柴胡疏肝湯加減治療肝郁腎虛型排卵障礙性不孕癥的臨床研究

張愛華 趙嘉梅 張俊萍 魏征 王艷春　宋紅湘　王希浩

摘要 目的：觀察柴胡疏肝湯加減治療肝郁腎虛型排卵障礙性不孕癥的療效，并探討其作用機(jī)制。方法：選取2015年3月至2017年2月河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院婦科門診就診的肝郁腎虛型排卵障礙性不孕癥患者100例，按就診順序隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組50例。對照組口服枸櫞酸氯米芬片，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予柴胡疏肝湯加減。觀察2組治療前后臨床癥狀及體征，檢測月經(jīng)第3天及卵泡成熟時血清促卵泡成熟激素（FSH）、黃體生成激素（LH）和雌二醇（E2）的變化；比較2組總?cè)焉锫逝c不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：對照組脫落7例，觀察組脫落4例。觀察組總?cè)焉锫?8.7%，明顯高于對照組的30.2%（P<0.05）；觀察組臨床癥狀和體征，較對照組改善更為明顯（P<0.05）；觀察組不良反應(yīng)的發(fā)生率10.9%（5/46）低于對照組的18.6%（8/43）（P<0.05）。結(jié)論：柴胡疏肝湯加減聯(lián)合枸櫞酸氯米芬片可有效改善肝郁腎虛型排卵障礙性不孕癥的臨床癥狀及體征、FSH、LH和E2，且可降低枸櫞酸氯米芬片的不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞 柴胡疏肝湯加減；肝郁腎虛型；排卵障礙性不孕癥

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy of Modified Chaihu Shugan Decoction in treating anovulatory infertility with liver depression and kidney deficiency， and explore its effect mechanism. Methods：A total of 100 anovulatory infertility patients with liver depression and kidney deficiency treated in Department of Gynecology of Henan Traditional Chinese Medicine Institute Affiliated Hospital from March 2015 to February 2017 were selected and randomly divided into control group and observation group， with 50 cases in each group. The control group was treated with clomifene citrate tablets. Based on the same treatment， the Modified Chaihu Shugan Decoction was adopted in observation group. The clinical symptoms and signs， the changes in serum follicular maturation hormone （FSH）， luteal production hormone （LH） and estradiol （E2） were detected at the 3rd day of menstruation and at the day of follicles matured. The efficiency and incidence of adverse reactions in the two the groups were compared. Results：There were 7 cases lost in control group and 4 cases lost in observation group. The pregnancy rate of the observation group was 58.7%， which was significantly higher than 30.2% of control group （P<0.05）. Compared with the control group， the clinical symptoms and signs in the observation group improved more significantly （P<0.05）. The adverse reactions rate of the observation group （10.9%， 5/46） was lower than that of the observation group （18.6%， 8/43） （P<0.05）. Conclusion：Modified Chaihu Shugan Decoction in the treatment of the anovulatory infertility with liver depression and kidney deficiency is effective to improve the clinical symptoms and signs， FSH， LH and E2， and it can reduce the adverse reactions caused by clomifene Citrate Tablets

Key Words Modified Chaihu Shugan Decoction； Liver depression and kidney deficiency type； Anovulatory infertility

中圖分類號：R271.14文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.09.019

排卵障礙性不孕癥是育齡期婦科常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，占女性不孕癥的25%～30%[1]，且隨著社會節(jié)奏的加快和人們生活壓力增大而呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[2]。其病因復(fù)雜，西醫(yī)認(rèn)為排卵障礙主要由下丘腦、垂體、松果體、甲狀腺、甲狀旁腺、卵巢、腎上腺和促激素等環(huán)節(jié)的病變導(dǎo)致[3-4]，目前主要采用促排卵藥物治療，促排卵藥（如枸櫞酸氯米芬片）卵率高、但妊娠率低，遠(yuǎn)期效果欠佳，且有致畸和胎兒毒性[5]。

