馬來酸氟吡汀聯(lián)合阿米替林治療腦卒中后丘腦痛的臨床觀察

趙艷 廖祖松 鄒耀兵 潘成德 江思德

中圖分類號 R741.05 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）09-1274-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.09.30

摘 要 目的：觀察馬來酸氟吡汀聯(lián)合阿米替林治療腦卒中后丘腦痛的療效及安全性。方法：采用隨機(jī)數(shù)字表法將我院2016年1月-2017年8月收治的70例腦卒中后丘腦痛患者隨機(jī)分為對照組（34例）與觀察組（36例），兩組患者均給予腦卒中二級預(yù)防治療，在此基礎(chǔ)上，對照組患者口服鹽酸阿米替林片25 mg/次，tid，觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上口服馬來酸氟吡汀膠囊0.1 g/次，tid，兩組療程均為4周。評價兩組患者治療前及治療1、2、3、4周末視覺模擬疼痛（VAS）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD17）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA14）評分，觀察兩組患者臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者VAS、HAMD17、HAMA14評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。觀察組患者治療1、2、3、4周末，對照組患者治療2、3、4周末的VAS、HAMD17評分均顯著低于治療前，且觀察組患者各治療時段均顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01）；兩組患者治療2、3、4周末HAMA14評分均顯著低于治療前，且觀察組患者各治療時段均顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01）；觀察組患者總有效率（91.67%）顯著高于對照組（67.65%）（P<0.05），兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率（11.76% vs. 11.11%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：馬來酸氟吡汀聯(lián)合阿米替林能有效緩解腦卒中后丘腦痛癥狀，同時改善腦卒中后抑郁、焦慮情緒，均優(yōu)于對照組且不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相似。

關(guān)鍵詞 馬來酸氟吡??；阿米替林；腦卒中后丘腦痛；視覺模擬疼痛評分；漢密爾頓抑郁量表評分；漢密爾頓焦慮量表評分；療效；安全性

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe the clinical efficacy and safety of flupirtine maleate combined with amitriptyline in the treatment of thalamic pain after stroke. METHODS： A total of 70 patients with thalamic pain after stroke in our hospital during Jan. 2016-Aug. 2017 were divided into control group （34 cases） and observation group （36 cases） according to random number table. Both groups received secondary prevention therapy of stroke. Based on it， control group was given Amitriptyline hydrochloride tablet 25 mg/time orally， tid. Observation group was additionally given Flupirtine maleate capsule 0.1 g/time orally， tid， on the basis of control group. Treatment course of 2 groups lasted for 4 weeks. VAS， HAMD17 and HAMA14 scores of 2 groups evaluated before treatment， after 1， 2， 3， 4 weeks of treatment Clinical efficacies and the occurrence of ADR were observed in 2 groups. RESULTS： Before treatment， there was no statistical significance in the scores of VAS， HAMD17 or HAMA14 between 2 groups （P>0.05）. VAS score and HAMD17 score of observation group after 1， 2， 3， 4 weeks of treatment， those of control group after 2， 3 and 4 weeks of treatment were significantly lower than before treatment； the observation group was significantly lower than the control group at different time periods （P<0.05 or P<0.01）. HAMA14 score of 2 groups after 2， 3， 4 weeks of treatment were significantly lower than before treatment； the observation group was significantly lower than the control group at different time periods （P<0.05 or P<0.01）. Total efficiency rate （91.67%） of observation group were significantly higher than that （67.65%） of control group （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups （11.76% vs. 11.11%） （P>0.05）. CONCLUSIONS： Flupirtine maleate combined with amitriptyline can effectively relieve thalamic pain after stroke， and improve post-stroke， anxiety depression， which are better than control group， and the incidence of ADR is familar to control group.

KEYWORDS Flupirtine maleate； Amitriptyline； Thalamic pain after stroke； VAS； HAMD； HAMA； Therapeutic efficacy； Safety

