射干麻黃湯對(duì)咳嗽變異性哮喘的療效觀察及其對(duì)免疫平衡的影響

喻敏 王慧敏 王少飛

摘要目的：評(píng)價(jià)射干麻黃湯對(duì)咳嗽變異性哮喘的臨床療效，觀察其在改善細(xì)胞免疫功能的作用，并分析其機(jī)制。方法：選取咳嗽變異性哮喘患者60例，隨機(jī)分為對(duì)照組及觀察組，每組30例。對(duì)照組患者口服孟魯司特鈉（10 mg/次，1次/d）及吸入布地奈德（300 μg/次，2次/d），吸入后漱口，觀察組在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上加用射干麻黃湯，200 mL煎煮，早晚分服溫服，1劑/d。2組均連續(xù)治療14 d，比較治療前后2組患者咳嗽癥狀評(píng)分、肺功能、誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)以及Th1/Th2比值變化。結(jié)果：2組患者治療后咳嗽癥狀評(píng)分均有下降，觀察組下降的幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）；治療后2組肺功能指標(biāo)均有改善，其中觀察組各指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組（P<005）；2組患者治療后誘導(dǎo)2組中性粒細(xì)胞百分比均減少，觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<005）；治療后2組患者Th1/Th2比例均有所上調(diào)，觀察組提升更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。結(jié)論：射干麻黃湯可有效治療咳嗽變異性哮喘，提高人體細(xì)胞免疫功能力。

關(guān)鍵詞咳嗽變異性哮喘；射干麻黃湯；臨床療效；證候評(píng)分；肺功能；免疫系統(tǒng)

Efficacy Observation on Shegan Mahuang Decoction in the Treatment of Cough Variant Asthma and the Effects on the Immune Balance

Yu Min， Wang Huimin， Wang Shaofei

（Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang 712000， China）

AbstractObjective：To evaluate the curative effect of Shegan Mahuang Decoction on the cough variant asthma， and to observe the effects on improving cellular immune function and analyze the mechanism.Methods：A total of 60 cases of patients with cough variant asthma were included in research， and randomly divided into the control group and the observation group， with 30 cases in each group.The patients in the control group had oral Montelukast （10 mg/times， 1 time/day） and inhaled budesonide （300 μg/time， 2 times/d）， rinse the mouth after inhalation.The observation group had Shegan Mahuang Decoction on the basis of treatment of the control group， with 200 mL decoction， warmtaken separately in the morning and evening， 1 agent/day.Both groups had 14 d continuous treatment.The cough symptom scores， pulmonary function， neutrophil count in induced sputum and Th1/ Th2 ratio changes of two groups before and after the treatment were compared.Results：1） Cough symptom scores of the patients in both the two groups decreased after treatment， and the descend range of the observation group was greater than that of the control group.The differences were statistically significant （P<005）； 2） Pulmonary function index of the two groups improved after treatment， and each index of the observation group was superior to that of the control group （P<005）； 3） Neutrophil percentage of induced sputum reduced in the patients of the two groups after treatment， and the observation group was superior to that of control group （P<005）； 4） Proportional of Th1/Th2 increased in the patients of both the two groups after treatment， and the promotion of the observation group was more obvious.The differences were statistically significant （P<005）.Conclusion：Shegan Mahuang Decoction can effectively treat cough variant asthma， and improve cellmediated immunity function in the human body.

Key WordsCough variant asthma； Shegan Mahuang Decoction； Clinical efficacy； Symptom score； Lung function； Immune system； Pulmonary function； Th1/Th2

中圖分類號(hào)：R2895；R562文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.07.016

