羊水NT—proBNP及cTnT水平與單絨毛膜雙羊膜囊雙胎妊娠結(jié)局的關(guān)系

張愛清　周祎　陳坤蘭　陳燕君

【摘要】目的探討羊水氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）及心肌肌鈣蛋白T（cTnT）水平與單絨毛膜雙羊膜囊（MCDA）雙胎妊娠結(jié)局的關(guān)系。方法收集行羊水穿刺的MCDA雙胎100例，排除母體嚴(yán)重并發(fā)癥者及胎兒畸形者14例，共86例MCDA雙胎納入研究。按其并發(fā)癥分為雙胎輸血綜合征受血胎（TTTS-R）組37例、sIUGR大胎（sIUGR-L）組14例、sIUGR小胎（sIUGR-S）組14例，將至妊娠晚期母體及胎兒未發(fā)生并發(fā)癥的正常MCDA雙胎35例作為對(duì)照組。檢測(cè)并比較各組胎兒羊水中NT-proBNP、cTnT水平，分析其與分娩孕周及新生兒阿普加評(píng)分1 min分值的相關(guān)性。結(jié)果TTTS-R組、sIUGR-L/sIUGR-S組和對(duì)照組孕婦的年齡、檢測(cè)時(shí)孕周比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。TTTS-R組羊水NT-proBNP水平高于其他3組（P均<0.008），TTTS-R組羊水cTnT水平高于sIUGR-L組、sIUGR-S組（P均<0.008）。86例MCDA中，減胎14例、引產(chǎn)7例、流產(chǎn)3例、胎兒宮內(nèi)死亡4例，失訪12例，期待治療并且獲隨訪妊娠結(jié)局者共46例，其中對(duì)照組29例、TTTS-R組11例、sIUGR組6例。Spearman秩相關(guān)分析顯示，TTTS-R組的分娩孕周與羊水NT-proBNP水平呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.415，P=0.020），且TTTS-R組新生兒阿普加評(píng)分1 min分值與NT-proBNP（rs=-0.412，P=0.031）及cTnT（rs=-0.641，P=0.022）水平有關(guān)。 結(jié)論TTTS-R的不良妊娠結(jié)局可能與胎兒心功能下降有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】復(fù)雜性單絨毛膜雙胎；腦利鈉肽前體；心肌肌鈣蛋白T；胎兒心功能

【Abstract】ObjectiveTo investigate the relationship between the levels of brain natriuretic peptide precursor （NT-proBNP） and cardiac troponin T （cTnT） in amniotic fluid and the outcomes of monochorionic diamniotic twin pregnancies （MCDA）. MethodsA total of 100 MCDA cases undergoing amniotic fluid puncture were collected. Among them， 14 cases of severe maternal complications and fetal malformation were excluded and the remaining 86 MCDA cases were included in the study. According to maternal complications， all participants were divided into TTTS-R group（n=37）， sIUGR-L group（n=14）and sIUGR-S group（n=14）. Normal MCDA twins without maternal and fetal complications in the late pregnancy were assigned into the control group （n=35）. The NT-proBNP and cTnT levels in amniotic fluid were quantitatively detected and statistically compared among different groups. The correlation between NT-proBNP and cTnT levels and 1-min Apgar score was analyzed. ResultsThe age and gestational weeks did not significantly differ among all groups （all P>0.05）. The NT-proBNP level in amniotic fluid in the TTTS-R group was significantly higher compared with those in the other groups （all P<0.008）. The cTnT level in the TTTS-R group was considerably higher than those in the sIUGR-L and sIUGR-S groups （both P<0.008）. Of 86 MCDA cases， 14 cases were subject to fetal reduction， 7 of labor induction， 3 of abortion， 4 of intrauterine fetal death and 12 cases were lost to follow-up. Forty-six cases were expected to receive treatment and the pregnancy outcomes were obtained during follow-up including 29 cases in the control group， 11 in the TTTS group and 6 in the sIUGR group. Spearmans rank correlation analysis demonstrated that the gestational week of delivery was negatively correlated with the concentration of NT-proBNP in the amniotic fluid （rs=-0.415， P=0.020）， and the 1-min Apgar score was significantly correlated with the concentration of NT-proBNP（rs=-0.412， P=0.031）and cTnT（rs=-0.641， P=0.022）in the TTTS-R group. Conclusion The adverse pregnancy outcomes of TTTS-R are probably associated with the decline of fetal heart function.