丘腦痛是丘腦梗死或出血后的常見癥狀之一，表現(xiàn)為身體對側(cè)自發(fā)性、持續(xù)性疼痛，具有病變部位彌散性、不固定性以及疼痛性質(zhì)多樣性、多變性等特點(diǎn)，給患者身心帶來極大痛苦，往往并發(fā)腦卒中后焦慮、抑郁，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。傳統(tǒng)意義上的阿片類強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥（如美沙酮、曲馬多、羥考酮）成癮性大，有呼吸和心血管抑制作用，非甾體類抗炎藥（如洛索洛芬、塞來昔布），有發(fā)生消化性潰瘍、穿孔、出血及腎損害的風(fēng)險，已不作為丘腦痛治療的一線用藥[1]。目前臨床常用抗癲癇藥為卡馬西平，但療效有限且常伴不良反應(yīng)發(fā)生[2]。阿米替林屬于三環(huán)類抗抑郁藥，其通過抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，減少前列腺素合成，抑制膽堿能遞質(zhì)，阻斷鈉鉀通道而改善痛覺，是推薦治療丘腦痛的一線藥物[3-5]。馬來酸氟吡汀是一種新型的中樞性非阿片類鎮(zhèn)痛藥，為選擇性神經(jīng)元鉀通道開放劑，可用于治療各類急慢性疼痛，目前國內(nèi)尚無其治療腦卒中后丘腦痛的報道。本研究對70例患者進(jìn)行了開放性研究，以評價在阿米替林基礎(chǔ)上加用馬來酸氟吡汀對腦卒中后丘腦痛的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合1995年第四屆全國腦血管病會議頒布的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)頭顱電子計算機(jī)斷層掃描（CT）或核磁共振成像（MRI）證實(shí)為丘腦梗死或丘腦出血；②患側(cè)肢體彌漫性疼痛；③視覺模擬疼痛（VAS）評分≥4分；④患側(cè)肌電圖及神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查無肌肉、神經(jīng)損傷證據(jù)；⑤丘腦性疼痛出現(xiàn)在腦卒中發(fā)生后1個月內(nèi)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述診斷或納入標(biāo)準(zhǔn)；②存在意識障礙、智能障礙、明顯失語及其他嚴(yán)重軀體障礙；③腦干梗死或出血，合并肩手綜合征；④存在帶狀皰疹后神經(jīng)痛、骨關(guān)節(jié)痛等；⑤已接受其他有關(guān)治療，可能影響本研究效應(yīng)指標(biāo)觀測；⑥具有相應(yīng)藥物禁忌證。

本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書并配合本研究。

1.2 研究對象

將2016年1月-2017年8月我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療符合入選標(biāo)準(zhǔn)的腦卒中后丘腦痛患者70例按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組（36例）與對照組（34例）。依據(jù)VAS評分法[7]評定疼痛程度，依據(jù)漢密爾頓抑郁量表（HAMD17）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA14）評價患者的抑郁和焦慮程度。兩組患者在年齡、性別、治療前VAS、HAMD17、HAMA14評分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.3 治療方法

兩組患者均給予腦卒中二級預(yù)防治療，即戒煙，限制鈉鹽、糖、酒精及紅肉的攝入，增加蔬菜、水果、全麥?zhǔn)称?、低脂乳制品、魚類、豆類、橄欖油、堅果的攝入，控制體質(zhì)量，適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動，調(diào)控血壓，使用他汀類藥物降脂防控血脂異常，改善糖代謝紊亂和糖尿病，治療阻塞性睡眠呼吸暫停，缺血性腦卒中患者若為心源性卒中予以個體化抗凝或抗血小板治療。在此基礎(chǔ)上，對照組患者加用鹽酸阿米替林片（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H43020561，規(guī)格：25 mg）25 mg/次，tid；觀察組患者在對照組用藥基礎(chǔ)上加服馬來酸氟吡汀膠囊（Teva Pharmaceutical Poland Sp.z o.o.，注冊證號：H20150231，規(guī)格：0.1 g）0.1 g/次，tid。兩組療程均為4周。

1.4 觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 觀察指標(biāo) 兩組患者分別于治療前、治療1、2、3、4周末統(tǒng)計疼痛（VAS評分）、抑郁（HAMD17）及焦慮（HAMA14）程度，4周末計算臨床有效率；同時，觀察藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.2 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 治療后VAS評分0分為治愈；VAS評分較治療前下降≥80%為顯效；VAS評分較治療前下降20%～<80%為有效；VAS評分較治療前下降<20%為無效?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%[7]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行分析。計量資料以x±s表示，兩組間比較及組內(nèi)治療前后比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VAS評分

治療前，兩組患者VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組患者治療1、2、3、4周末，對照組患者治療2、3、4周末的VAS評分均顯著降低，且觀察組患者各時段VAS評分均顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01），見表2。

2.2 HAMD17評分

治療前，兩組患者HAMD17評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組患者治療1、2、3、4周末，對照組患者治療2、3、4周末的HAMD17評分均顯著降低，且觀察組患者各時段HAMD17評分均顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01），見表3。

2.3 HAMA14評分

治療前，兩組患者HAMA14評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后2、3、4周末，兩組患者的 HAMA14評分均顯著降低，且觀察組患者各時段HAMA14評分均顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01），見表4。

2.4 療效比較

觀察組患者顯效率、總有效率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表5。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

所有患者在治療前和療程結(jié)束后1周內(nèi)進(jìn)行血、尿常規(guī)，肝、腎功能及心電圖檢查，均無異常改變，未發(fā)生明顯過敏反應(yīng)。其中，對照組有2例出現(xiàn)口干，2例出現(xiàn)嗜睡，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.76%；觀察組有3例出現(xiàn)疲倦、嗜睡，1例出現(xiàn)惡心、胃腸不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組不良反應(yīng)均較輕，患者均能耐受，未中斷治療。

