補中益氣湯對便秘型腸易激綜合征血液學及腸敏感度的影響

石亮　楊健　徐丹

摘要 目的：觀察方藥補中益氣湯在治療便秘型腸易激綜合征的臨床療效，并分析其對患者相關指標的影響。方法：選取2016年1月至2016年12月武漢市中西醫(yī)結合醫(yī)院消化內科門診及住院的便秘型腸易激綜合征患者90例，通過隨機數字法隨機分為觀察組和對照組，每組45例。在基礎治療的同時，對照組予以雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊口服，觀察組加補中益氣湯口服，2組均治療8周。治療前后抽取血液測定血清內P物質（Substance P）、血漿生長抑素（Somatostatin，SS），神經肽Y（Neuropeptide Y，NPY）。通過腸鏡下取結腸黏膜組織，運用熒光定量PCR測定其蛋白酶激活受體-2水平，同時進行腸敏感度的評定及臨床療效分析。結果：治療后觀察組總有效率（88.89%）優(yōu)于對照組（77.78%）（P<0.05）。2組腸道敏感度均較治療前明顯改善（P<0.05），且觀察組腹痛、腹脹、腹瀉評分改善程度明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。同時治療后2組患者的血清SP、SS水平及腸黏膜PAR-2表達均降低，而血清NPY水平升高，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組（P<0.05）結論：脾胃虛弱證便秘型腸易激綜合征患者口服補中益氣湯可以有效的改善其臨床癥狀。

關鍵詞 補中益氣湯；便秘型；腸易激綜合征；腸敏感度；血清內P物質；血漿生長抑素；神經肽Y；蛋白酶激活受體-2

Abstract Objective：To observe the clinical effects of Buzhong Yiqi decoction in the treatment of constipation predominant irritable bowel syndrome.Methods：A total of 90 patients with constipation predominant irritable bowel syndrome （IBS） admitted in our hospital from January 2016 to December 2016 were selected and divided into treatment group and control group by random number table， with 45 cases in each group.The control group was given Bifidobacterium triple viable capsules orally， and the treatment group was treated with oral administration of Buzhong Yiqi Decoction.Both groups were treated for 8 weeks.Blood samples were collected before and after treatment to determine the substance P， plasma somatostatin （SS）， neuropeptide Y （NPY）.The colonic mucosal tissue was obtained by colonoscopy， and the content of protease activated receptor-2 was determined by fluorescence quantitative PCR.Results：After treatment， the total effective rate of the treatment group （88.89%） was better than that of the control group （77.78%） （P<0.05）.The intestinal sensitivity of two groups were significantly improved compared before treatment （P<0.05）， and the improvement of abdominal pain， abdominal distension， diarrhea score in the treatment group was significantly better than the control group （P<0.05）.The serum SP content and intestinal mucosa SS expression of PAR-2 were decreased after treatment at the same time， and the level of serum NPY increased.The improvement of the treatment group was better than the control group （P<0.05）.Conclusion：The treatment of Buzhong Yiqi decoction in spleen and stomach deficiency constipation irritable bowel syndrome patients can effectively improve the clinical symptoms， which is worthy of clinical use.

Key Words Buzhong Yiqi Decoction； Constipation type； Irritable bowel syndrome； Intestinal sensitivity； Substance P； Somatostatin； Neuropeptide； Protease activated receptor-2

中圖分類號：R289.5；R574文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.09.025

腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是消化系統(tǒng)常見的疾病種類之一，其中便秘型腸易激綜合征（IBS-C）是發(fā)病率最高的IBS亞型。其具有病程纏綿、治愈率低等特點，但其發(fā)病機制目前尚無統(tǒng)一定論，西醫(yī)多數采取對癥措施進行治療[1]，但取得的療效差。近年來中草藥以其療效顯著、毒性低等優(yōu)勢被諸多生物、醫(yī)學界人員納入研究。IBS-C屬于中醫(yī)學“氣秘”“虛秘”“痞滿”范疇[2]，中醫(yī)學認為便秘雖病位在大腸，但依賴于五臟之氣的推動，同時與臟腑氣機的升降密切相關，因此整體調節(jié)，以五臟為基礎進行辨證論治是治療便秘的核心[3]?；诖耍狙芯繌牧⒄撚谡{節(jié)五臟之氣，使用補充益氣湯加減對IBS-C進行治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2016年12月于我院消化內科門診及住院的便秘型腸易激綜合征患者90例。通過隨機數字表法，分別將患者納入對照組（45例）和觀察組（45例）。觀察組女25例，男20例；年齡20～59歲，平均年齡（37.32±11.52）歲；平均病程（4.01±1.23）年；對照組女21例，男24例；年齡20～60歲，平均年齡（38.63±10.41）歲；平均病程（4.32±1.41）年。2組患者在年齡、性別、病程等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 1）西醫(yī)診斷標準：根據羅馬Ⅲ的診斷標準及2007年中華醫(yī)學會消化病學分會制定的《腸易激綜合診斷和治療的共識意見》制定相關西醫(yī)診斷標準。2）中醫(yī)診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中有關脾胃虛弱證標準制定。

