浙江省11家醫(yī)院2010—2015年雙膦酸鹽類藥物治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)骨損害及疼痛的利用研究

曹瑩瑩 王增 方羅 戚雅君 余佳文 駱虹 宋俞

中圖分類號 R969.3；R737.9 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）08-1061-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.08.12

摘 要 目的：了解雙膦酸鹽類藥物在浙江省乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀及趨勢，為進一步促進該類藥物的臨床合理使用提供參考。方法：采用金額排序分析和用藥頻度分析方法，對抽取的浙江省11家醫(yī)院2010-2015年接受雙膦酸鹽類藥物治療的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者樣本處方中所使用的該類藥物相關(guān)品種的使用金額、用藥頻度（DDDs）和日均費用（DDC）等進行統(tǒng)計、計算、排序及分析。結(jié)果：6年間雙膦酸鹽類藥物的使用金額總體穩(wěn)中有升（其中2011年增幅較大），2015年比2010年增加了96.26%。使用金額排前3位的品種分別是注射用唑來膦酸（進口）、注射用唑來膦酸（國產(chǎn)）和注射用帕米膦酸二鈉，其中注射用唑來膦酸（進口）的使用金額總體基本呈上升趨勢，而注射用帕米膦酸二鈉的使用金額總體基本呈下降趨勢。DDDs排前3位的品種分別是注射用唑來膦酸（國產(chǎn)）、注射用唑來膦酸（進口）和注射用帕米膦酸二鈉，其中注射用唑來膦酸（國產(chǎn)）和注射用唑來膦酸（進口）的DDDs總體基本呈上升趨勢，而注射用帕米膦酸二鈉的DDDs總體基本呈下降趨勢。雙膦酸鹽類藥物各品種的B/A值介于0.33～2.00之間，其中2012-2015年注射用唑來膦酸（國產(chǎn)）的B/A值均為2.00，注射用唑來膦酸（進口）的B/A值均為0.50。DDC排第1、2位的品種均為注射用氯屈膦酸二鈉、注射用唑來膦酸（進口）。結(jié)論：浙江省11家醫(yī)院2010-2015年乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者雙膦酸鹽類藥物的使用金額總體穩(wěn)中有升，其中療效確切、安全性較好、價格適中的第二和第三代雙膦酸鹽類藥物的部分品種（如注射用帕米膦酸二鈉、注射用唑來膦酸等，尤其是后者）在臨床使用中占優(yōu)勢。雙膦酸鹽類藥物的選擇與使用基本合理，但價格仍然是限制部分品種進一步廣泛應(yīng)用的首要因素。

關(guān)鍵詞 雙膦酸鹽類藥物；乳腺癌骨轉(zhuǎn)移；骨損害；疼痛；藥物利用研究；使用金額；用藥頻度；日均費用

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the utilization and trend of bisphosphonates drugs in patients with bone metastasis of breast cancer from Zhejiang province， so as to provide reference for the further promotion of their rational use. METHODS： The utilization of this type of drugs in 11 hospitals of Zhejiang province during 2010-2015 was analyzed statistically， counted and ranked by using the method of cost ranking analysis and DDDs analysis in the respect of amount， DDDs， DDC， etc. RESULTS： The amount of bisphosphonates drugs was increased steadily in 6 years （increasing greatly in 2011）， increased by 96.26% in 2015， compared to 2010. Top 3 drugs in the list of amount were Zoledronic acid for injection （imported）， Zoledronic acid for injection （domestic） and Pamidronate disodium for injection. Among them， Zoledronic acid for injection （imported） basically showed an upward trend， while Pamidronate disodium for injection showed decline trend. Top 3 drugs in the list of DDDs were Zoledronic acid for injection （domestic）， Zoledronic acid for injection （imported） and Pamidronate disodium for injection； DDDs of Zoledronic acid for injection （domestic） and Zoledronic acid for injection （imported） were generally on the rise， while that of Pamidronate disodium for injection showed an overall downward trend. B/A value of bisphosphonates ranged 0.33-2.00， among which B/A value of Zoledronic acid for injection （domestic） was 2.00 and that of Zoledronic acid for injection （imported） was 0.50 during 2012-2015. The first and second drugs in the list of DDC were Clodronate disodium for injection and Zoledronic acid for injection （imported）. CONCLUSIONS： The total amount of bisphosphonates drugs in patients with bone metastasis of breast cancer from 11 hospitals of Zhejiang province during 2010-2015 was increased steadily. Some varieties of second and third generation bisphosphonates with definite curative effect， good safety and reasonable price are dominant in clinical use. The selection and use of bisphosphonates is basically reasonable， but price is still the primary factor restricting the further wide application of some varieties.