咳嗽變異性哮喘（Cough Variant Asthma，CVA）主要表現(xiàn)為慢性干咳，伴咽癢，屬于臨床特殊的哮喘類型。CVA患者多處于氣道慢性炎癥狀態(tài)，多種細(xì)胞參與此病的發(fā)生發(fā)展過程，糖皮質(zhì)激素仍是目前臨床治療CVA的主要藥物，盡管糖皮質(zhì)激素可在一定程度上改善CVA患者的臨床癥狀，但其并未降低患者對(duì)咳嗽的敏感性，故多數(shù)患者在停藥后出現(xiàn)咳嗽復(fù)發(fā)[13]，因此探尋一種更有效且安全的治療措施勢(shì)在必行。中醫(yī)并無CVA的病名記載，其屬于“哮病”范疇，古代醫(yī)賢認(rèn)為“風(fēng)邪”是本病的主要原因，肺虛風(fēng)邪留戀是基本病機(jī)，故祛風(fēng)宣肺，下氣止咳是治療CVA的關(guān)鍵[45]。射干麻黃湯是經(jīng)典名方，始載于張仲景《金匱要略》說：咳而上氣，喉中水雞聲，射干麻黃湯主之”。認(rèn)為該方可宣暢肺氣，化飲止咳而治療咳喘之證。現(xiàn)代臨床亦不乏治療證實(shí)射干麻黃湯治療呼吸系統(tǒng)疾病的報(bào)道，但對(duì)其作用機(jī)制目前尚未被完全證實(shí)。呼吸疾病患者存在免疫系統(tǒng)異常，隨著免疫功能的逐漸調(diào)整疾病可趨于痊愈[67]。本研究探討射干麻黃湯有效治療CVA是否是通過改善患者免疫功能得以實(shí)現(xiàn)的。

1資料與方法

11一般資料

選取2014年10月至2017年10月呼吸科病房或門診CVA患者60例，按數(shù)字隨機(jī)法分為對(duì)照組及觀察組。觀察組30例，其中男16例，女14例，年齡18～62歲，平均年齡（3832±921）歲，病程6周至1年，平均病程（723±124）個(gè)月。對(duì)照組30例，其中男17例，女13例，年齡20～63歲，平均年齡（3984±983）歲，病程5周至115個(gè)月，平均病程（752±132）個(gè)月。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），具有可比性。

12診斷標(biāo)準(zhǔn)

121西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

入組病例診斷參照2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)頒布的《咳嗽的診斷與治療指南（草案）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

122中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1）發(fā)作時(shí)應(yīng)有刺激性干咳，咽癢，伴喉中哮鳴音等；2）反復(fù)發(fā)作，可因氣溫突變或飲食不當(dāng)時(shí)發(fā)作；3）發(fā)作時(shí)可有鼻癢、噴嚏、咳嗽等癥狀；4）形寒肢冷；5）舌苔白滑，脈弦緊或浮緊。

13納入標(biāo)準(zhǔn)

1）符合CVA中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）近半年來未使用免疫抑制劑者；3）無食物或藥物過敏史者；4）并簽署知情同意書者。

14排除標(biāo)準(zhǔn)

1）對(duì)中藥過敏者；2）存在免疫缺陷性疾病者；3）合并其他嚴(yán)重感染或重要臟器疾病者；4）存在精神疾病者。

15脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1）同時(shí)參與多個(gè)臨床研究項(xiàng)目者；2）未完成整個(gè)療程者；3）依從性差者。

16治療方法

2組患者均接受西藥常規(guī)治療，口服孟魯司特鈉（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130053）；10 mg/次，1次/d。吸入布地奈德（AstraZeneca AB，國藥準(zhǔn)字H20130322）；300 μg/次，2次/d，吸入后漱口。

觀察組在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上加用射干麻黃湯加減，詳方如下：射干12 g、炙麻黃10 g、細(xì)辛3 g、生姜9 g、大棗5枚，紫菀9 g、款冬花9 g、五味子9 g、法半夏9 g、蘇子9 g、杏仁9 g。形寒肢冷明顯者加桂枝9 g；咽痛者加連翹9 g、牛蒡子9 g；咽部瘙癢者加蟬蛻9 g、桔梗9 g；鼻癢明顯者加羌活9 g、辛夷花9 g。煎煮200 mL，早晚分服溫服，1劑/d。2組均連續(xù)治療14 d。

17觀察指標(biāo)

171咳嗽癥狀評(píng)分

評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參考Hus等[5]使用的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，具體如下：無咳嗽視為0分；輕度咳嗽或偶爾咳嗽視為1分；每日咳嗽次數(shù)≥4次，夜間偶爾咳嗽視為2分；頻繁咳嗽，對(duì)日常生活無影響視為3分；頻繁咳嗽，對(duì)日常生活造成輕度影響視為4分；頻繁咳嗽，嚴(yán)重影響日常生活及睡眠視為5分。