1.3 納入標準 1）符合以上西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)標準中脾胃虛弱證的患者；2）具有以下癥狀中的兩項及以上：近3個月內有反復發(fā)作的腹部不適或者腹痛，排便后可緩解；有大便性狀或頻率改變，如糞便干結；常2～3 d或以上排便1次或排便間隔正常，但排便困難；排便困難3次/月。3）經過相關實驗室檢查排除腹部器質性病變者；4）本研究經過我院倫理委員會批準并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準 1）不符合本研究制定的納入標準者；2）合并其他心腦血管疾病或嚴重肝腎功能異常者及胃腸道器質性病變者；3）無法配合治療或拒不簽署知情同意書者。

1.5 脫落與剔除標準

1）畏懼中藥，不接受中藥補中益氣湯治療中途退出者；2）治療期間使用本研究外治療方法或服用其他藥物干擾療效評估者；3）患者依從性欠佳，不能配合治療者。

1.6 治療方法

2組患者均給予內科常規(guī)基礎對癥治療，包括飲食調整，多攝入纖維水平較高的食物，忌不易消化及煙酒辛辣之品，三餐定時定量，避免過飽過饑，同時維持患者酸堿及水電解質平衡，并不使用影響胃腸道功能的藥物。

對照組：雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032），口服，5 mg/次，3次/d，共治療8周。觀察組：在對照組的基礎上予以補中益氣湯口服：黨參20 g、黃芪20 g、白術10 g、炙甘草6 g、當歸10 g、升麻6 g、柴胡12 g、陳皮10 g、生姜三片，大棗9枚。服藥期間，根據患者舌苔脈象隨證加減，1劑/d，早晚溫服100 mL，共治療8周。

1.7 觀察指標

1.7.1 腸道敏感度評定 包括腹脹評分、腹痛評分及腹瀉評分。1）腹脹評分：根據每周腹脹的次數，腹脹的嚴重程度進行評定。2）腹痛評分：根據腹痛每周的發(fā)作次數及發(fā)作時的疼痛程度進行評定。3）腹瀉評分：分別評定排便次數、性狀及排便時的感覺，計算其總分。

1.7.2 血液指標檢測 分別于治療前后，空腹采集患者血液5 mL，常規(guī)離心分離血清及血漿，使用美國Molecular Devices公司多功能酶標儀SpctraMax M5測定采集標本血漿中的P物質、血漿生長抑素（somatostatin，SS），神經肽Y（Neuropeptide Y，NPY）水平，并記錄分析。檢測試劑盒由南京金益柏生物科技有限公司提供。

1.7.3 蛋白酶激活受體-2的檢測 患者按常規(guī)腸道準備，在腸鏡下以活檢鉗在乙狀結腸部取黏膜組織標本液氮保存?zhèn)錂z。根據試劑盒操作使用熒光定量PCR法檢測患者結腸黏膜中蛋白酶激活受體-2（PAR-2）mRNA的表達，引物序列：F：5′GGCAGGTGAGAGGCTGACTT-3′，R：5′CGCCACCGATTCGAAACT-3′，GAPDH為內參：F：5′GGTGGTCTCCTCTGACTTCAACA-3′，R：5′GTTGCTGTAGCCAAATTCGTTGT-3′。結果以△△Ct值表示。試劑盒由廈門慧嘉生物科技有限公司提供。

1.8 療效判定標準 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》中關于便秘的臨床標準制定出療效評定標準。痊愈：大便次數、性狀正常，排出通暢，臨床癥狀消失，腹痛腹脹腹瀉評分改善≥95%；顯效：大便排出明顯緩解，次數、性狀正常，臨床癥狀明顯改善，75%<腹痛腹脹腹瀉評分<95%；有效：大便次數、性狀或正常，臨床癥狀有所緩解，30%<腹痛腹脹腹瀉評分<75%；無效：癥狀體征與治療前無明顯變化，腹痛腹脹腹瀉評分<30%。

