血液病患者侵襲性真菌感染危險(xiǎn)評分系統(tǒng)的建立

孫海燕 劉飛宇 張雷 趙莉 徐磊

中圖分類號 R978.1+1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）09-1270-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.09.29

摘 要 目的：建立識別血液病患者侵襲性真菌感染（IFI）高風(fēng)險(xiǎn)人群的風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)。方法：對2008年1月-2015年12月200例診斷為IFI患者的病例資料和同時(shí)期200例對照病例進(jìn)行危險(xiǎn)因素調(diào)查，對可能的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素及Logistic多因素回歸分析，篩選出IFI的危險(xiǎn)因素并分別賦值。建立IFI風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)，運(yùn)用接收者工作特征曲線（ROC）評價(jià)該評分系統(tǒng)的效能。運(yùn)用該評分系統(tǒng)對2016年1-6月的103例患者（驗(yàn)證組）進(jìn)行評分，并比較各得分組IFI發(fā)生率。利用評分系統(tǒng)對18例高?；颊撸ǜ深A(yù)組）進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果：社區(qū)獲得性感染、中性粒細(xì)胞降低、真菌感染病史、糖皮質(zhì)激素、廣譜抗菌藥物（加酶抑制劑、糖肽類、喹諾酮類、氨基糖苷類和碳青霉烯類）是IFI的危險(xiǎn)因素（P<0.001），根據(jù)回歸系數(shù)分別賦分17、10、39、14、14。IFI風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)分為低、中、高危（評分分別為0～30、31～40、≥41分），ROC的AUC為0.916。驗(yàn)證組患者低、中、高危組患者IFI發(fā)生率分別為3.0%、10.7%、62.5%，高危組顯著高于低、中危組（P<0.05）。干預(yù)組患者IFI發(fā)生率為16.7%，與驗(yàn)證組的高危組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：該評分系統(tǒng)區(qū)分危險(xiǎn)分層能力良好，可有針對性地幫助臨床醫(yī)師識別IFI高風(fēng)險(xiǎn)人群，指導(dǎo)對患者的及時(shí)干預(yù)。

關(guān)鍵詞 血液病患者；侵襲性真菌感染；評分系統(tǒng)；效能分析；廣譜抗菌藥物；干預(yù)

ABSTRACT OBJECTIVE： To establish a risk scoring system for identifying invasive fungal infection（IFI）patients with hematologic diseases. METHODS： Risk factors were investigated among 200 patients diagnosed with IFI and 200 control patients at the same time from Jan. 2008 to Dec. 2015. The single factor analysis and Logistic multivariate regression analysis were conducted for potential risk factors to screen and assign risk factors of IFI. The risk scoring system of IFI was established，the performance of scoring system was evaluated by receiver operating characteristic （ROC） curve. Using the scoring system， 103 patients of validation group were scored during Jan. to Jun. in 2016. The incidence of IFI in each group was compared. 18 high-risk patients were intervened by the scoring system. RESULTS： Community acquired infection， the reduction of neutrophils， fungal infection history， corticosteroids and broad-spectrum antibiotics （Enzyme inhibitors， glycopeptides， quinolones， aminoglycosides and carbapenems） were risk factors of IFI （P<0.001）， and the score of them were 17， 10， 39， 14， 14 according to the regression coefficients. IFI risk scoring system was divided into low， medium and high risk （scoring 0-30， 31-40， ≥41）， AUC of ROC curve was 0.916. The incidence of IFI in low-risk， medium-risk and high risk groups were 3.0%， 10.7% and 62.5%， high-risk group was significantly higher than low and medium-risk groups （P<0.05）. The incidence of IFI was 16.7% in intervention group， there was statistical significance compared to high-risk group of validation group （P<0.05）. CONCLUSIONS： This scoring system shows good ability to distinguish risk stratification. It can help clinicians identifying IFI high-risk groups and timely guiding timely intervention for patients.