172肺功能指標(biāo)

對(duì)2組患者第1秒用力呼氣容積（FEV1）、呼氣峰流量（PEF）及第1秒用力呼氣容積比用力肺活量（FEV1/FVC）指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定并詳細(xì)記錄

173誘導(dǎo)2組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)

采用高滲鹽水霧化誘導(dǎo)排痰獲得樣本痰，操作過程參照2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)頒布的《咳嗽的診斷與治療指南》[8]，對(duì)樣本痰液進(jìn)行涂片，并采用蘇木精伊紅（HE）對(duì)涂片進(jìn)行染色，并用涂片置于光學(xué)顯微鏡下觀察，計(jì)算中性粒細(xì)胞的百分比。

174Th1/Th2比值變化

采用流式細(xì)胞檢測(cè)法對(duì)2組患者治療前后Th1及Th2的百分比進(jìn)行檢測(cè)，并計(jì)算Th1/Th2比值，具體過程如下：抽血前日22：00禁食，次日清晨抽取患者肘靜脈血5 mL，并分離出外周單核細(xì)胞置于相應(yīng)的培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)24 h，隨后將工作液加入細(xì)胞培養(yǎng)瓶中刺激細(xì)胞4～6 h，此過程在于37 ℃，5%CO2環(huán)境中進(jìn)行，隨后收集細(xì)胞并加入Th1及Th2細(xì)胞的相應(yīng)熒光素標(biāo)記，利用流式細(xì)胞儀進(jìn)行細(xì)胞檢測(cè)。

18統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 200統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本研究所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合正態(tài)分布用t檢驗(yàn)進(jìn)行，不符合正態(tài)分布使用秩和檢驗(yàn)，以P<005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

212組咳嗽癥狀評(píng)分比較

2組患者治療后咳嗽癥狀評(píng)分均有下降，觀察組下降的幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。見表1。

222組肺功能指標(biāo)比較

治療后2組肺功能指標(biāo)均有改善，其中觀察組各指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。見表2。

232組誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞百分比比較

治療后2組誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞百分比均減少，觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。見表3。

242組患者Th1/Th2比例比較

治療后2組患者Th1/Th2比例均有所上調(diào)，觀察組提升更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005）。見圖1和圖2。

3討論

風(fēng)邪犯肺，宣降失調(diào)是CVA的發(fā)病根本，正如《素問·太陰陽明論》書中描述：“傷于風(fēng)者，上先受之”。肺為華蓋，合于皮毛開竅于鼻，風(fēng)邪首犯衛(wèi)表自口鼻而入機(jī)體，因此首傷肺氣，致其宣發(fā)肅降功能受損，從而出現(xiàn)咳嗽等癥狀。風(fēng)邪有善行數(shù)變之特征，由此CVA間斷性發(fā)作，《素問·陰陽應(yīng)象大論》中認(rèn)為“風(fēng)勝則動(dòng)”，故CVA發(fā)作時(shí)肺與氣管非常規(guī)運(yùn)動(dòng)者出現(xiàn)刺激性干咳等。CVA多數(shù)病程日久，多兼雜他邪，以寒邪為著，寒邪入侵機(jī)體失于散表而入

