加味桂枝茯苓湯對子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者療效及妊娠影響及其部分作用機(jī)制的研究

張鳶　蔣惠瑜

摘要 目的：使用加味桂枝茯苓湯治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕的患者，觀察臨床療效及妊娠結(jié)局，同時試對其相關(guān)治療機(jī)制進(jìn)行探討分析。方法：選取2016年1月至2017年1月海南醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的子宮內(nèi)膜異位癥不孕的患者98例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組49例。對照組使用孕三烯酮口服治療，觀察組在此基礎(chǔ)之上加以加味桂枝茯苓湯口服治療，2組療程3個月。在治療結(jié)束后觀察2組患者的臨床療效，同時對2組患者血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、血清雌二醇（E2）、孕酮（P）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和糖類抗原125（CA125）的含量進(jìn)行分析，同時對2組患者進(jìn)行為期12個月的電話隨訪，比較各組患者的妊娠結(jié)局。結(jié)果：1）治療后對照組的總有效率為71.43%，觀察組的總有效率為91.84%，觀察組明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）；2）2組患者治療后FSH、LH、E2、P水平均較治療前明顯下降（P>0.05）；與對照組比較，治療后2組FSH、LH水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而觀察組E2、P下降程度優(yōu)于對照組（P<0.05）；3）2組患者血清內(nèi)VEGF、CA125、TNF-α水平均明顯降低（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）；4）在對2組患者的隨訪顯示，在1年內(nèi)，對照組中有23例成功妊娠（妊娠率46.94%），觀察組中38例成功妊娠（妊娠率77.55%），觀察組明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論：加味桂枝茯苓湯可以有效改善子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者的臨床癥狀，提高其妊娠率，這可能與其可調(diào)節(jié)患者體內(nèi)激素及細(xì)胞因子水平有關(guān)。

關(guān)鍵詞 加味桂枝茯苓湯；子宮內(nèi)膜異位癥；不孕；VEGF；CA125、TNF-α；性激素；機(jī)制

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy and pregnancy outcomes and to try to explore and analyze the related mechanism of treatment by treating endometriosis infertility patients with modified Guizhi Fuling Decoction.Methods：A total of 98 patients with endometriosis infertility treated in the Second Affiliated Hospital of Hainan Medical University from January 2016 to January 2017 were selected and randomly divided into the observation group and the control group，with 49 cases in each group.The control group was treated with gestrinone orally while the observation group was given Guizhi Fuling Decoction on the basis of the same treatment.The treatment course of both groups was 3 months.The clinical efficacy of 2 groups of patients was observed after the treatment，and the contents of vascular endothelial growth factor （VEGF），follicle stimulating hormone （FSH），luteinizing hormone （LH），serum estradiol （E2），progesterone （P），tumor necrosis factor-alpha （TNF-a） and carbohydrate antigen 125 （CA125） in both groups were analyzed.A 12-month telephone follow-up was performed on both groups to compare the pregnancy outcomes of each group.Results：The total effective rate of the control group was 71.43%，and the total effective rate of the observation group was 91.84%.The rate of observation group was obviously superior to the control group （P<0.05），and the levels of FSH，LH，E2 and P in both groups were significantly decreased after the treatment （P>0.05）.Compared with the control group，there was no significant difference in the levels of FSH and LH between the 2 groups after treatment （P>0.05），and the E2 and P in the observation group decreased more than that of the control group （P<0.05）.The levels of VEGF，CA125 and TNF-α in the serum of both groups significantly decreased （P<0.05），and the observation group decreased more than the control group （P<0.05）.In both groups of patients，23 patients in the control group had a successful pregnancy in 1 year （pregnancy rate 46.94%），and 38 patients in the observation group had a successful pregnancy （pregnancy rate 77.55%）.The pregnancy rate of observation group was better than the control group （P<0.05）.Conclusion：Jiawei Guizhi Fuling Decoction can effectively improve the clinical symptoms of infertile patients with endometriosis and improve their pregnancy rate，which may be related to the regulation of hormone and cytokine levels in the patients.