KEYWORDS Bisphosphonates drugs； Bone metastasis of breast cancer； Bone damage； Pain； Drug utilization research； Amount； DDDs； DDC

骨是惡性腫瘤最常見的遠處轉(zhuǎn)移器官，腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨損害及疼痛嚴重影響患者的生存質(zhì)量。易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的腫瘤有乳腺癌、肺癌、消化道惡性腫瘤、前列腺癌等[1-2]。乳腺癌患者約1/3首發(fā)轉(zhuǎn)移至骨組織，超過2/3的晚期乳腺癌患者最終發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。因此，對于乳腺癌患者采取有效的抗骨轉(zhuǎn)移治療極為關(guān)鍵[3]。

雙膦酸鹽類藥物為焦膦酸鹽的類似物，是一類化學(xué)合成的藥物，其可與骨基質(zhì)發(fā)生理化結(jié)合而干擾骨吸收，還可直接改變破骨細胞形態(tài)，抑制破骨細胞激活并抑制成熟的破骨細胞功能，從而提高骨組織的抗吸收能力。雙膦酸鹽類藥物對機體其他組織、器官影響較小，副作用少，在臨床上可用于治療腫瘤并發(fā)高鈣血癥、變形性骨炎、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后引起的骨丟失等，對派杰氏病、骨髓瘤和骨轉(zhuǎn)移瘤也有顯著的治療作用，并可用于治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移相關(guān)骨損害所導(dǎo)致的疼痛[4]。根據(jù)其活性、基本結(jié)構(gòu)取代側(cè)鏈類型的不同，目前應(yīng)用于臨床的該類藥物可分為3代。依替膦酸鈉是第一代雙膦酸鹽類藥物，但由于其長期使用時會導(dǎo)致骨軟化[5]，故臨床應(yīng)用已逐漸減少；而氯屈膦酸鈉克服了上述缺點，成為廣泛使用的第一代雙膦酸鹽類藥物。第二代雙膦酸鹽類藥物包括替魯膦酸鈉、帕米膦酸鈉等，其中帕米膦酸鈉臨床評價較替魯膦酸鈉好。第三代雙膦酸鹽類藥物在療效和安全性方面更佳，主要包括唑來膦酸、阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉等[6-7]。本研究中，筆者就浙江省11家醫(yī)院2010-2015年雙膦酸鹽類藥物治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)骨損害及疼痛的用藥數(shù)據(jù)進行了統(tǒng)計和分析，以了解該類藥物在當(dāng)?shù)厝橄侔┕寝D(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀及趨勢，從而為促進該類藥物的臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從浙江省11家醫(yī)院（三級甲等綜合性醫(yī)院8家、三級甲等?？漆t(yī)院1家、二級甲等綜合性醫(yī)院2家）的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）提取2010-2015年接受雙膦酸鹽類藥物治療的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的相關(guān)用藥數(shù)據(jù)，包括處方編號、科室名稱、藥品通用名和商品名、藥品規(guī)格及給藥途徑、用藥方法、使用數(shù)量、使用金額以及患者性別、年齡等。根據(jù)《醫(yī)院處方分析》課題（全國《醫(yī)院處方分析》浙江課題組開展的一項課題）所涉及的項目抽取處方資料，按季度抽取，每個季度隨機從工作日（周一至周五）中選取兩組時間共10天（每組時間為5天）定為抽樣日期，每年共抽取40天的處方資料。

1.2 研究方法

采用金額排序分析和用藥頻度分析方法進行雙膦酸鹽類藥物利用研究，具體包括：（1）統(tǒng)計雙膦酸鹽類藥物的使用金額，并對具體品種的使用金額進行排序。（2）確定限定日劑量（DDD）值。以《新編藥物學(xué)》（第17版）中所列的每種藥品的DDD為準，書中未收載的藥品以其說明書推薦的成人常規(guī)劑量為準。（3）計算用藥頻度（DDDs）。DDDs=某段時間某藥品的使用總量/該藥品的DDD值；DDDs可客觀反映某藥品的使用頻率及臨床應(yīng)用情況，有助于判斷藥品的實際消耗量及變化趨勢，DDDs值越大，說明該藥的使用頻率越高。在計算得到具體品種的DDDs值以后進行排序。（4）計算使用金額排序與DDDs排序的比值（B/A）。B/A值可反映某藥品的使用金額與DDDs是否同步，B/A值越接近1，表明同步性越好；當(dāng)B/A值小于1時，反映藥品價格較高或使用頻率較低，而當(dāng)B/A值大于1時，反映藥品價格較低或使用頻率較高。（5）計算日均費用（DDC）：DDC=某段時間某藥品的使用金額/該藥品的DDDs值；DDC代表藥品的總體價格水平。在計算得到具體品種的DDC值以后進行排序。采用Microsoft Excel 2010軟件對所有的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、分類、計算、排序及分析。

