礬貝散結顆粒輔助表皮生長因子受體怖野彼崦敢種萍漣邢蛑瘟仆砥詵蝸侔┑牧俅擦菩Ъ岸悅庖吖δ艿撓跋

侯愛畫 劉偉 譚松 戴玲玲 張金波

摘要目的：探討礬貝散結顆粒輔助表皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑（EGFRTKI）靶向治療晚期肺腺癌的臨床療效及對免疫功能的影響。方法：選取2014年2月至2016年2月煙臺市中醫(yī)醫(yī)院收治的晚期肺腺癌患者90例進行研究分析。采用系統(tǒng)隨機的方法分為對照組和觀察組，每組45例。對照組采用安慰劑聯(lián)合吉非替尼治療，觀察組采用礬貝散結顆粒輔助EGFRTKI靶向治療。觀察2組患者后的短期療效、生存周期、不良反應及生命質量改善情況，并觀察患者治療前后免疫功能指標的表達。結果：治療后，觀察組的有效率及控制率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>005）；觀察組穩(wěn)定率為5555%，明顯高于對照組的2222%，差異有統(tǒng)計學意義（P<005）。治療前，2組患者免疫功能表達水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>005）。治療后，2組患者免疫功能表達水平較治療前顯著改善，差異無統(tǒng)計學意義（P<005），且觀察組免疫功能表達水平改善優(yōu)于對照組（P<005）。治療后，觀察組生命質量的改善率為80%，明顯高于對照組的3555%（P<005）。觀察組24個月內生存率為6667%，明顯高于對照組的3333%（P<005）。2組不良反應的發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>005）。結論：礬貝散結顆粒輔助EGFRTKI靶向對晚期肺腺癌進行治療，療效顯著，可以有效改善患者的免疫功能及生命質量，提高患者的生存周期，減少患者不良反應的發(fā)生。

關鍵詞晚期肺腺癌；礬貝散結顆粒；中醫(yī)；生命質量；療效

Clinical Efficacy of Fanbei Sanjie Granule Assisted EGFRTKI on Advanced Lung Adenocarcinoma and Effects on Immune Function

Hou Aihua1， Liu Wei1， Tan Song1， Dai Lingling1， Zhang Jinbo2

（1 Department of Oncology， Yantai City Hospital of Traditional Chinese Medicine， Yantai 264000， China； 2 Center for Preventive Treatment， Yantai City Hospital of Traditional Chinese Medicine， Yantai 264000， China）

AbstractObjective：To explore the clinical efficacy of Fanbei Sanjie Granule assisted EGFRTKI on advanced lung adenocarcinoma and effects on immune function. Methods：Clinical data of 90 cases with advanced lung adenocarcinoma that were treated in our hospital from February 2014 to February 2016 were studied. According to random number table， they were divided into control group and treatment group， with 45 cases in each group. The control group was treated with placebo in combination with gefitinib. The treatment group was treated with Fanbei Sanjie granules and EGFRTKI targeting. The shortterm curative effect， survival cycle， adverse reaction and quality of life improvement of the two groups were observed， and the expression level of immune function before and after treatment was observed. Results：After treatment， the effective rate and control rate of the treatment group were higher than those of the control group， and the difference was not significant （P>005）. The stability rate of the treatment group was 5555%， which was significantly higher than that of the control group （2222%）. There was significant difference between the two groups （P<005）. There was no significant difference in the expression of immune function between the two groups before treatment （P>005）. After treatment， the expression of immune function in the two groups was significantly improved （P<005）， and the improvement of the expression of immune function in the observation group was significantly better than that in the control group （P<005）. After treatment， the improvement rate of quality of life in the treatment group was 80%， which was significantly higher than that in the control group （3555%）， and there was significant difference between the two groups （P<005）. The survival rate of the treatment group was 6667% in the 24 months， which was significantly higher than that in the control group （3333%） （P<005）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>005）. Conclusion：Fanbei Sanjie Granule assisted EGFRTKI targeting in treating advanced lung adenocarcinoma has significant curative effect， which can effectively improve the patient′s immune function and quality of life， improve the survival cycle of patients， and reduce the adverse reactions.