Key Words Modified Guizhi Fuling Decoction； Endometriosis； Infertility； VEGF； CA125，TNF-α； Sex hormone； Mechanism

中圖分類號：R271.14文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.09.029

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMS）是育齡期婦女多發(fā)病，正常生理狀態(tài)下有生長能力的子宮內(nèi)膜組織是在子宮腔被覆黏膜的部位生長的，當(dāng)這一有生長能力的子宮內(nèi)膜組織在子宮腔被覆黏膜以外的部位生長，則稱之為子宮內(nèi)膜異位。EMS的主要臨床表現(xiàn)為痛經(jīng)、不孕等。目前研究顯示EMS在育齡女性的發(fā)病率中約為7%～50%[1]，而這部分患有EMS的女性中不孕的發(fā)生率是未患有EMS女性的20倍[2]，而其中36%～87%的內(nèi)膜異位于卵巢[3]。在EMS的治療中，除了縮小和去除病灶，改善EMS臨床癥狀外，最重要的保有或提高EMS患者的生育功能。目前EMS的主流治療方法是保守性手術(shù)治療，但是仍然有一部分患者拒絕手術(shù)，僅靠藥物進(jìn)行防治，因此如果選擇藥物預(yù)防和治療EMS也是目前婦科研究當(dāng)中的一個難點。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用激素類藥物治療EMS，然而這類藥物對人體性腺軸有較大影響和不良反應(yīng)[4]；因此從中醫(yī)的整體觀和辨證論治入手，雖然古代醫(yī)書中均未有子宮內(nèi)膜異位癥這一病名，然根據(jù)臨床癥狀提示EMS屬于“痛經(jīng)”“不孕”“癥瘕”的范疇，對這類疾病，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其基本病機(jī)為“腎虛血瘀，瘀阻胞宮”?；诖?，本院結(jié)合古現(xiàn)代文獻(xiàn)和名老中醫(yī)的寶貴經(jīng)驗中，采用加味桂枝茯苓湯治療EMS不孕患者，以期解除患者臨床癥狀、提高患者生命質(zhì)量和妊娠率，現(xiàn)具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年1月我院婦科、產(chǎn)科收治的子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者98例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組49例。其中對照組患者年齡20～45歲，病程1～7.5年。觀察組患者年齡20～45歲，病程0.75～8年。2組患者的年齡、病程、卵巢內(nèi)囊腫位置分布等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會制定的《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》制定；2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定出本研究的中醫(yī)診斷及癥候標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行制定[5-6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中“氣滯血瘀”者；2）年齡>20歲，<40歲的育齡婦女；3）經(jīng)過實驗室檢查如彩超、腹腔鏡或病理等檢查確診為子宮內(nèi)膜異位癥者；4）符合不孕癥診斷，即患者夫妻同居超過1年、性生活正常，且未采取避孕措施而未孕，排除男性生殖功能障礙者；5）自愿簽署本研究相關(guān)知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）因先天性生理缺陷引起不孕者；4）合并有子宮腺肌病、多發(fā)子宮肌瘤、多囊卵巢綜合征、髙泌乳素血癥、甲狀腺功能異常者；2）合并有全身或其他臟器重大疾患者；3）拒不簽署知情同意書者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）治療期間未按規(guī)定用藥或自行服用本研究外治療藥物者；2）治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；3）因故需退出治療者。

1.6 治療方法 1）對照組患者予口服孕三烯酮膠囊（北京紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H19980020）治療，2.5 mg/次，2次/周。首次口服治療選擇在患者月經(jīng)后第2天，3 d后再服用第2次。2）觀察組在對照組的基礎(chǔ)上，予以加味桂枝茯苓湯進(jìn)行治療，處方如下：桂枝15 g、茯苓15 g、淫羊藿15面g、續(xù)斷15 g、炙甘草6 g、牡丹皮12 g、芍藥12 g、桃仁12 g、莪術(shù)9 g、水蛭6 g、皂角刺15 g、鱉甲15 g、蒲公英15 g、當(dāng)歸12 g，郁金10 g、陳皮10 g。上藥水煎服，分早晚溫服100 mL。2組患者均治療3個月，同時2組分別進(jìn)行1年電話隨訪。隨訪截止日期為2018年3月31日。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 血液指標(biāo)檢測 分別在治療前和治療后，采集患者的清晨空腹靜脈血液10 mL，通過3 000 r/min離心后，取分離后的上清液置于EP管中待檢。分別使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）檢測血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、糖類抗原125（CA125）的水平。月經(jīng)來潮后3～5 d采集患者的空腹靜脈血10 mL，以放射免疫法檢測患者血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、血清雌二醇（E2）、孕酮（P）的值。（ELISA試劑盒均購自上海吉泰依科賽生物科技有限公司，相關(guān)檢測均嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行。）