KEYWORDS Patients with hematologic diseases； Invasive fungal infection； Scoring system； Efficacy analysis； Broad-spectrum antibiotics； Intervention

目前，侵襲性真菌感染（IFI）成為了增加血液病患者病死率和醫(yī)療負(fù)擔(dān)的主要原因之一，國內(nèi)多中心流行病學(xué)研究顯示，在接受化療的血液惡性腫瘤患者中，確診和臨床診斷為IFI的總發(fā)生率為2.1%，確診和臨床診斷為IFI并接受化療患者的病死率高達(dá)11.7%[1]。真菌感染高危人群中預(yù)防性使用抗真菌藥物能使患者獲益[2]。但多數(shù)抗真菌藥物不僅價(jià)格昂貴，還可導(dǎo)致真菌耐藥產(chǎn)生，因此，識別真菌感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群，通過對患者危險(xiǎn)因素的評估和干預(yù)來降低IFI的發(fā)生率，并有選擇性地進(jìn)行預(yù)防是非常重要的。本研究即以此入手，以診斷為IFI的血液病患者為研究對象，進(jìn)行真菌感染的危險(xiǎn)因素調(diào)查，建立IFI風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)并進(jìn)行臨床驗(yàn)證，對高危的患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素干預(yù)與針對性預(yù)防。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。收集2008年1月-2015年12月在煙臺毓璜頂醫(yī)院和煙臺市煙臺山醫(yī)院診斷為IFI的血液病患者200例作為IFI組，按1 ∶ 1配比原則，在相同病區(qū)、同一住院時(shí)間內(nèi)選擇無真菌定植及感染的200例血液病患者作為對照組。征集2016年1-6月103例血液病患者作為驗(yàn)證組，檢驗(yàn)該評分系統(tǒng)預(yù)測真菌感染的效力。選取2016年7月-2017年1月利用評分系統(tǒng)評價(jià)對IFI高?；颊?8例為干預(yù)組。

血液病的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》[3]。

IFI的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第四次修訂版）》[4]，將符合確診、臨床診斷及擬診標(biāo)準(zhǔn)的病例診斷為IFI，排除了符合未確定標(biāo)準(zhǔn)的病例。

1.2 方法

經(jīng)查閱資料[5-9]，選取文獻(xiàn)中IFI可能的危險(xiǎn)因素和潛在的可能危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)查，包括性別、使用廣譜抗菌藥物、中性粒細(xì)胞降低（<0.5×109 L-1）、白蛋白降低（<25 g/L）、社區(qū)獲得性感染、醫(yī)院獲得性感染、血紅蛋白降低（<100 g/L）、使用免疫抑制劑、使用化療藥物、深靜脈植管、使用糖皮質(zhì)激素、導(dǎo)尿管、全腸外營養(yǎng)、肝功能損害、腎功能損害、真菌感染病史、造血干細(xì)胞移植、糖尿病、有創(chuàng)操作、使用質(zhì)子泵抑制劑等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

單獨(dú)分析某因素與感染發(fā)生率的相關(guān)性時(shí)，采用χ2檢驗(yàn)，再對多個(gè)經(jīng)單獨(dú)分析顯示與感染有關(guān)的因素進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析相關(guān)的危險(xiǎn)因素，P<0.001表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

將多因素Logistic回歸的回歸系數(shù)B整數(shù)化的B×10進(jìn)行Logistic評分，總評分=B1×10+B2×10+…Bn×10（1，2，…n為危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)），由此建立累加模型，患者得分越高，患IFI的概率越大。

采用接收者工作特征曲線（ROC）評價(jià)評分系統(tǒng)預(yù)測效能的高低，ROC曲線下的AUC>0.8為優(yōu)秀，0.7～0.8為中等，0.6～0.7為差，<0.5為無意義[10]。

1.4 臨床干預(yù)措施

干預(yù)措施包括預(yù)防性使用抗真菌藥物、應(yīng)用升高白細(xì)胞藥物[11]、減少廣譜抗菌藥物的使用。評價(jià)干預(yù)后的IFI發(fā)生率與驗(yàn)證組的IFI評分高?；颊弑容^是否存在顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 危險(xiǎn)因素分析

在可能的危險(xiǎn)因素中，通過單因素分析各因素真菌感染相關(guān)情況見表1。

根據(jù)表1結(jié)果，最終篩選出社區(qū)獲得性感染、血紅蛋白降低、中性粒細(xì)胞降低、使用糖皮質(zhì)激素、真菌感染病史、使用廣譜抗菌藥物6個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在IFI組病例中，聯(lián)用2種及以上抗菌藥物患者有153例，其中≥3種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用患者有101例，其比例遠(yuǎn)高于對照組，見表2。