Key WordsAdvanced lung adenocarcinoma； Fanbei Sanjie Granule； Traditional Chinese medicine； Quality of life； Efficacy

中圖分類號：R2895；R734文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.07.035

肺癌作為我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其致死率及致殘率均較高，給患者的生命和生活帶來極大危害。其中最為常見的就是肺腺癌，且由于大部分患者確診時已是局部晚期或晚期，失去手術機會和最佳化療時機，患者難以忍受整個化療周期[1]。近年通過對肺癌患者相關因子及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展分子機制的研究分析，得出了表皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑（EGFRTKI）靶向藥物治療對肺腺癌患者有較高有效率的結論。吉非替尼、厄洛替尼等分子靶向藥物的問世，為治療非小細胞肺癌尤其是肺腺癌，開辟了一條新的路徑[2]。臨床研究表明，表皮生長因子（EGFR）發(fā)生變化的患者其有效率較高，反之較低。而我國肺癌患者總體發(fā)生EGFR突變的比率較低。近幾年來，對中藥研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)一些中藥及中成藥對化療的療效有一定的促進作用，且在改善患者免疫能力及抗腫瘤復發(fā)轉移方面有明顯的作用，但關于其對于吉非替尼等分子靶向藥物的療效是否有著增進作用，臨床報道尚少[3]。本研究旨在探討礬貝散結顆粒輔助EGFRTKI靶向治療晚期肺腺癌的臨床療效及對免疫功能的影響。

1資料與方法

11一般資料

選取2014年2月至2016年2月我院門診或收治住院的90例晚期肺腺癌患者進行研究分析。采用系統(tǒng)隨機的方式進行分組，即采用患者的入院卡號隨機交替分為對照組和觀察組，每組45例，其中，觀察組：女21例，男24例；年齡19～71歲，平均年齡（4215±1193）歲；體重61～81 kg，平均體重（658±52）kg。對照組：女29例，男16例；年齡20～75歲，平均年齡（4522±1089）歲；體重59～79 kg，平均體重（628±56）kg。2組間一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>005），具有可比性。

12診斷標準均符合《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》中晚期肺腺癌的診斷標準[4]，均經細胞學或組織學確診。

13納入標準1）患者狀態(tài)評分（Karnofsky，KPS）均是60分及以上；2）預計生存周期均大于3個月及以上；3）均拒絕化療或不能進行化療；4）均同意并簽署知情同意書，且能堅持治療及接受隨訪；5）均通過我院倫理委員會同意批準。

14排除標準1）伴有心血管疾病、糖尿病、造血系統(tǒng)疾病等疾病，或有精神病史或神經性病變；2）合并活動性結核及其他嚴重的感染性疾病者合并有其他活動性惡性腫瘤者；3）藥物過敏者；4）嚴重心、肝、腎損害影響代謝者；5）治療過程出現(xiàn)非腫瘤原因導致的死亡患者；6）治療過程中出現(xiàn)嚴重不良反應，與腫瘤本身及腫瘤治療無關者；7）哺乳期及妊娠期患者。

15脫落與剔除標準1）已進入試驗后發(fā)現(xiàn)不符合納入標準或符合排除標準的患者；2）未按治療方案完成治療，有明顯的干預因素影響療效判定或安全性的患者；3）治療期間病情惡化，有可能發(fā)生危險而必須采取緊急措施的患者。

16治療方法2組患者均不采用手術、化療及放療等介入治療方式，觀察組采用礬貝散結顆粒輔助EGFRTKI靶向治療：第1天給予患者服用礬貝散結顆粒（北京康仁堂藥業(yè)有限公司，生產批號：20081211），3次/d，20 mg/次；同時使用TKI藥物（吉非替尼）（南京制藥廠有限公司，生產批號：20140107），1次/d，250 mg/次。對照組采用安慰劑（北京康仁堂藥業(yè)有限公司，生產批號：20081128）聯(lián)合吉非替尼進行治療，其方法同觀察組。2組患者均是30 d為1個治療周期，均需持續(xù)治療至患者不能耐受或自行停藥。

礬貝散結顆粒組成：白礬6 g、郁金30 g、浙貝母30 g、醋莪術25 g、蜂房25 g、仙鶴草30 g、枳殼30 g、貓爪草25 g。安慰劑的組成：糊精和焦糖色。貝散結顆粒及安慰劑顆粒均由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供，為全成分配方顆粒，不需煎煮，預混包裝，即沖即服。

17觀察指標

免疫功能指標水平：治療前及治療3個月后，所有患者均采集5 mL空腹靜脈血，然后進行常規(guī)肝素抗凝，抗凝后將其置于5 000 r/min離心機上進行10min離心，將血清分離，最后將血清