【Key words】Complicated monochorionic diamniotic twins； Brain natriuretic peptide precursor； Cardiac troponin T； Fetal heart function

復(fù)雜性單絨毛膜雙胎是單絨毛膜雙胎特有的嚴(yán)重并發(fā)癥，常見的有雙胎輸血綜合征（TTTS）及選擇性宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（sIUGR）。隨著宮內(nèi)治療的開展，復(fù)雜性單絨毛膜雙胎胎兒存活率逐漸提高，存活胎兒近遠(yuǎn)期并發(fā)癥越來(lái)越引起關(guān)注。TTTS胎兒容易出現(xiàn)心功能異常，存活胎兒中心血管系統(tǒng)并發(fā)癥也較常見。研究顯示，TTTS胎兒預(yù)后不僅與Quintero分期有關(guān)，也與胎兒心臟結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)[1-3]。有報(bào)道，sIUGR大胎出生后發(fā)現(xiàn)心臟右室流出道梗阻畸形[4]。sIUGR胎兒心功能與出生后血壓升高有關(guān)[5]。因此，評(píng)價(jià)胎兒心功能狀態(tài)對(duì)于復(fù)雜性單絨毛膜雙胎疾病嚴(yán)重程度的判斷、臨床管理和預(yù)后評(píng)估均有重要意義。

氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）作為心功能客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)在臨床廣泛應(yīng)用于成人及小兒心力衰竭患者的管理及預(yù)后評(píng)估中。有研究表明，胎兒臍血NT-proBNP水平不受母血影響[6]。心肌肌鈣蛋白T（cTnT）作為心肌細(xì)胞損傷的評(píng)價(jià)指標(biāo)，在AMI的診斷和療效判斷中具有重要價(jià)值。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于胎兒心臟損傷標(biāo)志物的研究甚少，本研究旨在探討羊水NT-proBNP、cTnT水平檢測(cè)在復(fù)雜性單絨毛膜雙胎胎兒心功能評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2014年3月至2015年12月在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科胎兒醫(yī)學(xué)中心行羊水穿刺的單絨毛膜雙羊膜囊雙胎（MCDA）100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：妊娠早期超聲診斷為MCDA。排除標(biāo)準(zhǔn)：母體有嚴(yán)重并發(fā)癥或合并癥者及胎兒畸形、胎兒心律失常者。排除14例胎兒畸形和（或）母體嚴(yán)重并發(fā)癥者后，余86例MCDA納入研究，其中正常MCDA 35例（40.7%），TTTS 37例（43.0%），sIUGR雙胎14例（16.3%）。本研究已通過(guò)中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審批，所有受試者均已簽署知情同意書。

二、分組標(biāo)準(zhǔn)

收集86例MCDA的臨床資料，按其并發(fā)癥分為TTTS受血胎（TTTS-R）組37例、sIUGR大胎（sIUGR-L）組14例、sIUGR小胎（sIUGR-S）組14例，對(duì)照組35例為至妊娠晚期母體及胎兒均未發(fā)生并發(fā)癥的MCDA者。其中TTTS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)谓q毛膜雙胎中的受血兒羊水過(guò)多（孕周≤20周時(shí)最大羊水深度>8 cm，>20周時(shí)最大羊水深度>10 cm）、供血兒羊水過(guò)少（最大羊水深度<2 cm）[7]。sIUGR的診斷標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)谓q毛膜雙胎中顯著的生長(zhǎng)不一致，即小胎兒的超聲估計(jì)體質(zhì)量小于同孕周者的第10個(gè)百分位，而另一胎的生長(zhǎng)發(fā)育正常[8]。

三、檢測(cè)方法

通過(guò)羊膜腔穿刺術(shù)收集羊水5 ml備用，羊水以1 600 轉(zhuǎn)/分離心15 min，取上清液，應(yīng)用羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析Elecsys 2010儀定標(biāo)，定標(biāo)結(jié)果在參考值范圍再進(jìn)行下一步檢測(cè)。測(cè)定羊水中 NT-proBNP、cTnT值，記錄檢測(cè)時(shí)間、溫度、濕度、質(zhì)控值及檢測(cè)水平。NT-proBNP測(cè)定采用羅氏Cobas C 6000模塊化生化免疫分析系統(tǒng)及其配套試劑，cTnT水平測(cè)定采用強(qiáng)生Vitros 950生化檢測(cè)系統(tǒng)及其配套試劑。