為了探求排卵障礙性不孕癥的治療方法，本觀察組在對古方深入研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合多年臨床實踐認(rèn)為肝郁腎虛為其致病特點。本研究以柴胡疏肝湯加減進(jìn)行治療排卵障礙性不孕癥，取得滿意的臨床療效，且可降低西藥枸櫞酸氯米芬的不良反應(yīng)的發(fā)生率，對臨床的應(yīng)用具有一定的意義。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月至2017年2月河南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院婦科門診就診的肝郁腎虛型排卵障礙性不孕癥患者100例，按就診順序隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組50例。對照組患者年齡23～38歲，平均年齡（33.8±1.3）歲；病程1.6～11.8年，平均病程（4.67±1.32）年；其中原發(fā)性不孕31例，繼發(fā)性不孕19例。觀察組50例，年齡24～39歲，平均年齡（34.7±1.66）歲；病程1.8～12.4年，平均病程（4.73±1.52）年；原發(fā)性不孕33例，繼發(fā)性不孕17例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會制定的排卵障礙性不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》[7]的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：婚久不孕，經(jīng)前煩躁易怒，平素善太息，腰膝酸軟，胸脅脹痛；次癥：月經(jīng)延期，經(jīng)量或多或少，性欲減退，大便溏泄，經(jīng)色黯紅伴有血塊，舌質(zhì)黯暗或淡紅，舌邊有瘀斑、瘀點，薄白苔，弦細(xì)脈。具備主癥且具備4項及次癥，即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合“1.2”診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）治療過程性生活正常，未避孕；3）月經(jīng)后輸卵管造影檢查，證實通暢；4）超聲定期檢查確認(rèn)無排卵；5）年齡20～40歲；6）簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并生理缺陷、盆腔腫瘤和子宮肌瘤等導(dǎo)致的不孕患者；2）配偶為不育癥者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 依從性差、對研究藥物過敏、失訪和數(shù)據(jù)不全者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 月經(jīng)周期規(guī)律者從周期第5天，月經(jīng)周期不規(guī)律者用黃體酮撤退性出血的第5天，口服枸櫞酸氯米芬片（MEDOCHEMIE LTD，塞浦路斯，國藥準(zhǔn)字H20091079），50 mg/次，1次/d，連續(xù)服用5 d，1個月經(jīng)周期為1個療程，第1個療程治療后未受孕者，下1個療程用藥量改為100 mg/次，1次/d，連續(xù)服用5 d。觀察2個月經(jīng)周期。

1.6.2 觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上給予柴胡疏肝湯加減（柴胡15 g、熟地黃20 g、枸杞子15 g、淫羊藿20 g、川芎10 g、芍藥10 g、香附10 g、甘草5 g）。行經(jīng)期（月經(jīng)期）加當(dāng)歸15 g、黨參10 g；經(jīng)后期（卵泡期）：加菟絲子、續(xù)斷各10 g；經(jīng)間期（排卵期）：加牛膝15 g、何首烏10 g；經(jīng)前期（黃體期）：加白術(shù)20 g、茯苓10 g。1劑/d，水煎煮，濃縮自600 mL，分2次服用。1個月經(jīng)周期為1個療程。連續(xù)治療2個療程。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 臨床癥狀及體征 觀察治療前后月經(jīng)周期、經(jīng)量、經(jīng)前情緒、平素情緒、有無頭暈耳鳴、有無腰膝酸軟和有無胸脅脹痛[8]。

1.7.2 實驗室檢查 采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測月經(jīng)第3天及卵泡成熟時FSH、LH和E2。

1.7.3 安全性評價 檢測血和尿常規(guī)，肝功能、腎功能和心電圖；記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：成功妊娠或月經(jīng)周期恢復(fù)正常，且出現(xiàn)排卵；顯效：月經(jīng)周期基本正常，卵泡發(fā)育基本正常；有效：月經(jīng)周期有所改善，卵泡體積有所變大；無效：月經(jīng)周期和卵泡發(fā)育無改善[6]?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 研究過程中依從性差、對研究藥物過敏、失訪和數(shù)據(jù)不全患者共11例，作為脫落病例處理。其中對照組7例，觀察組4例。觀察組患者總有效率89.13%（41/46）明顯高于對照組的72.09%（31/43）（P<0.05）。

2.2 2組排卵、妊娠和流產(chǎn)率比較 與對照組比較，觀察組排卵率、總?cè)焉锫噬撸鳟a(chǎn)率降低（P<0.05）。見表1。

2.3 2組臨床癥狀、體征比較 治療前2組患者臨床癥狀及體征（月經(jīng)周期、經(jīng)量、經(jīng)前情緒、平素情緒、頭暈耳鳴、腰膝酸軟和胸脅脹痛）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組各臨床癥狀及體征改善較對照組更為顯著（P<0.05）。見表2。

2.4 2組患者月經(jīng)第3天及卵泡成熟時FSH、LH和E2比較 治療前，2組患者月經(jīng)第3天及卵泡成熟時FSH、LH和E2比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后：1）觀察組血清FSH、LH明顯提高，且優(yōu)于對照組（P<0.05），E2有提高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；2）觀察組血清FSH、LH、E2明顯提高，且優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 2組不良反應(yīng)比較 比較2組患者胃腸道反應(yīng)、下腹疼痛、乳房不適、失眠、卵巢增大和膚紅疹的發(fā)生率。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率10.9%（5/46）低于對照組的18.6%（8/43）（P<0.05）。見表4。

