設(shè)計(jì)的Excel資料提取表提取信息，內(nèi)容包括：1）納入研究的基本信息；2）研究對(duì)象的基本情況；3）試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)方法（兩組的樣本量、療程及治療方法）；4）結(jié)局指標(biāo)；5）文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)和研究方法學(xué)信息。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方法、分配是否隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（包括干預(yù)前基線水平是否一致、有無(wú)退出/失訪的報(bào)道和理由、是否進(jìn)行了意向性分析）、選擇性報(bào)告研究結(jié)果（對(duì)死亡等安全性問(wèn)題、陰性結(jié)果是否進(jìn)行報(bào)道）和其他偏移來(lái)源（包括基線不平衡，試驗(yàn)提前終止等），每項(xiàng)評(píng)價(jià)結(jié)果分為低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚和高風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)每篇納入文獻(xiàn)，由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧，討論解決。同時(shí)，采用Jadad量表評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 14.0軟件對(duì)納入研究進(jìn)行Meta分析，用TSA 0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析（TSA）[5]。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）分析；計(jì)量資料為相同度量衡，則采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI分析；若相同變量度量衡不一致，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI分析。根據(jù)可能出現(xiàn)異質(zhì)性的研究特征（如療程、治療方法等）進(jìn)行亞組分析。采用χ2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.05，I 2<50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。繪制附加輪廓線漏斗圖直觀判斷納入研究的發(fā)表偏移，二分類(lèi)變量采用Harbord方法定量，連續(xù)性變量采用Egger檢驗(yàn)定量檢測(cè)發(fā)表偏倚，當(dāng)P<0.05時(shí)認(rèn)為存在顯著發(fā)表偏移。同時(shí)進(jìn)行敏感性分析，判斷結(jié)果穩(wěn)健性。隨后，對(duì)總有效率進(jìn)行TSA。最后，對(duì)研究過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)作一般描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢出相關(guān)文獻(xiàn)270篇，中文數(shù)據(jù)庫(kù)268篇，英文數(shù)據(jù)庫(kù)2篇。其中CJFD 61篇、VIP 37篇、CBM 89篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)81篇、PubMed 0篇、Embase 2篇、Cochrane 圖書(shū)館 0篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)102篇，閱讀題目和摘要初篩排除71篇，剩余97篇可能納入研究，下載全文復(fù)篩剔除81篇，最終納入16篇（項(xiàng)）RCT[3，6-20]，共1 726例患者。

2.2 納入研究基本信息

納入16項(xiàng)研究，合計(jì)1 726例患者，其中試驗(yàn)組873例，對(duì)照組853例。納入研究基本信息見(jiàn)表1（表中部分研究的平均年齡僅報(bào)道了平均數(shù)）。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

3項(xiàng)研究使用隨機(jī)數(shù)字表法[6，12，18]，1項(xiàng)研究使用抽簽法[11]，其他研究均僅提及隨機(jī)但未描述具體隨機(jī)方法[3，7-10，13-17，19-20]，所有試驗(yàn)均未提及分配隱藏、均未描述是否使用盲法、均未報(bào)道療程結(jié)束后進(jìn)行的隨訪情況、均無(wú)選擇性報(bào)告偏倚、均無(wú)其他偏倚來(lái)源。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 16項(xiàng)研究（1 746例患者）報(bào)道了總有效率[6-20]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.972，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。結(jié)果，試驗(yàn)組患者有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.21，95%CI（1.16，1.26），P<0.05]。經(jīng)Harbord檢驗(yàn)發(fā)表偏倚P<0.001，應(yīng)用剪補(bǔ)法后，結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)[RR=1.18，95%CI（1.14，1.23）]，說(shuō)明該結(jié)論穩(wěn)健性較好，詳見(jiàn)圖1。

根據(jù)療程、氟桂利嗪用量分別進(jìn)行亞組分析，結(jié)果各試驗(yàn)組總有效率均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），詳見(jiàn)表2。

2.4.2 VAS評(píng)分降低程度 4項(xiàng)研究（328例患者）報(bào)道了VAS評(píng)分[3，16，18-19]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.099，I 2=52.1%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，結(jié)果，試驗(yàn)組患者VAS評(píng)分降低程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.04，95%CI（-1.42，-0.66），P<0.001]。經(jīng)Egger檢驗(yàn)發(fā)表偏倚P=0.043，應(yīng)用剪補(bǔ)法后，結(jié)果發(fā)生逆轉(zhuǎn)[WMD=0.49，95%CI（0.23，1.03）]，說(shuō)明納入研究在VAS評(píng)分方面存在發(fā)表偏倚，詳見(jiàn)圖2。