四、觀察內(nèi)容

記錄4組孕婦的年齡、檢測(cè)時(shí)孕周、羊水NT-proBNP、cTnT水平，以及分娩孕周、MCDA期待治療妊娠結(jié)局、新生兒阿普加評(píng)分1 min分值。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 22.0分析結(jié)果。符合正態(tài)分析的計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK法；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（上、下四分位數(shù)）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。胎兒分娩孕周及新生兒阿普加評(píng)分1 min分值與羊水NT-proBNP、cTnT水平的相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間兩兩比較采用Bonferroni校正，即P<0.05/6=0.008為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、各組孕婦的年齡、檢測(cè)時(shí)孕周比較

TTTS-R組、sIUGR-L/sIUGR-S組和對(duì)照組孕婦的年齡、檢測(cè)時(shí)孕周比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05），見表1。表1TTTS-R組、sIUGR-L/sIUGR-S組

和對(duì)照組孕婦的年齡、檢測(cè)時(shí)孕周比較（±s）組別例數(shù)年齡（歲）孕周（周）對(duì)照組3530.5±4.425.8±2.0TTTS-R組3731.3±3.526.8±2.7sIUGR-L/sIUGR-S組1428.6±4.725.6±3.6F值2.2191.754P值0.1150.180二、各組胎兒羊水中NT-proBNP、cTnT水平比較

TTTS-R組羊水NT-proBNP水平高于其他3組（P均<0.008），其他3組羊水NT-proBNP水平兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.008）；TTTS-R組羊水cTnT水平高于sIUGR-L組、sIUGR-S組（P均<0.008），TTTS-R組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.008），sIUGR-L組、sIUGR-S組和對(duì)照組羊水cTnT水平兩兩比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.008），見表2及圖1。表2TTTS-R組、sIUGR-L組、sIUGR-S組

和對(duì)照組胎兒羊水NT-proBNP、cTnT水平

比較[中位數(shù)（上、下四分位數(shù)）]（pg/ml）組別例數(shù)NT-proBNPcTnT對(duì)照組351 272（940，1 731）b12.0（7.5，18.0）TTTS-R組374 385（2 597，7 396）a16.5（9.8，36.5）sIUGR-L組141 481（1 110，2 540）b7.5（3.0，13.8）bsIUGR-S 組141 224（754，1 920）b6.0（3.8，10.3）bH值85.70346.268P值<0.001<0.001注：aTTTS-R組中5例水腫胎兒羊水NT-proBNP水平（平均9 793 pg/ml）遠(yuǎn)高于32例無(wú)水腫胎兒羊水NT-proBNP水平（平均3 761 pg/ml），P<0.001；與TTTS-R組比較，bP<0.008

1. 期待治療MCDA雙胎羊水NT-proBNP、cTnT水平及妊娠結(jié)局

86例MCDA中，減胎14例、引產(chǎn)7例、流產(chǎn)3例、胎兒宮內(nèi)死亡4例，失訪12例，期待治療并且獲隨訪妊娠結(jié)局者共46例，其中對(duì)照組29例、TTTS-R組 11例、sIUGR組6例。各組羊水NT-proBNP、cTnT水平及妊娠結(jié)局見表3。

2.相關(guān)性分析結(jié)果

TTTS-R組的分娩孕周與羊水NT-proBNP水平呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.415，P=0.020），且其新生兒阿普加評(píng)分1 min分值與NT-proBNP（rs=-0.412，P=0.031）及cTnT（rs=-0.641，P=0.022）水平有關(guān)。對(duì)照組、sIUGR-L組、sIUGR-S組的分娩孕周及新生兒阿普加評(píng)分與羊水NT-proBNP及cTnT水平無(wú)關(guān)（P均>0.05），見表4、5。