IFI組病例使用的抗菌藥物主要集中在加酶抑制劑、糖肽類、喹諾酮類、氨基糖苷類和碳青霉烯類上，其使用比例高于對照組（P<0.05），見表3。

2.2 IFI風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)的建立

將單因素分析篩選出的有顯著性差異的因素納入Logistic回歸模型，以P<0.001作為有顯著性差異，結(jié)果，社區(qū)獲得性感染、中性粒細(xì)胞降低、真菌感染病史、使用糖皮質(zhì)激素、使用廣譜抗菌藥物具有顯著性差異。根據(jù)回歸系數(shù)分別賦分17、10、39、14、14并建立IFI風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)（Invasive fungal infections risk scoring system，IFIRSS），由此，筆者將IFI組和對照組中不同分值的IFI發(fā)生率將評分0～30分為低危，即IFI發(fā)生率低；31～40分為中危，即IFI發(fā)生率中度升高；≥41分為高危，即IFI發(fā)生率高，應(yīng)進(jìn)行有效干預(yù)，結(jié)果見表4。

驗(yàn)證組患者低、中、高危組患者IFI發(fā)生率分別為3.0%、10.7%、62.5%，高危組顯著高于低、中危組（P<0.05），結(jié)果見表5。

2.3 評分系統(tǒng)的效能評價(jià)

本研究中ROC的AUC為0.916，表明模型的區(qū)分危險(xiǎn)分層能力良好。

2.4 干預(yù)效果評價(jià)

共對18例高?；颊哌M(jìn)行干預(yù)，結(jié)果，共發(fā)生3例IFI，發(fā)生率為 16.7%，與驗(yàn)證組的高危組（62.5%）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

IFI的發(fā)生是宿主、真菌與醫(yī)源性因素相互作用的結(jié)果。在本研究調(diào)查的危險(xiǎn)因素中，社區(qū)獲得性感染、中性粒細(xì)胞降低、真菌感染病史、使用糖皮質(zhì)激素、使用廣譜抗菌藥物是IFI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，除社區(qū)獲得性感染外，研究結(jié)果和國內(nèi)外大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的基本一致[9-10]。社區(qū)獲得性感染作為IFI獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚未見相關(guān)報(bào)道。筆者在研究中發(fā)現(xiàn)，IFI患者中的社區(qū)獲得性感染患者多為肺部感染，說明感染可能損害了肺組織結(jié)構(gòu)，且多伴有黏膜上皮受損、氣道反應(yīng)性增高、氣道凈化作用減弱，為真菌的定植、生長提供了有利環(huán)境；患者多為社區(qū)應(yīng)用過抗菌藥物治療且療效欠佳，入院后也多用廣譜抗菌藥物治療，導(dǎo)致在細(xì)胞水平較低時(shí)容易并發(fā)真菌感染。

菌群失調(diào)引起的內(nèi)源性感染可能是IFI原因之一。有研究表明，聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物發(fā)生IFI風(fēng)險(xiǎn)較單用顯著升高[11]。本研究IFI病例中，同時(shí)聯(lián)用2種及以上抗菌藥物153例，其中聯(lián)用≥3種抗菌藥物患者有101例，遠(yuǎn)大于對照組；IFI病例使用的抗菌藥物主要集中在加酶抑制劑、糖肽類、喹諾酮類、氨基糖苷類和碳青霉烯類，其使用比例高于對照組（P<0.05），其中糖肽類、喹諾酮類、氨基糖苷類主要是與其他抗菌藥物聯(lián)合使用，喹諾酮類、加酶抑制劑和碳青霉烯類抗菌藥物都具有抗菌譜廣、耐酶性強(qiáng)、殺菌效力高的特點(diǎn)，說明廣譜抗菌藥物的使用，特別是聯(lián)合應(yīng)用是IFI的危險(xiǎn)因素。廣譜抗菌藥物在殺滅致病菌的同時(shí)，也會殺滅或抑制人體內(nèi)正常菌群，使真菌成為優(yōu)勢菌，這導(dǎo)致血液病患者在細(xì)胞水平較低時(shí)容易并發(fā)真菌感染。