1.7.2 妊娠情況 所有患者術(shù)后均隨訪1年，隨訪截止日期為2018年3月31日。分別觀察2組患者的妊娠情況。2組患者在治療結(jié)束后1年內(nèi)，在有意愿妊娠的情況下，均不采取任何避孕方式，必要時可使用輔助生殖技術(shù)如體外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕，記錄2組妊娠情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行臨床療效的評定[7]。顯效：痛經(jīng)等臨床癥狀基本消失，盆腔包塊明顯縮小，在1年內(nèi)得以受孕。有效：痛經(jīng)等臨床癥狀減輕，盆腔包塊有所縮小，停藥后3個月內(nèi)癥狀未出現(xiàn)加重。無效：患者的臨床癥狀無變化或加重，盆腔包塊無變化或增大。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，性別和臨床療效等計數(shù)資料用例或率表示，用χ2檢驗；年齡、病程和體重指數(shù)、血流動力學(xué)指標(biāo)和細(xì)胞因子指標(biāo)等計量資料均用（±s）進(jìn)行表示，組間比較運(yùn)用t檢驗或秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療后對照組的總有效率為71.43%，觀察組的總有效率為91.84%，觀察組明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2 2組激素水平比較 分別對2組患者治療前、后的激素水平進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，2組患者治療后FSH、LH、E2、P水平均較治療前明顯下降（P>0.05）；但與對照組比較，治療后2組FSH、LH水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而觀察組E2、P下降程度優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3 2組VEGF、CA125、TNF-α水平比較 治療后的結(jié)果顯示2組患者血清內(nèi)VEGF、CA125、TNF-α水平均明顯降低（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4 2組隨訪情況比較 治療結(jié)束后，分別對2組患者進(jìn)行為期1年的電話隨訪，記錄2組患者的妊娠人數(shù)。結(jié)果顯示，在1年內(nèi)，對照組中成功妊娠23例（妊娠率46.94%），其中行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）而受孕1例，觀察組中成功妊娠38例（妊娠率77.55%），均為自然受孕。

3 討論

EMS在中醫(yī)學(xué)中屬于“痛經(jīng)”“癥瘕”“不孕”的范疇，中醫(yī)認(rèn)為這類疾病的基本病機(jī)主要是腎虛血瘀，由于腎虛血瘀而瘀血離經(jīng)，阻塞胞宮脈絡(luò)，故臨床治療時，應(yīng)以補(bǔ)益腎氣、活血化瘀為主?！督饏T要略方義》中視桂枝茯苓湯為化瘀消癥之緩劑，方中重用桂枝，助陽化氣，散寒止痛，以桂枝溫通血脈之功，助桃仁活血化瘀之力，助白芍養(yǎng)血和血；重用以茯苓之健脾和胃、淡滲利濕，《醫(yī)學(xué)啟源》：“利腰臍間血，和中益氣”，寓有濕祛血止之用；以桃仁、牡丹皮活血化瘀，現(xiàn)代藥理中桃仁一方面通過舒張血管增加血流量，減少血管阻力而起到活血化瘀的作用，另一方面通過較佳的溶血、抑制血液凝固，起到改善血液循環(huán)的效用[8]；而牡丹皮能夠通過抑制炎性反應(yīng)組織的通透性達(dá)到在抗炎且不影響體液免疫功能的作用[9]；則等量之白芍，養(yǎng)血和血，祛瘀生新，倘若瘀血不去則新血不生，新血不生反加重瘀血；淫羊藿和續(xù)斷補(bǔ)益腎氣；莪術(shù)破血、行氣、止痛，皂角刺活血消腫；鱉甲通經(jīng)散結(jié)，均是血瘀經(jīng)閉、癥正癥瘕等癥的常用藥；蒲公英合當(dāng)歸清熱散結(jié)，活血化瘀；水蛭破瘀血，化瘀生新，現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為其內(nèi)含有水蛭素及蛋白質(zhì)，通過改善血液黏稠度，發(fā)揮較佳的抗血液凝固的作用[10]；郁金、陳皮合助活血化瘀，理氣止痛之功；炙甘草調(diào)和諸藥。本研究采用加味桂枝茯苓湯聯(lián)合孕三烯酮應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者，研究結(jié)果顯示，治療后對照組的總有效率為71.43%，觀察組的總有效率為91.84%，觀察組明顯優(yōu)于對照組。