2 結(jié)果

2.1 雙膦酸鹽類藥物的使用金額及占比情況

浙江省11家醫(yī)院2010-2015年乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者樣本處方中雙膦酸鹽類藥物的使用金額及占比情況見表1。由表1可知，藥品使用總金額逐年增加；與2010年相比，2015年藥品使用總金額增加了96.26%。而在2010-2012年的3年內(nèi)雙膦酸鹽類藥物的使用金額呈上升趨勢，但2013和2014年略有下降，到2015年又進一步升至幾年間的最高點。2011年該類藥物的使用金額占比達到幾年間的最高點，此后則呈下降趨勢。

2.2 雙膦酸鹽類藥物各品種的使用金額、占比及排序情況

浙江省11家醫(yī)院2010-2015年乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者樣本處方中雙膦酸鹽類藥物各品種的使用金額、占比及排序情況見表2。由表2可知，6年間應(yīng)用的雙膦酸鹽類藥物共有6個品種，其中注射用唑來膦酸（進口）、注射用唑來膦酸（國產(chǎn)）、注射用帕米膦酸二鈉使用金額連續(xù)6年均居前3位。注射用唑來膦酸（進口）的使用金額總體基本呈上升趨勢，而注射用帕米膦酸二鈉的使用金額總體基本呈下降趨勢；注射用氯屈膦酸二鈉6年間的使用金額總體呈較明顯下降趨勢，到2015年排序已降至第6位；阿侖膦酸鈉維D3片的使用金額從2012年開始總體呈上升趨勢，到2015年排序已升至第4位。

2.3 雙膦酸鹽類藥物各品種的DDDs及排序情況

浙江省11家醫(yī)院2010-2015年乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者樣本處方中雙膦酸鹽類藥物各品種的DDDs及排序情況見表3。由表3可知，6年間DDDs穩(wěn)居前3位的品種分別是注射用唑來膦酸（國產(chǎn)）、注射用唑來膦酸（進口）和注射用帕米膦酸二鈉，這3種藥品的DDDs遠遠超過其他3種藥品。注射用唑來膦酸（國產(chǎn)）和注射用唑來膦酸（進口）的DDDs總體基本呈上升趨勢，而注射用帕米膦酸二鈉的DDDs總體基本呈下降趨勢。

2.4 雙膦酸鹽類藥物各品種的B/A值

浙江省11家醫(yī)院2010-2015年乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者樣本處方中雙膦酸鹽類藥物各品種的B/A值見表4。由表4可知，雙膦酸鹽類藥物各品種的B/A值介于0.33～2.00之間，其中注射用唑來膦酸（國產(chǎn)）的B/A值2012-2015年均為2.00，注射用唑來膦酸（進口）的B/A值2012-2015年均為0.50，注射用帕米膦酸二鈉的B/A值2011-2015年均為1.00。

2.5 雙膦酸鹽類藥物各品種的DDC及排序情況

浙江省11家醫(yī)院2010-2015年乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者樣本處方中雙膦酸鹽類藥物各品種的DDC及排序情況見表5。由表5可知，6年間DDC排第1位的品種均是注射用氯屈膦酸二鈉（超過100元），注射用唑來膦酸（進口）則排在第2位（85.24～107.12元），而注射用唑來膦酸（國產(chǎn)）2013-2015年均僅排第4位（19.07～29.72元）。

3 討論

目前，雙膦酸鹽類藥物是臨床治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)骨損害及疼痛的主要藥物之一[8]。國外的系統(tǒng)評價研究結(jié)果顯示，注射用氯屈膦酸二鈉（第一代）、注射用帕米膦酸二鈉（第二代）、注射用唑來膦酸（第三代）等因與骨組織有高度的親和力，能優(yōu)先被轉(zhuǎn)運到骨形成或吸收加速的部位，沉積至骨表面后被具有破骨作用的破骨細胞攝取，從而抑制破骨細胞活化和增生，并抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞，由此能阻止腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的溶骨性病變，減少骨吸收，減輕疼痛，防治高鈣血癥及其他相關(guān)事件，從而被廣泛應(yīng)用于臨床[9]；雖然上述3種藥品作用機制相似，但其作用強度卻不盡相同，注射用氯屈膦酸二鈉的作用強度最弱，而注射用唑來膦酸的作用強度最強，且適用范圍更廣，還增加了有溶骨性病變的乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤等適應(yīng)證[10]。