規(guī)范抗菌藥物使用作為危險(xiǎn)因素中可控因素對于降低IFI非常重要，在抗菌藥物應(yīng)用前，首先，應(yīng)明確診斷，對于非細(xì)菌感染不能盲目應(yīng)用抗菌藥物；其次，應(yīng)進(jìn)行病原學(xué)檢查，明確致病菌，針對血液病患者建立細(xì)菌感染的分布情況，根據(jù)病原學(xué)檢查情況和流行病學(xué)特點(diǎn)合理規(guī)范地使用抗菌藥物，避免盲目的大劑量、長療程應(yīng)用抗菌藥物。

粒細(xì)胞降低是血液病合并IFI的主要原因[12]。細(xì)胞免疫功能對于預(yù)防IFI非常重要，其中最重要的是中性粒細(xì)胞，激活的中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞可吞噬或殺傷真菌，抵御真菌的侵襲。中性粒細(xì)胞數(shù)量的減少可以破壞患者的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫力低下患者容易并發(fā)真菌感染，是IFI的危險(xiǎn)因素。對于中性粒細(xì)胞降低患者應(yīng)及時(shí)使用粒細(xì)胞集落刺激因子以盡快促進(jìn)患者中性粒細(xì)胞水平升高。

糖皮質(zhì)激素在血液病患者的治療中占有重要地位，是誘發(fā)真菌感染的因素[13]。糖皮質(zhì)激素可通過多個(gè)途徑影響機(jī)體的免疫力，增加人體對真菌的易感性。首先，高劑量激素可抑制中性粒細(xì)胞的功能，降低機(jī)體對真菌感染的抵抗力；其次，糖皮質(zhì)激素可通過改變真菌的生物學(xué)特性而誘發(fā)或加重IFI的發(fā)生，可促進(jìn)念珠菌孢子發(fā)芽，增強(qiáng)念珠菌對腸道上皮細(xì)胞的黏附力，促進(jìn)念珠菌移位并進(jìn)入血液，誘發(fā)播散性感染[14]。

既往有侵襲性真菌感染病史患者，多存在呼吸道防御能力下降，纖毛運(yùn)動能力減弱，咳嗽、排痰能力下降，易反復(fù)發(fā)生真菌感染，在一定程度上會造成肺組織的損傷，從而造成機(jī)體的易感性[15]；患者可能存在真菌定植，易感情況下可能會加快增殖，造成再次感染。此類患者在侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素中危險(xiǎn)程度較高，因此對于此類患者發(fā)生感染時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行預(yù)防性使用抗真菌藥物。

對于高?；颊哌M(jìn)行危險(xiǎn)因素干預(yù)，采取的方法為應(yīng)用伏立康唑200 mg ，bid或氟康唑400 mg，qd，預(yù)防至中性粒細(xì)胞>0.5×109 L-1[4]，粒細(xì)胞集落刺激因子升高至中性粒細(xì)胞>0.5×109 L-1，根據(jù)血液病科病原菌特點(diǎn)選用抗菌藥物[16]。與驗(yàn)證組的高危組相比，干預(yù)組高?；颊逫FI的發(fā)生率明顯下降，說明對于IFI，對高?；颊哌M(jìn)行干預(yù)能夠預(yù)防IFI的發(fā)生。

本研究是以多因素Logistic回歸分析建立IFIRSS，根據(jù)變量前系數(shù)對危險(xiǎn)因素賦值，建立數(shù)學(xué)模型給予綜合評價(jià)，根據(jù)其所處得分組就可預(yù)測發(fā)生IFI的可能性，對于高?；颊哌M(jìn)行積極的干預(yù)，能夠明顯降低IFI發(fā)生率，說明該評分系統(tǒng)的準(zhǔn)確性，具有較好臨床應(yīng)用價(jià)值。該模型的局限性在于驗(yàn)證組和干預(yù)組的數(shù)量較少，不能充分驗(yàn)證評分系統(tǒng)的可靠性，如果納入的病例數(shù)更大，則模型的效力也能得到更好的驗(yàn)證。

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（收稿日期：2017-09-04 修回日期：2018-02-28）

（編輯：劉明偉）