置于冰箱（溫度為-80 ℃）中備用。采用由美國貝爾公司提供的DxH 800型全自動血液分析儀，對患者治療前后的免疫功能指標[自然殺傷細胞（NK）]、T細胞總數（CD3+）、輔助性T細胞（CD4+）、抑制性T細胞（CD8+）、CD4+/CD8+的表達水平進行檢測，并對檢測結果進行比較分析。試劑盒由山西博達制藥有限公司提供，所有操作均嚴格按照試劑盒操作說明進行。

治療1周期后，觀察比較2組患者的生命質量改善情況，其依據是參照WHO對生命質量評分標準[6]，患者治療后生命質量評分較治療前提高20分及以上則評為顯著；患者治療后生命質量評分較治療前提高10分及以上則評為改善；患者治療后生命質量評分較治療前無明顯變化則評為穩(wěn)定；患者治療后生命質量評分較治療前明顯減少（分數≥10分）則可評為減退。

通過對患者進行門診和電話隨訪，本研究151例患者，無1例患者失訪，隨訪時間為2～30個月。告誡患者在首6個月治療，于第1個月、第3個月、第6個月復查，之后每3個月復查1次。隨訪記錄患者的生存期及不良反應（惡心、嘔吐，乏力，肝功能衰竭、消化道反應）發(fā)生情況。

18療效判定標準

治療1個周期后觀察的短期療效，依據RECIST11版標準[5]對2組患者短期治療療效進行評價，其中患者的腫瘤病變部位完全消失則評為完全緩解（CR）；患者的腫瘤病變部位范圍縮小超過50%則評為部分緩解（PR）；患者的腫瘤病變部位范圍縮小在25%～50%之間，且未出現(xiàn)新病灶則評為病情穩(wěn)定（SD）；患者的腫瘤病變部位范圍無明顯減少，甚至出現(xiàn)新的病變則評為病情進展（PD）。有效率=CR率+PR率；控制率=CR率+PR率+SD率。

19統(tǒng)計學方法

采用SPSS 170統(tǒng)計軟件包對本研究數據進行數據分析，符合正態(tài)性的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，2組患者治療前后免疫功能指標及年齡等比較予以配對樣本t檢驗，不良反應等采用百分率表示，采用χ2檢驗，以P<005為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

212組短期療效比較

治療后，觀察組的有效率及控制率均高于對照組[4222%（19/45）和9333（42/45）比3777%（17/45）和8222（37/45）]，但差異無統(tǒng)計學意義（P>005）；觀察組的穩(wěn)定率為5555%（23/45）明顯高于對照組的2222%（10/45）（P<005）。

222組免疫功能比較

治療前，2組患者免疫功能比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>005）。治療后，2組患者免疫功能較治療前顯著改善（P<005），且觀察組免疫功能改善情況顯著優(yōu)于對照組（P<005）。見表1。

232組生命質量比較

治療后，觀察組生命質量的改善率明顯高于對照組（P<005）。見表2。

252組不良反應比較

2組患者乏力、惡心、嘔吐情況不良反應的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>005），觀察組的消化道反應及肝功能異常情況的發(fā)生率明顯低于對照組（P<005）。見表4。

3討論

肺腺癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，其臨床死亡率極高，且近年來研究資料顯示，該病的發(fā)病率隨著人們生活結構的變化其發(fā)病率也是逐年上升。有相關資料顯示，由于該病初期臨床癥狀不明顯，患者不易察覺，當臨床癥狀明顯的時候，患者病變多屬晚期，因此臨床確診時大多已處于晚期[6]。相關資料顯示：肺腺癌患者生存周期較其他惡性腫瘤短，且其中位生存周期盡在15～17個月，晚期患者的生存率更低[7]。因此臨床上探索對肺腺癌患者的有效安全的治療措施是重要課題。EGFRTKI靶向藥物的問世，使EGFR突變的患者生存期明顯延長，但其中位疾病控制時間也僅為6～10個月，患者易對其產生耐藥性[8]。近幾年，對中藥研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)一些中藥及中成藥治療晚期肺癌（包括肺腺癌），其對患者的免疫功能及抗腫瘤復發(fā)轉移方面等有明顯的改善作用。