3 討論

不孕癥（Infertility）是指育齡期患者，配偶生殖能力正常，性生活正常，一年以上未避孕而未妊娠[9]。目前全球不孕癥患者約為8億[10]。其歸屬于中醫(yī)學(xué)“月事不調(diào)”“無子”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為與肝郁腎虛有關(guān)[11]?！秵桚S醫(yī)案》：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也”，“精者，身之本也”；《馥塘醫(yī)話補(bǔ)編》：“因女子以肝為先天，陰性凝結(jié)，易于怫郁，郁而氣滯，血亦滯也”。認(rèn)為腎藏精主生殖，肝藏血調(diào)情志。腎氣是生育功能的動力，腎臟充盈、精血充沛、經(jīng)脈調(diào)暢、方能產(chǎn)生卵子；卵子發(fā)長發(fā)育，需腎精充養(yǎng)，肝調(diào)暢氣血；卵子排出需依賴腎陽推動，肝之疏泄；受精后需腎陽溫煦。腎臟虧虛，肝郁氣滯，無力行進(jìn)，生化失期，經(jīng)氣不通、沖任虛衰、氣血失暢、則不能攝精成孕。枸櫞酸氯米芬在促排卵中被應(yīng)用廣泛應(yīng)用，可刺激下丘腦神經(jīng)元釋放雌激素，抑制性腺素對垂體的負(fù)反饋作用，以促排卵和調(diào)節(jié)月經(jīng)[12]。但其“促排卵率高、妊娠率低”，且受情緒干擾較大，患者情緒不穩(wěn)易影響療效。過度刺激卵巢易出現(xiàn)卵巢功能退化，并發(fā)癥多[13]。

中醫(yī)學(xué)在排卵障礙性不孕癥的治療具有獨特的優(yōu)勢，且已被臨床驗證。柴胡疏肝湯出自明代張景岳的《景岳全書》，原方由陳皮、柴胡、川芎、枳殼、芍藥、甘草和香附組成。具有疏肝解郁的功效。原方加淫羊藿溫腎助陽，且具有溫和的類激素樣活性，配伍甘草可調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)激素水平[14]；補(bǔ)腎應(yīng)以溫潤之品，不宜溫燥，加枸杞易枳殼，益腎滋陰，陰中求陽，助腎陰陽轉(zhuǎn)化，避免全方溫燥之弊。補(bǔ)腎要藥熟地黃易陳皮，性溫味甘，歸肝腎經(jīng)，補(bǔ)腎益精、養(yǎng)血滋陰；腎精充盈，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜容受性以達(dá)補(bǔ)腎促排卵的作用，奠定了卵泡發(fā)育的基礎(chǔ)[15]。行經(jīng)期加當(dāng)歸和黨參，補(bǔ)血、活血、通經(jīng)。以促進(jìn)排卵；經(jīng)后期：加菟絲子和續(xù)斷，以補(bǔ)益肝腎，使精血充盈，胎孕乃成。經(jīng)間期：加牛膝和何首烏，溫陽補(bǔ)腎，和血養(yǎng)肝，以改善子宮、卵巢血液循環(huán)，促使成熟的卵泡順利排出[16]；經(jīng)前期：肝脾腎是氣血儲存生化之所，也是安胎養(yǎng)胎之本[17]；加用茯苓和白術(shù)健脾，補(bǔ)腎健脾養(yǎng)肝，且可緩解胃腸道反應(yīng)；未孕者可調(diào)經(jīng)，已孕者能養(yǎng)胎安胎[18]。諸藥共用具有疏肝解郁、補(bǔ)腎益精之功，補(bǔ)腎以生精，可使胞宮充盈，鼓動陽氣以促卵泡生成發(fā)育。補(bǔ)肝以疏泄、調(diào)情志，促進(jìn)排卵成孕。

本組資料顯示柴胡疏肝湯加減聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療肝郁腎虛型排卵障礙性不孕癥總?cè)焉锫蕛?yōu)于枸櫞酸氯米芬，且優(yōu)于文獻(xiàn)報道[19]。治療后柴胡疏肝湯加減聯(lián)合枸櫞酸氯米芬的月經(jīng)周期、經(jīng)量、經(jīng)前情緒、平素情緒、頭暈耳鳴、腰膝酸軟和胸脅脹痛較枸櫞酸氯米芬改善更為明顯，且優(yōu)于之前文獻(xiàn)報道[20-21]。其起效機(jī)制可能為通過促進(jìn)子宮雌孕激素受體的生成，增加子宮的血氧供量，促進(jìn)卵細(xì)胞生成，提高卵細(xì)胞質(zhì)量，以達(dá)到排出優(yōu)質(zhì)卵泡的作用。治療后柴胡疏肝湯加減聯(lián)合枸櫞酸氯米芬的血清FSH、LH和E2較單用枸櫞酸氯米芬改善更為明顯，且優(yōu)于文獻(xiàn)報道[22]。其起效機(jī)制可能具有調(diào)解卵巢和垂體嗜堿性細(xì)胞分泌性激素，促進(jìn)卵泡成熟和排卵的作用。柴胡疏肝湯加減聯(lián)合枸櫞酸氯米芬較單用枸櫞酸氯米芬不良反應(yīng)的發(fā)生率低。