2.4.3 CGRP水平降低程度 3項(xiàng)研究（208例患者） 報(bào)道了CGRP水平降低程度[3，16，19]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.905，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者CGRP水平降低程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-2.22，95%CI（-3.25，-1.18），P<0.001]。經(jīng)Egger檢驗(yàn)發(fā)表偏倚P=0.136，說(shuō)明發(fā)表偏倚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組在降低CGRP方面優(yōu)于對(duì)照組，詳見(jiàn)圖3。

2.4.4 其他次要指標(biāo)的Meta分析結(jié)果 其他次要指標(biāo)的Meta分析結(jié)果見(jiàn)表3。

注：PZ值為統(tǒng)計(jì)學(xué)P值，PI值為異質(zhì)性P值

Note：PZ value is statistical P value； PI value is heterogeneous P value

由表3可知，試驗(yàn)組患者血鉀降低程度、血鎂升高程度、MCA血流改善程度、ACA血流改善程度、BA血流改善程度、VA血流改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

12項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)[3，6-8，10-14，17，19-20]，其中，有4項(xiàng)研究[8，10，13，20]僅進(jìn)行描述性分析，描述兩組患者均出現(xiàn)輕度嗜睡、疲憊、頭痛及惡心等。8項(xiàng)研究[3，6-7，11-12，14，17，19]具體報(bào)道不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，其中試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為2.27%（11/485），對(duì)照組為2.89%（14/485），兩組不良反應(yīng)較輕微，患者較容易耐受，由于不良反應(yīng)發(fā)生類(lèi)型及程度存在差異，故未進(jìn)行Meta分析。經(jīng)t檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.6 發(fā)表偏倚和敏感性分析

由于頭痛寧膠囊聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛總有療效的Harbord檢驗(yàn)P<0.001，故繪制剪補(bǔ)后附加輪廓線漏斗圖，結(jié)果顯示，漏斗圖不對(duì)稱，且其對(duì)稱性并非由研究間異質(zhì)性引起，缺失的數(shù)據(jù)分布在無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性區(qū)域，表明漏斗圖不對(duì)稱因發(fā)表偏倚導(dǎo)致。對(duì)納入的研究逐個(gè)剔除進(jìn)行敏感性分析后，剔除前后結(jié)果沒(méi)有發(fā)生逆轉(zhuǎn)。說(shuō)明整個(gè)研究結(jié)果較為可信?？傆行实母郊虞喞€漏斗圖見(jiàn)圖4。

2.7 TSA

設(shè)定Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤概率α=0.01，Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤概率為β=0.1，以樣本量為期望信息值（RIS），對(duì)總有效率進(jìn)行序貫分析。根據(jù)總有效率Meta分析結(jié)果，合并相對(duì)危險(xiǎn)度減少率（RRR）為-21%（即試驗(yàn)組總有效率較對(duì)照組高21%），對(duì)照組陽(yáng)性事件發(fā)生率為77.49%，對(duì)16項(xiàng)研究進(jìn)行序貫分析，結(jié)果見(jiàn)圖5。

由圖5可知，累計(jì)的Z值（曲線B）在納入第2個(gè)研究[8]后同時(shí)穿過(guò)了傳統(tǒng)界值（直線C）和TSA界值（曲線A），與Meta分析結(jié)果一致；RIS為277例，在納入第3項(xiàng)研究[17]后，樣本量達(dá)到RIS，可認(rèn)為在RR=1.21效應(yīng)下頭痛寧膠囊聯(lián)合氟桂利嗪提高偏頭痛總有效率證據(jù)確切。比較Meta分析和TSA結(jié)果可知，Meta分析可能過(guò)早得出陽(yáng)性結(jié)果，但此時(shí)存在假陽(yáng)性結(jié)果的可能性較大，經(jīng)TSA校正后，結(jié)論更可靠。

3 討論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為偏頭痛屬“首風(fēng)”“頭風(fēng)”范疇，外感和內(nèi)傷均可致偏頭痛。因于外感者，風(fēng)為百病之長(zhǎng)，常兼夾寒、濕、熱邪，上犯清竅而致。因于內(nèi)傷者，多由情志、勞倦、飲食、素體虧虛等，導(dǎo)致肝陽(yáng)偏亢、痰濁中阻、瘀血內(nèi)停、肝腎不足，即邪氣閉阻腦絡(luò)或清竅失養(yǎng)，發(fā)為偏頭痛[21]。