3 討論

3.1 丘腦痛的發(fā)病機(jī)制

丘腦是感知各種感覺，尤其是痛覺的重要部位。丘腦痛通常繼發(fā)于丘腦紋狀體動脈或丘腦膝狀動脈的梗死或出血，發(fā)生率在8%～16%[8]，是最典型的中樞神經(jīng)病理性疼痛[9]，其發(fā)病率占后者的12%～33%[9]。丘腦痛具體的發(fā)病機(jī)制至今還不十分清楚，目前研究認(rèn)為，丘腦痛可能是中樞致敏及興奮現(xiàn)象。發(fā)生腦卒中后，一方面，丘腦神經(jīng)元功能會發(fā)生可塑性改變，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮閾值降低或自發(fā)放電增多[10]；另一方面，丘腦受損后，內(nèi)源性反饋抑制的調(diào)制及抑制系統(tǒng)被阻斷，呈現(xiàn)對傷害性刺激防御行為程度的增強(qiáng)，導(dǎo)致中樞性閘門功能的抑制解除，痛覺調(diào)節(jié)功能發(fā)生改變[11]。

3.2 馬來酸氟吡汀治療丘腦痛的作用機(jī)制

目前針對丘腦痛尚無一種明確有效的治療藥物。臨床上利用丘腦痛患者多有癲癇樣腦電波形和痙攣性抽搐痛的癥狀而使用抗癲癇藥卡馬西平治療，但其治療窗狹窄（治療有效量為4～12 mg/L），容易產(chǎn)生各種毒副作用，例如過敏反應(yīng)、肝損傷、骨髓抑制等，而且長期應(yīng)用易產(chǎn)生機(jī)體耐受性，因此其無法用于丘腦痛的長期治療[2]；抗抑郁藥阿米替林雖然是推薦治療丘腦痛的一線藥，但單藥大劑量應(yīng)用可能產(chǎn)生嚴(yán)重的心血管不良反應(yīng)[12]。馬來酸氟吡汀作為一種新型止痛藥，具有鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護(hù)和肌松作用[13]，對神經(jīng)病理性疼痛具有較好的鎮(zhèn)痛作用[14]。本研究表明，在小劑量阿米替林基礎(chǔ)上加用馬來酸氟吡汀治療腦卒中后丘腦痛，疼痛程度較治療前明顯降低。馬來酸氟吡汀之所以能發(fā)揮良好的中樞鎮(zhèn)痛作用，目前研究[15]發(fā)現(xiàn)的機(jī)制主要有以下3個：（1）劑量依賴性地激活內(nèi)向整流鉀離子通道，調(diào)整鉀離子外流，穩(wěn)定細(xì)胞膜電位，間接抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA），阻斷NMDA受體介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流，進(jìn)一步阻斷鈣離子作為第二信使對蛋白激酶C活化的啟動，從而阻斷疼痛沖動的傳導(dǎo)；（2）增強(qiáng)突觸傳遞的長時程抑制，阻斷神經(jīng)信號的傳導(dǎo)，中斷慢性疼痛中樞敏化的聯(lián)系紐帶；（3）抑制脊椎、皮質(zhì)下層及皮質(zhì)層刺激信號的輸入，激活脊椎及皮質(zhì)下層下行去甲腎上腺素能神經(jīng)抑制系統(tǒng)。

3.3 馬來酸氟吡汀聯(lián)合阿米替林對腦卒中后丘腦痛伴發(fā)焦慮、抑郁的治療作用

丘腦痛常持續(xù)且程度劇烈，可極大地影響患者的生活質(zhì)量，其病程的慢性化容易激發(fā)患者焦慮、抑郁情緒[16-17]，而情緒障礙又進(jìn)一步加重軀體疼痛癥狀，形成惡性循環(huán)[18-19]。目前疼痛與焦慮、抑郁共病的確切機(jī)制仍不十分清楚，但已有一些共同的神經(jīng)生物學(xué)通路和神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)被提出[20-22]，這也為本研究中單用抗抑郁藥阿米替林治療后，患者疼痛程度較治療前明顯降低，以及阿米替林聯(lián)合止痛藥馬來酸氟吡汀治療后，焦慮、抑郁程度明顯降低提供了理論支持。

3.4 綜合治療的必要性

本研究中，馬來酸氟吡汀聯(lián)合阿米替林治療腦卒中后丘腦痛，疼痛程度以及焦慮、抑郁程度的降低效果相比單用阿米替林更為顯著，其臨床治療顯效率和總有效率也明顯提高，這可能與聯(lián)合用藥是從不同通路、不同層次共同治療神經(jīng)病理性疼痛，而單一藥物很難作用于多個通路有關(guān)。

腦卒中后丘腦痛是一種頑固性、難治性病理性疼痛。本研究證實(shí)，馬來酸氟吡汀聯(lián)合阿米替林在緩解患者的疼痛癥狀，改善腦卒中后抑郁、焦慮情緒等方面均優(yōu)于對照組，而且聯(lián)合用藥并未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率。但是，由于本研究納入的觀察病例數(shù)量有限，而且設(shè)計為非雙盲試驗，存在因主觀因素引起風(fēng)險偏倚的可能，因此需要通過更多的試驗研究進(jìn)行驗證，并對研究結(jié)果進(jìn)行合并分析，評估其風(fēng)險偏倚。

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（收稿日期：2017-10-11 修回日期：2018-02-06）

（編輯：劉明偉）