基于加味桂枝茯苓湯對EMS不孕患者的臨床療效，進(jìn)一步研究其療效機(jī)制及對妊娠的影響。在EMS影響生育功能的機(jī)制主要有一下4個方面：1）由于EMS的異位種植、脈管新生而導(dǎo)致盆腔粘連的發(fā)生，進(jìn)一步導(dǎo)致盆腔解剖組織結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，如EMS異位到卵巢部位，當(dāng)粘連程度嚴(yán)重可能阻礙卵巢的排卵；而異位到輸卵管部位，輕者引起其走行發(fā)生異常改變，影響輸卵管正常拾卵及受精卵的運(yùn)輸而導(dǎo)致不孕；重者引起輸卵管管腔阻塞，影響受精部位而導(dǎo)致不孕[11-13]。2）EMS不孕患者會出現(xiàn)卵巢分泌激素的水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致卵母細(xì)胞質(zhì)量較低，降低了卵巢產(chǎn)生卵子的水平，造成卵巢功能減退。有研究顯示[14-15]EMS不孕的患者比普通人群的絕經(jīng)年齡更低，研究結(jié)果提示EMS不孕患者的卵巢儲備功能比普通人群更低。本研究采集EMS不孕患者月經(jīng)來潮后3～5 d的靜脈血檢測內(nèi)分泌性激素水平，這一階段的性激素水平可以反映卵巢的功能狀態(tài)，結(jié)果顯示，2組患者治療后FSH、LH、E2、P水平均較治療前明顯下降；經(jīng)過加味桂枝茯苓湯治療后觀察組E2、P下降程度優(yōu)于對照組，提示加味桂枝茯苓湯改善EMS不孕患者的卵巢功能狀態(tài)。3）EMS卵子受精成功率與EMS嚴(yán)重程度有關(guān)聯(lián)，研究者在進(jìn)行體外受精周期過程中發(fā)現(xiàn)[16]，EMS不孕患者卵子的受精成功率遠(yuǎn)比非EMS不孕患者和正常人都更低，子宮內(nèi)膜異位癥評分Ⅲ-Ⅳ期的不孕患者卵子的受精成功率低于Ⅰ-Ⅱ期EMS不孕患者。研究者認(rèn)為這一關(guān)聯(lián)機(jī)制可能是多種因素綜合引起的，例如卵子的透明帶出現(xiàn)功能異常，卵子與精子結(jié)合力不足等。4）內(nèi)膜分子生物學(xué)功能水平異常，干擾著床或?qū)е氯焉锸?。如炎性因子TNF-α是一種具有廣泛生物活性的血管活性因子，研究表明TNF-α參與機(jī)體的免疫防御，同時與多個生殖過程密切相關(guān)，其中包括卵巢的分泌、卵泡發(fā)育和輕癥胚胎著床等[17]；EMS患者異位的子宮內(nèi)膜組織中TNF-α參與到免疫病理損傷過程中，它激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增加巨噬細(xì)胞數(shù)量與活化程度，進(jìn)而增強(qiáng)外周血液中淋巴細(xì)胞活性[18]。EMS不孕患者子宮內(nèi)膜的異位處需要新生血管的維持所需營養(yǎng)，而VEGF作為特異性血管通透性因子，結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增速生長，增加微血管的通透性，生產(chǎn)新生的血管。研究發(fā)現(xiàn)EMS不孕患者血清中VEGF的含量較非EMS不孕患者顯著上升，且VEGF與患者EMS嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)[19-20]。CA125是一種廣泛分布于子宮內(nèi)膜和子宮頸管內(nèi)膜等組織的高分子糖蛋白，同時也是上皮性卵巢腫瘤的血清標(biāo)志物，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CA125與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[21-22]，當(dāng)EMS子宮內(nèi)膜組織破壞腹膜時，機(jī)體血液循環(huán)進(jìn)入大量CA125，因此可通過監(jiān)測外周血清CA125作為EMS早期診斷和病情檢測的重要指標(biāo)[23]。本研究結(jié)果顯示，治療后的結(jié)果顯示2組患者血清內(nèi)VEGF、CA125、TNF-α水平均明顯降低，且觀察組優(yōu)于對照組，且觀察組的妊娠率顯著高于對照組。提示加味桂枝茯苓湯的臨床療效和妊娠影響可能與降低EMS不孕患者中VEGF、CA125、TNF-α的表達(dá)水平有關(guān)。

綜上所述，加味桂枝茯苓湯可以有效改善子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者的臨床癥狀，提高其妊娠率，這可能與其可調(diào)節(jié)患者體內(nèi)激素及細(xì)胞因子水平有關(guān)。

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（2018-04-08收稿 責(zé)任編輯：王明）