本研究結(jié)果顯示，浙江省11家醫(yī)院2010-2015年乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者雙膦酸鹽類藥物的使用金額總體穩(wěn)中有升。所使用的雙膦酸鹽類藥物共有6個品種，其中注射用唑來膦酸（進口）、注射用唑來膦酸（國產(chǎn)）和注射用帕米膦酸二鈉的使用金額和DDDs均居前3位。注射用唑來膦酸（進口）雖然對患者有較好的治療作用，然而由于其價格相對較高，所以盡管其使用金額6年間始終排名第1，但其DDDs 2012-2015年均只排在第2位；而注射用唑來膦酸（國產(chǎn)）由于價格明顯低于進口品種，所以盡管其使用金額2011-2015年只排第2位，但其DDDs 2012-2015年均居首位。注射用帕米膦酸二鈉也由于相對較低的價格易為患者所接受，其使用金額和DDDs 2011-2015年均排在第3位。這3種藥品是浙江省醫(yī)院治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)骨損害及疼痛的主要用藥。其中，注射用唑來膦酸（進口）為原研藥，其研發(fā)成本及生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制成本較高，故價格較昂貴。注射用唑來膦酸（國產(chǎn)）為仿制藥，該藥療效肯定，安全性和耐受性良好，且價格經(jīng)濟、DDC處于中等水平。研究顯示，國產(chǎn)與進口注射用唑來膦酸在改善患者生存質(zhì)量方面及不良反應(yīng)方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩者在療效與安全性方面可能大致相仿[11]。注射用帕米膦酸二鈉方案是治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的標準方案之一，可明顯減少骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件的發(fā)生率，延長出現(xiàn)相關(guān)事件的時間；但研究顯示，注射用帕米膦酸二鈉方案與注射用唑來膦酸方案相比，后者不僅給藥時間更短、給藥劑量更小，使用更為方便[12]，療效和安全性（下頜骨壞死發(fā)生率）也優(yōu)于前者[13]。而這也是2011-2015年注射用帕米膦酸二鈉DDDs始終明顯低于注射用唑來膦酸（進口）和注射用唑來膦酸（國產(chǎn)）的主要原因。由DDDs的總體變化趨勢也可反映上述3種藥品在臨床實際應(yīng)用中的價值。

注射用氯屈膦酸二鈉，由于其作用強度和安全性弱于注射用帕米膦酸二鈉和注射用唑來膦酸，且DDC最高，臨床上逐漸被口服用藥阿侖膦酸鈉片和阿侖膦酸鈉維D3片代替，到2015年時DDDs已排在最后。而阿侖膦酸鈉維D3片由于含有維生素D3，在促進鈣質(zhì)吸收方面療效優(yōu)于阿侖膦酸鈉片，具有更廣闊的臨床應(yīng)用前景。

B/A值主要從經(jīng)濟角度來評價藥品，比值越大，藥品使用人數(shù)越多，治療費用越低；比值越小，則藥品使用人數(shù)越少，治療費用越高。注射用唑來膦酸（國產(chǎn)）的B/A值2012-2015年均為2.00，說明其在同類藥物中價格相對低廉，治療費用相對較低，使用人數(shù)較多，社會效益明顯好于經(jīng)濟效益；注射用唑來膦酸（進口）的B/A值2012-2015年均為0.50，說明其在同類藥物中價格和治療費用相對較高，使用人數(shù)較少，經(jīng)濟效益好于社會效益。另外，注射用帕米膦酸二鈉的B/A值2011-2015年均為1.00，說明其使用金額與DDDs的同步性好。

值得注意的是，在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，注射用唑來膦酸（進口）的價格仍然是限制其進一步廣泛應(yīng)用的最大因素，若其價格適當(dāng)下調(diào)將能使更多患者受益。此外，該類藥物的共同不良反應(yīng)下頜骨壞死仍需引起臨床的高度重視，特別是其第一和第二代品種。

綜上所述，浙江省11家醫(yī)院2010-2015年乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者雙膦酸鹽類藥物的使用金額總體穩(wěn)中有升，除2011年增幅較大外其余年份變化幅度不大；具體品種的選擇上綜合考慮了療效、不良反應(yīng)及經(jīng)濟性等因素，其中療效確切、安全性較好、價格適中的第二和第三代雙膦酸鹽類藥物的部分品種（如注射用帕米膦酸二鈉、注射用唑來膦酸等）尤其是后者在臨床使用中占優(yōu)勢。浙江省醫(yī)院該時間段雙膦酸鹽藥物的選擇與使用基本合理，但價格仍然是限制部分品種進一步廣泛應(yīng)用的首要因素。

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（收稿日期：2017-04-30 修回日期：2018-03-07）

（編輯：周 箐）