討論

在成人心血管疾病的診斷和治療中，心臟標(biāo)志物的應(yīng)用對(duì)明確臨床診斷有重要價(jià)值。近年研究顯示，腦利鈉肽在心血管疾病的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估等方面均有重要的臨床價(jià)值，心臟受到牽引力后，腦利鈉肽就開始由心肌細(xì)胞合成，血清中腦利鈉肽水平與心力衰竭程度相關(guān)，腦利鈉肽是反映心力衰竭及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)，廣泛應(yīng)用于小兒和成人心臟病及心功能的檢測(cè)[9-10]。腦利鈉肽在胎兒心血管領(lǐng)域的臨床研究及應(yīng)用相對(duì)較少。Walther等[9]報(bào)道，腦利鈉肽系統(tǒng)在胚胎與胎兒發(fā)育階段的釋放機(jī)制與成人類似。既往研究表明，羊水、臍血中BNP的水平不受母血的影響[10]。由于NT-proBNP和腦利鈉肽的來(lái)源和臨床檢測(cè)意義相同，而NT-proBNP較腦利鈉肽穩(wěn)定且半衰期較長(zhǎng)，檢測(cè)方法更精確，因此臨床目前常使用NT-proBNP作為檢測(cè)心功能的指標(biāo)。人cTnT用于診斷心肌缺血性梗死的敏感度和特異度均較高。近10年的臨床實(shí)踐證實(shí)，cTnT是目前臨床敏感度和特異度最高的心肌損傷標(biāo)志物，已成為心肌組織損傷最重要的診斷依據(jù)。血清cTnT的水平變化不受年齡、性別、病變部位的影響，在心肌細(xì)胞完整的情況下，cTnT不能透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血液，當(dāng)心肌細(xì)胞膜受損時(shí)，游離型的cTnT可以從胞漿逸出，進(jìn)入血液。Stefanovic等[11]報(bào)道，正常妊娠胎兒羊水未能檢測(cè)到cTnT，而在合并胎兒水腫、胎兒宮內(nèi)死亡等胎兒發(fā)育異常者羊水中可檢測(cè)到cTnT，提示胎兒羊水cTnT水平并不受母體影響。NT-proBNP是由心室張力增大引起，而cTnT是由心肌細(xì)胞受損釋放。因此，檢測(cè)復(fù)雜性MCDA羊水心臟功能標(biāo)志物NT-proBNP及心肌損傷標(biāo)志物cTnT可了解胎兒心功能下降及心肌早期損傷情況，為臨床管理及預(yù)后評(píng)估提供更多資料。

在復(fù)雜性MCDA中，國(guó)外僅有少數(shù)幾篇文獻(xiàn)對(duì)TTTS及sIUGR雙胎胎兒羊水NT-proBNP進(jìn)行研究。Bajoria等[12]研究顯示，TTTS-R羊水中NT-proBNP水平高于供血胎及正常MCDA，且與心功能下降的嚴(yán)重程度相關(guān)。Van Mieghem等[13]檢測(cè)56例TTTS雙胎及12例正常MCDA羊水BNP及cTnT水平，結(jié)果顯示TTTS胎兒羊水中兩者水平均升高，提示羊水cTnT可評(píng)估受血胎心功能受損情況。Fujioka等[14]對(duì)TTTS進(jìn)行研究，結(jié)果顯示以選擇性激光胎盤血管凝固術(shù)（SFLP）干預(yù)者在出生時(shí)羊水和臍血中NT-proBNP水平比未進(jìn)行SFLP者低，可能與胎兒心功能得到改善有關(guān)。

本研究中，TTTS-R的羊水NT-proBNP及cTnT水平高于正常MCDA胎兒，這與前人研究結(jié)果一致[13]。受血胎兒血容量增多心臟前負(fù)荷增大，心肌張力加大導(dǎo)致腦利鈉肽分泌增加。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)，TTTS-R的NT-proBNP及cTnT水平均高于sIUGR雙胎，這表示在這2種雙胎中TTTS-R的心功能受損最嚴(yán)重，這也與臨床中我們觀察到的現(xiàn)象相符。TTTS-R的羊水中cTnT水平的升高提示胎兒心臟不僅功能上發(fā)生了改變，在結(jié)構(gòu)上其心肌細(xì)胞也發(fā)生了損害，這也可能是胎兒出現(xiàn)遠(yuǎn)期心血管并發(fā)癥的原因之一。