1.9 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，使用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組療效比較 治療后觀察組總有效率（88.89%），優(yōu)于對照組（77.78%）（P<0.05）。見表1。

2.2 2組腸道敏感度比較 2組治療后腸道敏感度較治療前明顯改善（P<0.05），且觀察組腹痛、腹脹、腹瀉評分改善程度明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組血液指標比較 治療后2組的SP、SS水平均降低，NPY水平升高（P<0.05），且觀察組改善程度優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組PAR-2表達比較 2組治療前PAR-2的表達差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后2組表達均呈現(xiàn)下調（P<0.05），其中觀察組下調程度明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

根據目前研究多數學者仍認為IBS并不存在腸道結構缺陷或者相關器官的實質性結構改變，僅與胃腸動力、內臟感覺異常以及精神心理因素關系密切，因此現(xiàn)代醫(yī)學多采取促胃腸動力、解痙、通便等對癥處理，雖在短時間內可取得一定療效，但多數患者在停藥后易出現(xiàn)病情反復，降低了依從性[4-5]。

隨著中醫(yī)藥在臨床運用及研究的日漸成熟，其運用于IBS具有了更大的臨床實際性?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗芬粫袑懙剑骸叭蛉茫ㄒ蛲ㄓ?，必伏其所主，而先其所因”。上述“塞因塞用”指的是利用補益固澀的藥物治療本虛標實的具有“閉塞不通”的病癥，此方法臨床上適用于因體質虛弱、臟腑津液氣血虧虛而出現(xiàn)的真虛假實的病癥，正如《傷寒論》一書中張仲景所描述：“發(fā)汗后，腹脹滿者，厚樸生姜半夏甘草人參湯主之”。正是塞因塞用的體現(xiàn)。IBS-C屬于中醫(yī)學“氣秘”“虛秘”“痞滿”范疇[6-9]，臨床可見納呆、大便不通、精神疲乏等，這正是常年壓力大導致情緒不暢，肝氣郁結，肝氣橫逆犯胃，導致脾胃之氣升降失司，久病至脾胃俱損，脾胃之氣虛弱，水谷精微運化及氣機升降異常，大腸傳動、推化無力，從而出現(xiàn)飲食不振，脘腹脹滿，便秘等癥狀，故我們認為健運脾胃，調節(jié)氣機，恢復胃腸動力使大便自通，飲食如常。本研究采用補充益氣湯對IBS-C患者進行治療，結果顯示臨床癥狀較對照組改善明顯，且該湯方可明顯提高患者的腸道敏感度，這說明補充益氣湯是治療IBS-C的有效手段。補中益氣湯源自李東垣《脾胃論》這一著作，全方由黨參，黃芪，白術，炙甘草，當歸，升麻，柴胡，陳皮，生姜，大棗組成，方中重用黃芪入脾、肺兩經，以補中益氣健脾；配伍黨參、甘草、白術補氣健脾為臣藥，與黃芪合用增強其補益中氣之功，血為氣母，氣虛日久則營血亦虧虛，故加用當歸養(yǎng)血和營，陳皮理氣和胃，諸藥補而不滯，二者共為佐藥。佐以少量升麻、柴胡可引少陽清氣上行，協(xié)助君藥之功。全方使脾氣得復，陽氣得升，氣機得順，虛秘、虛痞自除[10]。在藥物現(xiàn)代藥理研究可知補中益氣湯具有雙向調節(jié)效應，當胃腸動力蠕動過亢時該湯方可產生抑制效應，使腸管蠕動減少，張力下降；如若胃腸動力不足，補中益氣湯可促進胃腸動力[11-14]。有研究人員通過動物實驗證實當歸揮發(fā)油通過介導乙酰膽堿的分泌而提升胃動力素及胃泌素的濃度，從而增加小腸推進率[15]。另有研究表明白術可調節(jié)胃腸道菌群的數量和種類。陳皮、柴胡對腸道平滑肌有良性刺激效應。本研究的結果同樣證實了上述觀點。