里，進(jìn)一步壅遏肺氣，加劇宣降失調(diào)之勢(shì)，肺治百節(jié)可通調(diào)水道，從而導(dǎo)致津液失布，水飲內(nèi)停，寒飲相搏結(jié)，從而臨床可見形寒肢冷、咳嗽夜間為甚，舌苔白滑，脈弦緊或浮緊等風(fēng)寒邪之證候[911]。由此“風(fēng)邪”是本病的主要原因，肺虛風(fēng)邪留戀是基本病機(jī)，寒邪深入肺腑是促使本病發(fā)作之誘因，故祛風(fēng)散寒宣肺，下氣止咳是治療CVA的關(guān)鍵。射干麻黃湯乃中醫(yī)藥治療呼吸道疾病之經(jīng)典名方，由麻黃湯化裁而來，主治宣肺散寒、化飲止咳之功效。本研究結(jié)果證實(shí)加用射干麻黃湯的觀察組患者不論是在改善患者臨床癥狀方面，還是改善肺功能方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組。方中射干、麻黃二藥合而共為君藥，其中射干苦寒，如肝肺兩經(jīng)，有清熱化痰作用，現(xiàn)代藥理學(xué)檢測(cè)可知其含有異黃酮類、苯醌類和三萜類化合物復(fù)合物，有明顯的消炎、抗氣道痙攣、清除自由基的生物活性[1213]。麻黃以其主要成分麻黃堿而發(fā)揮治療作用，中醫(yī)認(rèn)為其有發(fā)汗解表、宣肺平喘之功，有研究利用動(dòng)物模型證實(shí)麻黃提取物可有效改善哮喘模型大鼠的咳嗽次數(shù)及引喘潛伏期[1415]。款冬花是菊科款冬的花蕾，性味辛溫而入肺經(jīng)，是潤肺下氣、止咳化痰之良品，正如《神農(nóng)本草經(jīng)》中認(rèn)為：“寒束肺經(jīng)之飲邪喘、嗽最宜”。由此可見款冬花治療CVA可謂直擊病因，此外，款冬花含有黃酮、萜類和生物堿等物質(zhì)，有明顯的消炎、平喘止咳的藥理特性[16]。將紫苑及款冬花合用，可見兩藥醇提液可通過抑制模型小鼠的毛細(xì)血管通透性而有效抑制氣道炎癥急性發(fā)作[17]。細(xì)辛是馬兜鈴科植物，有明顯的散寒溫肺，通竅化飲之功，近年來臨床不乏其有效治療各類呼吸道疾病的報(bào)道，生姜有宣肺化飲的作用，在本方中生姜與細(xì)辛同用是實(shí)現(xiàn)散寒化飲目的的關(guān)鍵。二藥結(jié)合有收斂肺氣之功的五味子合用，是肺氣一開一闔模式的經(jīng)典搭配，致使肺氣升降有節(jié)。此外，有藥理研究治療證實(shí)細(xì)辛提取物可明顯緩解氣道痙攣，而改善哮喘模型大鼠的癥狀[18]；五味子的主要成分五味子素有明顯祛痰效應(yīng)[19]?！吨髦蚊匾氛J(rèn)為半夏性溫，味辛苦，是燥濕化痰之要藥，其水提物有抗病毒及抑制過敏反應(yīng)的藥理特性[20]。大棗可益脾養(yǎng)胃，整方諸藥搭配共奏祛風(fēng)散寒宣肺，下氣止咳之功效。

CD4+Th細(xì)胞在不同因素刺激下轉(zhuǎn)化成Th1及Th2細(xì)胞，而Th1及Th2細(xì)胞之間又可在各類抗原、細(xì)胞因子等因素作用下致敏下相互轉(zhuǎn)換，特異性的抗原刺激抗原呈遞細(xì)胞，由此導(dǎo)致Thp′被誘導(dǎo)形成，隨即分化成兩類Th細(xì)胞亞型（ThOA及ThOB），并分泌大量的IL2、IL4及IFNγ細(xì)胞因子，其中IL4ThO是進(jìn)一步調(diào)控Th1或Th2形成的關(guān)鍵因素，但機(jī)體存在高水平IL4時(shí)，CD4+Th細(xì)胞轉(zhuǎn)換成Th2的趨勢(shì)更明顯，反之，當(dāng)IL4分泌缺乏時(shí)則Th1大量被轉(zhuǎn)化，由于Th1的生物活性因子IFNγ與Th2生物活性因子IL4均有促進(jìn)本體細(xì)胞分化成熟又有抑制對(duì)方細(xì)胞成熟的效應(yīng)，故正常狀態(tài)下Th1及Th2處于動(dòng)態(tài)平衡網(wǎng)絡(luò)中，一旦機(jī)體免疫功能受損則Th1/Th2平衡受破壞，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)免疫紊亂[911]。在研究中我們發(fā)現(xiàn)治療后2組患者Th1/Th2比例均有所上調(diào)，觀察組提升更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），由此可見射干麻黃湯可通過糾正Th1及Th2失衡從而實(shí)現(xiàn)治療CVA的目的。

綜上所述，隨著臨床對(duì)CVA研究的日益深入，中醫(yī)辨證論治觀點(diǎn)已然成為治療CVA的重要手段，更甚者認(rèn)為中醫(yī)藥可取代糖皮質(zhì)激素及支氣管擴(kuò)張劑而成為治療CVA的一線用藥。本研究顯示射干麻黃湯可有效治療CVA的臨床癥狀，并證實(shí)其與改善患者免疫紊亂有關(guān)，以期進(jìn)一步晚完善中醫(yī)理論的作用機(jī)制系統(tǒng)，增加其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]許銀姬，周明娟，梁桂興，等.咳嗽變異性哮喘患者規(guī)范治療2年的隨訪研究[J].廣東醫(yī)學(xué)，2016，37（14）：21042107.