肺癌的病變部位在肺，但其與脾胃、肝腎等依然有著密切的關系[9]。肺為華蓋，感受外邪，首先犯肺；肺亦為嬌臟，喜潤惡燥，易為燥傷?！饵S帝內經》中有“正氣存內，邪不可干，邪氣所湊，其氣必虛”的記載，認為“氣陰兩虛，邪滯于肺，肺失宣降，氣滯痰凝，疲血膠結而成肺積[10]”。中醫(yī)認為肺癌發(fā)病機制多是由于肺脾腎虛、外邪乘虛而入，阻滯氣道及肺部經脈，導致氣血運行不暢、瘀血內生、津液不得輸布、聚而為痰，痰濁瘀血互相蘊結，日久成積，腫塊乃生，同時，痰瘀與瘀毒等膠結凝滯，腫塊日堅漸大；由于正氣虧虛，流痰走竄，也可出現(xiàn)轉移病灶，耗傷氣血，損傷臟腑，病情日漸加重，身體逐漸衰敗。患者正虛與邪實互相作用，從而促進肺腺癌患者的病情產生及惡化[11]。故肺癌是一種全身偏虛、局部標實的病證，其病理機制的關鍵是痰瘀毒互相膠結不散。

我們臨床應用的礬貝散結顆粒，其主要成分是白礬、郁金、貝母、醋莪術、蜂房、仙鶴草、枳殼、貓爪草。方劑中白礬是一種礦物質中藥，其具有止血化痰及止瀉之功效；郁金具有活血行氣、解郁開竅、涼血降氣止血、清利肝膽濕熱之效；浙貝母具有散結消癰，清熱化痰的功效；醋莪術具有破血化瘀，行氣止痛及消癥化積的功效；蜂房具有祛風止痛、攻毒殺蟲、抗過敏之效；仙鶴草具有補虛強壯、收斂止血、解毒消腫、澀腸止瀉及殺蟲止癢之功效；枳殼具有理氣寬中、行滯消脹的功效；貓爪草具有化痰濁、散郁結、解毒消腫、抗菌、抗腫瘤的作用，因此諸藥合用全方組合具有化痰祛瘀、解毒消腫、理氣止痛、消炎化積等抗腫瘤作用，同時具有扶正補虛、使人強壯的功效，兼有抗菌殺蟲止瀉作用[12]，全方具有到效強力宏、驅邪不傷正的優(yōu)勢。

機體內的免疫功能指標表達水平在惡性腫瘤的產生及發(fā)展的過程中有著重要的作用，且隨著患者病情的發(fā)展其免疫功能也會隨之下降[13]。因此在對惡性腫瘤患者治療的過程中，觀察的免疫功能指標的表達水平是十分有必要的。免疫細胞因子中NK是一種非特異性細胞，其可以通過對機體內的T細胞等的調節(jié)從而達到調節(jié)免疫功能的目的[14]。T淋巴細胞也是一種重要的免疫細胞因子，其中CD3+、CD4+細胞分泌細胞因子，調節(jié)或者協(xié)助免疫反應；CD8+T細胞具有較強的細胞毒性作用。本研究中，治療后2組患者免疫功能指標表達水平較治療前均得到了明顯改善，且觀察組的免疫功能指標表達水平改善明顯優(yōu)于對照組，提示礬貝散結顆粒輔助EGFRTKI靶向對晚期肺腺癌患者治療可以明顯提高患者的機體免疫功能，誘導患者細胞免疫應答，增強機體免疫。

臨床研究表明礬貝散結顆粒在肺腺癌方面療效確切，且具有改善患者生命質量及延長生存期的作用[15]。在本研究中觀察組近期治療有效率及控制率均高于對照組，且觀察組的穩(wěn)定率明顯高于對照組。此外本研究還觀察了2組患者治療后的生命質量改善情況及24個月內的生存率：治療后，觀察組生命質量改善率明顯高于對照組，且觀察組24個月內生存率明顯高于對照組，提示礬貝散結顆粒輔助EGFRTKI靶向治療對改善患者的生命質量及提高患者生存率有著一定的作用。本研究中患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應。

本研究通過對90例晚期肺腺癌患者的進期療效、遠期生存、免疫功能指標水平及生命質量改善情況等進行分析，證明采用礬貝散結顆粒輔助EGFRTKI靶向藥物治療晚期肺腺癌，療效確切著，可以有效改善免疫功能及生命質量，延長生存周期，安全性高。

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（2017-05-03收稿責任編輯：芮莉莉）