頭痛寧膠囊是治療偏頭痛的常用中藥止痛膠囊，由土茯苓、天麻、制何首烏、當(dāng)歸、防風(fēng)、全蝎等組成。土茯苓除濕止痛；天麻平肝息風(fēng)，祛風(fēng)通絡(luò)；全蝎長(zhǎng)于通絡(luò)，防風(fēng)祛風(fēng)勝濕止痛，天麻、全蝎、防風(fēng)三藥合用能祛除外風(fēng)、內(nèi)風(fēng)，當(dāng)歸有補(bǔ)血活血止痛之效；何首烏滋腎陰、補(bǔ)精血，諸藥合用，共奏息風(fēng)滌痰、祛風(fēng)除濕、滋陰養(yǎng)血、活血通絡(luò)止痛之功。有臨床研究表明，頭痛寧膠囊能鎮(zhèn)靜止痛、抗血小板凝集，改善大腦血液循環(huán)，調(diào)節(jié)血管舒張和收縮，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，緩解患者偏頭痛的臨床癥狀，且不良反應(yīng)少見(jiàn)，故臨床用于偏頭痛有較好的療效[22]。

Meta分析結(jié)果表明，與單用氟桂利嗪相比，頭痛寧膠囊聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛能顯著提高總有效率、血鎂濃度，降低VAS評(píng)分、CGRP水平、血鉀濃度及腦血管血流速度，且不良反應(yīng)較少，但經(jīng)發(fā)表偏倚校正提示在降低VAS評(píng)分方面存在發(fā)表偏倚。由于臨床上療程或劑量不同可能影響總有效率，故進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明頭痛寧聯(lián)合氟桂利嗪在所有亞組中總有效率均高于對(duì)照組，療程為1～2個(gè)月時(shí)療效最好，氟桂利嗪的劑量為5 mg/d時(shí)療效最好。進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，頭痛寧膠囊聯(lián)合氟桂利嗪治療偏頭痛亞組中均未存在異質(zhì)性。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性包括：本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)少，且多是中文文獻(xiàn)，同時(shí)未收集尚未發(fā)表的論文，因此存有發(fā)表偏倚。同時(shí)，納入研究方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，原因可能是偏頭痛是一種慢性疾病，病情有輕有重，患者入院時(shí)間分散，難以進(jìn)行統(tǒng)一的隨機(jī)分組和盲法設(shè)計(jì)；且中藥制劑與化學(xué)藥的顯著差異也易造成盲法的破壞。

剪補(bǔ)法漏斗圖結(jié)果顯示，剪補(bǔ)后附加輪廓線漏斗圖不對(duì)稱，且經(jīng)發(fā)表偏倚校正提示在降低VAS評(píng)分方面存在發(fā)表偏倚，同時(shí)，大部分結(jié)局指標(biāo)納入研究及樣本量過(guò)少，可能造成發(fā)表偏倚。

該系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，臨床研究設(shè)計(jì)存在以下幾個(gè)問(wèn)題：（1）干預(yù)措施的劑量、化學(xué)藥輔助措施不統(tǒng)一，多是根據(jù)醫(yī)師個(gè)人經(jīng)驗(yàn)選用，且療程不一；（2）大部分研究未進(jìn)行隨訪期研究；（3）眾多研究集中于頭痛寧聯(lián)合氟桂利嗪與單用氟桂利嗪相比的療效優(yōu)勢(shì)，并未分析不同療法的經(jīng)濟(jì)因素。偏頭痛作為一種慢性疾病，若長(zhǎng)期服用西藥，經(jīng)濟(jì)花費(fèi)定是不菲，而中醫(yī)藥以簡(jiǎn)便效廉為特色，其經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)同樣不可忽視；（4）安全性方面的研究過(guò)少；（5）納入研究均無(wú)評(píng)價(jià)頭痛寧對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。

綜上，現(xiàn)有證據(jù)初步表明，頭痛寧膠囊聯(lián)合氟桂利嗪對(duì)比單純氟桂利嗪治療偏頭痛能提高總有效率，改善VAS評(píng)分、CGRP、血鉀及血鎂濃度、血管血流速度，且不良反應(yīng)較少，但由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，需要樣本量大、多中心、長(zhǎng)期隨訪、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2017-07-20 修回日期：2018-01-18）

（編輯：劉明偉）