本研究中，5例出現(xiàn)水腫的TTTS-R羊水NT-proBNP水平高于無(wú)水腫胎兒，這也與前人的研究結(jié)果類似[15-17]。這主要是因?yàn)門TTS-R水腫為心源性，而NT-proBNP水平與心力衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)[20]。因此，TTTS-R水腫胎兒羊水NT-proBNP水平升高。值得注意的是，研究中1例TTTS-R無(wú)水腫，其羊水NT-proBNP水平卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于同期患者，達(dá)到14 110 pg/ml，這可能與該例病情進(jìn)展迅速呈跳躍式發(fā)展有關(guān)，此例自停經(jīng)16周起每2周均行超聲檢測(cè)未出現(xiàn)異常，直至28周時(shí)發(fā)病即診斷為TTTS Ⅲ期，胎兒血流動(dòng)力學(xué)急劇變化導(dǎo)致心功能紊亂，此病例雖盡快終止妊娠，TTTS-R出生后仍出現(xiàn)心力衰竭癥狀。有學(xué)者報(bào)道，在母胎Rh血型不合導(dǎo)致溶血性貧血胎兒中，進(jìn)行宮內(nèi)輸血后由于血容量的增加及血流動(dòng)力學(xué)的急劇變化，臍血腦利鈉肽水平比輸血前升高[19]。因此，對(duì)于臨床中出現(xiàn)羊水NT-proBNP水平升高而TTTS-R無(wú)水腫時(shí)，胎兒有發(fā)生心力衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，及時(shí)采取干預(yù)措施避免胎兒宮內(nèi)死亡。

Fujioka等[20]的研究顯示，在sIUGR雙胎的羊水NT-proBNP高于正常MCDA，且與胎兒體質(zhì)量差有關(guān)，體質(zhì)量差越大，NT-proBNP水平越高。Perez-Cruz等[21]的研究顯示，IUGR胎兒的腦利鈉肽水平均高于正常胎兒，胎兒不僅心功能下降且心肌細(xì)胞出現(xiàn)損傷。本研究中，sIUGR大胎與小胎之間的NT-proBNP、cTnT水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與僅有14例sIUGR雙胎，樣本量較少有關(guān)。日后我們將進(jìn)一步增加樣本量，對(duì)sIUGR雙胎羊水NT-proBNP及cTnT水平進(jìn)行檢測(cè)，了解胎兒心功能狀態(tài)及心肌細(xì)胞損傷情況。

Lee等[17]報(bào)道，動(dòng)靜脈瘺導(dǎo)致心力衰竭的骶尾部畸胎瘤新生兒，其病死率與胎兒臍血NT-proBNP升高有關(guān)。新生兒阿普加評(píng)分1 min分值可反映胎兒宮內(nèi)情況。本研究顯示，TTTS-R的分娩孕周及新生兒阿普加評(píng)分1 min分值與NT-proBNP及cTnT水平呈負(fù)相關(guān)，提示TTTS-R不良妊娠結(jié)局可能與胎兒心功能下降有關(guān)。本研究選擇期待治療的病例數(shù)有限，日后需擴(kuò)大病例數(shù)量以減少誤差；下一步研究需隨訪患兒出生后心功能及遠(yuǎn)期心血管疾病情況。

綜上所述，TTTS-R羊水NT-proBNP、cTnT水平高于正常MCDA及sIUGR雙胎，提示其心功能下降、心肌細(xì)胞受損。TTTS-R不良妊娠結(jié)局可能與胎兒心功能降低有關(guān)。

參考文獻(xiàn)

[1]Michelfelder E， Tan X， Cnota J， Divanovic A， Statile C， Lim FY， Crombleholme T. Prevalence， spectrum， and outcome of right ventricular outflow tract abnormalities in twin-twin transfusion syndrome： a large， single-center experience. Congenit Heart Dis， 2015，10（3）：209-218.

[2]Ortiz JU， Masoller N， Gómez O， Bennasar M， Eixarch E， Lobmaier SM， Crispi F， Gratacos E， Martinez JM.Rate and outcomes of pulmonary stenosis and functional pulmonary atresia in recipient twins with twin-twin transfusion syndrome. Fetal Diagn Ther，2017，41（3）：191-196.

[3]Gardiner HM， Matsui H， Roughton M， Greenwald SE， Diemert A， Taylor MJ， Hecher K.Cardiac function in 10-year-old twins following different fetal therapies for twin-twin transfusion syndrome.Ultrasound Obstet Gynecol，2014，43（6）：652-657.

[4]de Haseth SB， Haak MC， Roest AA， Rijlaarsdam ME， Oepkes D， Lopriore E.Right ventricular outflow tract obstruction in monochorionic twins with selective intrauterine growth restriction.Case Rep Pediatr，2012，2012：426825.