在對補中益氣湯作用機制的進一步探討中我們對血清內P物質、血漿生長抑素，神經肽Y進行檢測，SS及NPY 2種物質是分別存在于中樞神經系統(tǒng)、回腸及結腸細胞的2種生物活性物質，對胃腸道的運動有明顯的調節(jié)效應，血清內P物質可強烈刺激消化道平滑肌收縮，對結腸集團的推進運動有明顯的正性加強效應，同時小腸及結腸的黏膜組織亦是其靶向器官，可誘發(fā)其分泌水和電解質[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)補中益氣湯降低SP、SS水平，上調NPY水平，促使腦腸肽分泌水平回歸正常。與此同時我們檢測了蛋白酶激活受體-2在治療前后水平的變化，結果顯示2組患者治療后蛋白酶激活受體-2水平均有不同程度下降，其中補中益氣湯組下降的趨勢更為明顯，蛋白酶激活受體-2目前是已被證實參與調控胃腸平滑肌運動的G蛋白偶聯(lián)受體肢體，有實驗研究證實蛋白酶激活受體-2激動劑可導致實驗鼠回腸平滑肌松弛，擾亂腸肌叢內鈣平衡，因此降低蛋白酶激活受體-2的表達是回調腸道平滑肌運動力的關鍵。

總之，我們通過觀察臨床觀察證實補中益氣湯對IBS-C確有理想療效，同時通過檢測部分血液指標及蛋白活性因子研究其部分作用機制，以期指導臨床。

參考文獻

[1]中國中西醫(yī)結合學會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會.腸易激綜合征中西醫(yī)結合診療共識意見[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2011，31（5）：587-590.

[2]中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會.腸易激綜合征中醫(yī)診療共識意見[J].中華中醫(yī)藥雜志，2010，25（7）：1062-1065.

[3]馬剛，張鵬飛.便秘成因辨析[J].實用中醫(yī)內科雜志，2011，25（10）：51-52.

[4]黃文偉，周福生.腸易激綜合征發(fā)病機制研究新進展[J].廣州中醫(yī)藥大學學報，2006，23（1）：85-88.

[5]Rao SS，Valestin J，Brown CK，et al.Long-term efficacy of biofeedback therapy for dyssynergic defecation：randomized controlled trial[J].Am J Gastroenterol，2010，105（4）：890-896.

[6]何云貴.補中益氣湯化裁方治療習慣性便秘150例[J].光明中醫(yī)，2010，25（6）：975-976.

[7]楊金勝.補中益氣湯加減治療老年習慣性便秘40例[J].光明中醫(yī)，2011，26（7）：1382-1383.

[8]王寶光.補中益氣湯加減治療慢性出口梗阻型便秘的臨床觀察[J].北京中醫(yī)藥，2008，27（8）：633-634.

[9]孫海春，王緹，繆志龍.補中益氣湯加減治療重癥外傷后便秘68例[J].江蘇中醫(yī)藥，2008，40（11）：14.

[10]李文青，陶霞.補中益氣湯加味治療女性便秘型腸易激綜合征32例[J].實用中西醫(yī)結合臨床，2014，14（9）：12，35.

[11]高新彥，唐尚友.補中益氣湯現(xiàn)代研究與應用[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2007：79.

[12]袁媛，戚擁軍，許玲芬，等.黃芪多糖對內毒素刺激體外培養(yǎng)腸上皮細胞間黏附分子-1的調節(jié)作用[J].中國中西醫(yī)結合急救雜志，2008，15（2）：114-116.

[13]季榮進.黃芪的生物學特征、功效及現(xiàn)代制劑的研究進展[J].臨床合理用藥雜志，2012，5（25）176-177.

[14]程小平，吳國泰，劉峰林，等.當歸揮發(fā)油對實驗性胃腸動力障礙的作用及機制研究[J].中藥藥理與臨床，2011，27（4）：54-56.

[15]時樂.生白術提取物治療慢性傳輸型便秘的作用及機理研究[D].揚州：揚州大學，2007.

[16]鄧康.小劑量黛力新聯(lián)合復方枸櫞酸阿爾維林軟膠囊對腹瀉型腸易激綜合征患者血漿神經肽Y和5-羥色胺的影響[J].右江民族醫(yī)學院學報，2016，38（1）：34-37.

[17]李軍紅.馬來酸曲美布汀對腸易激綜合征患者血漿生長抑素、P物質和神經肽Y水平的影響[J].實用藥物與臨床，2014，17（8）：963-965.

（2017-07-25收稿 責任編輯：楊覺雄）