綜上所述，柴胡疏肝湯加減聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療肝郁腎虛型排卵障礙性不孕癥的有效方法，療效優(yōu)于單用枸櫞酸氯米芬，且可降低枸櫞酸氯米芬的不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

[1]Styer AK，Jin S，Liu D，et al.Association of uterine fibroids and pregnancy outcomes after ovarian stimulation-intrauterine insemination for unexplained infertility[J].Fertil Steril，2017，107（3）：756-762.e3.

[2]周文靜.中西醫(yī)結(jié)合治療排卵障礙性不孕臨床研究[J].實用中醫(yī)藥雜志，2017，33（6）：663-664.

[3]Pournourali M，Tarang A，Haghighi SF，et al.Polymorphism variant of MnSOD A16V and risk of female infertility in northern Iran[J].Taiwan J Obstet Gynecol，2016，55（6）：801-803.

[4]Kaya Y，Kizilkaya BN，Aydin Y，et al.The effect of health-promoting lifestyle education on the treatment of unexplained female infertility[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2016，207（12）：109-114.

[5]金哲，貢欣.從排卵障礙性不孕癥探討中醫(yī)藥促排卵的理論及應(yīng)用[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（10）：3524-3527.

[6]Montoya JM，Bernal A，Borrero C.Diagnostics in assisted human reproduction[J].Reprod Biomed Online，2002，5（2）：198-210.

[7]國家技術(shù)監(jiān)督局.中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分[S].北京：中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，1997：30-31.

[8]張俊麗.益腎助孕湯聯(lián)合克羅米芬對腎陽虧虛型排卵障礙性不孕癥的療效觀察[D].鄭州：河南中醫(yī)學(xué)院，2011.

[9]國家中醫(yī)藥管理局.中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S].南京：南京大學(xué)出版社，1994：206.

[10]范曉迪，馬堃，單婧，等.補(bǔ)腎活血促卵方治療排卵障礙性不孕癥的療效觀察[J].中國中藥雜志，2013，38（1）：119-122.

[11]王敏.中西醫(yī)結(jié)合治療黃體功能不全性不孕癥50例臨床觀察[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，20（8）：39-40，43.

[12]王瑜.補(bǔ)腎調(diào)肝方結(jié)合穴位埋線治療肝郁腎虛型排卵障礙性不孕癥臨床觀察[J].四川中醫(yī)，2016，34（3）：114-146.

[13]黃富娟，韋文明，陳健.中西醫(yī)結(jié)合治療排卵障礙性不孕癥患者療效觀察及其安全性評價[J].世界中醫(yī)藥，2016，11（10）：2036-2038.

[14]王媛媛，刁玉芳，黃英，等.吳克明治療排卵障礙性不孕癥經(jīng)驗[J].湖南中醫(yī)雜志，2016，32（3）：31-33.

[15]Cai X.Substitution of acupuncture for HCG in ovulation induction[J].J Tradit Chin Med，1997，17（2）：119-121.

[16]Kamath MS，George K.Letrozole or clomiphene citrate as first line for anovulatory infertility：a debate[J].Reprod Biol Endocrinol，2011，9：86.

[17]金哲，貢欣.從排卵障礙性不孕癥探討中醫(yī)藥促排卵的理論及應(yīng)用[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（10）：3524-3527.

[18]張巖，談勇.滋陰補(bǔ)陽中藥序貫法聯(lián)合rFSH低劑量遞增方案治療CC抵抗的臨床觀察[J].中國婦幼保健，2015，30（34）：6099-6103.

[19]González F.Inflammation in Polycystic Ovary Syndrome：underpinning of insulin resistance and ovarian dysfunction[J].Steroids，2012，77（4）：300-305.

[20]Diano S，Horvath TL.Mitochondrial uncoupling protein 2（UCP2）in glucose and lipid metabolism[J].Trends Mol Med，2012，18（1）：52-8.

[21]Kamath MS，George K.Letrozole or clomiphene citrate as first line for anovulatory infertility：a debate[J].Reprod Biol Endocrinol，2011，9：86.

[22]Amita M，Takahashi T，Tsutsumi S，et al.Molecular mechanism of the inhibition of estradiol-induced endometrial epithelial cell proliferation by clomiphene citrate[J].Endocrinology，2010，151（1）：394-405.

（2017-05-10收稿 責(zé)任編輯：王明）