[2]王紅娟，郭紅榮，鮑敏.孟魯司特口服聯(lián)合沙丁胺醇?xì)忪F劑噴吸治療咳嗽變異性哮喘臨床觀察[J].山東醫(yī)藥，2015，3（31）：8788，89.

[3]張莉，趙玉仙，胡泊，等.沙美特羅替卡松初治咳嗽變異性哮喘效果分析[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2016，36（z1）：6970.

[4]陳燕，朱佳.從內(nèi)外風(fēng)合病論治咳嗽變異性哮喘[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，33（2）：112114.

[5]周洋，張家洪.蘇黃止咳膠囊聯(lián)合沙美特羅/丙酸氟替卡松對(duì)咳嗽變異性哮喘患者氣道炎癥的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（2）：298299.

[6]盧國慶，努爾古麗，依斯拉木.粉塵螨滴劑舌下特異性免疫治療兒童咳嗽變異性哮喘的療效[J].世界臨床醫(yī)學(xué)，2016，10（11）：130.

[7]李春苗.蘇黃止咳膠囊對(duì)咳嗽變異性哮喘患者T細(xì)胞免疫平衡的影響[J].醫(yī)藥前沿，2015，5（32）：322323.

[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.咳嗽的診斷與治療指南（2015）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2016，39（5）：323354.

[9]王學(xué)亮，周傳麟，劉愛文，等.氨茶堿對(duì)CVA患者Th1/Th2及FeNO的影響[J].臨床肺科雜志，2015，7（5）：871873.

[10]黃敬青，李向楠，劉秋亮，等.咳嗽變異性哮喘患者Th1/Th2相關(guān)上游轉(zhuǎn)錄因子及細(xì)胞因子的表達(dá)[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2009，44（4）：824826.

[11]李杰，蘇惠萍，王琦，等.清熱潤肺止咳法對(duì)咳嗽變異性哮喘患者臨床療效及糾正Th1/Th2失衡狀態(tài)作用的研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，33（10）：709712.

[12]李俊峰.孟魯司特鈉聯(lián)合射干麻黃湯治療小兒咳嗽變異性哮喘的臨床效果[J].北方藥學(xué)，2017，14（10）：125，124.

[13]彭信平.射干麻黃湯化裁治療小兒咳嗽變異性哮喘64例臨床觀察[J].中國民族民間醫(yī)藥，2015，3（13）：82，84.

[14]姚琳，鄧康穎，羅佳波.麻黃總生物堿與麻黃堿鎮(zhèn)咳平喘作用比較研究[J].中藥藥理與臨床，2008，24（2）：1819.

[15]褚襄萍.藥對(duì)麻黃地龍抗哮喘藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制研究[D].上海：上海交通大學(xué)，2008.

[16]陳雪園，張如松，楊蘇蓓.款冬花化學(xué)成分及藥理毒理研究進(jìn)展[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2012，8（1）：173174.

[17]李聰，黃芳，竇昌貴，等.紫菀、款冬花配伍對(duì)抗炎作用的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2009，14（2）：155159.

[18]邢桂學(xué).淺談細(xì)辛腦的臨床應(yīng)用[J].求醫(yī)問藥：學(xué)術(shù)版，2012，10（2）：420.

[19]薛永波.五味子和翼梗五味子的化學(xué)成分及其生物活性研究[D].北京：中國科學(xué)院研究生院/中國科學(xué)院大學(xué)，2011.

[20]單靖珊，李軍霞，閆彩珍，等.復(fù)方半夏水提取物藥理作用研究[J].中國藥師，2010，13（5）：651653.

（2018-01-16收稿責(zé)任編輯：楊覺雄）