[5]Cruz-Lemini M， Crispi F， Valenzuela-Alcaraz B， Figueras F， Gómez O， Sitges M， Bijnens B， Gratacós E.A fetal cardiovascular score to predict infant hypertension and arterial remodeling in intrauterine growth restriction.Am J Obstet Gynecol，2014，210（6）：552.e1-552.e22.

[6]Carvajal JA， Ferrer FA， Araya FI， Delpiano AM.Normal amino-terminal pro-brain natriuretic peptide （NT-proBNP） values in amniotic fluid.Clin Biochem，2017，50（1-2）：23-26.

[7]Quintero RA， Morales WJ， Allen MH， Bornick PW， Johnson PK， Kruger M.Staging of twin-twin transfusion syndrome.J Perinatol，1999，19（8 Pt 1）：550-555.

[8]Sueters M， Oepkes D.Diagnosis of twin-to-twin transfusion syndrome， selective fetal growth restriction， twin anaemia-polycythaemia sequence， and twin reversed arterial perfusion sequence. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol， 2014，28（2）：215-226.

[9]Walther T， Schultheiss HP， Tschpe C， Stepan H.Natriuretic peptide system in fetal heart and circulation.J Hypertens，2002，20（5）：785-791.

[10]Leufgen C， Gembruch U， Stoffel-Wagner B， Fimmers R， Merz WM.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in amniotic fluid of fetuses with known or suspected cardiac load.PLoS One，2017，12（5）：e0177253.

[11]Stefanovic V， Loukovaara M.Amniotic fluid cardiac troponin T in pathological pregnancies with evidence of chronic fetal hypoxia. Croat Med J， 2005，46（5）：801-807.

[12]Bajoria R， Ward S， Chatterjee R.Natriuretic peptides in the pathogenesis of cardiac dysfunction in the recipient fetus of twin-twin transfusion syndrome.Am J Obstet Gynecol，2002，186（1）：121-127.

[13]Van Mieghem T， Doné E， Gucciardo L， Klaritsch P， Allegaert K， Van Bree R， Lewi L， Deprest J.Amniotic fluid markers of fetal cardiac dysfunction in twin-to-twin transfusion syndrome.Am J Obstet Gynecol，2010，202（1）：48，e1-e7.

[14]Fujioka K， Sakai H， Tanaka S， Iwatani S， Wada K， Mizobuchi M， Yoshimoto S， Nakao H.N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels in monochorionic diamniotic twins with twin-to-twin transfusion syndrome treated by fetoscopic laser photocoagulation.Kobe J Med Sci，2013，59（1）：E28-E35.

[15]Tongprasert F， Srisupundit K， Luewan S， Tongsong T. Comparison of cardiac troponin T and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide between fetuses with hemoglobin Barts disease and nonanemic fetuses.Prenat Diagn，2014，34（9）：864-869.

[16]Lee SM， Jun JK， Kim SA， Kang MJ， Song SH， Lee J， Park CW， Park JS.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and cardiac troponin T in non-immune hydrops.J Obstet Gynaecol Res，2016，42（4）：380-384.

[17]Lee SM， Suh DH， Kim SY， Kim MK， Oh S， Song SH， Kim HY， Park CW， Park JS， Jun JK. Antenatal Prediction of Neonatal Survival in Sacrococcygeal Teratoma.J Ultrasound Med，2018 Feb 5. doi： 10.1002/jum.14553. [Epub ahead of print]

[18]Richards AM.N-Terminal B-type Natriuretic Peptide in Heart Failure.Heart Fail Clin，2018，14（1）：27-39.

[19]Merz WM， Kübler K， Fimmers R， Stoffel-Wagner B， Geipel A， Gembruch U.Circulating N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in fetal anemia before and after treatment.Pediatr Res， 2012，72（2）：174-178.

[20]Fujioka K， Mizobuchi M， Sakai H， Iwatani S， Wada K， Yoshimoto S， Nakao H. N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels in monochorionic diamniotic twins with selective intrauterine growth restriction.J Perinatol，2014，34（1）：6-10.

[21]Perez-Cruz M， Crispi F， Fernández MT， Parra JA， Valls A， Gomez Roig MD， Gratacós E. Cord blood biomarkers of cardiac dysfunction and damage in term growth-restricted fetuses classified by severity criteria. Fetal Diagn Ther，2017 Nov 30. doi： 10.1159/000484315. [Epub ahead of print]

（收稿日期：2018-05-23）

（本文編輯：林燕薇）