環(huán)磷酰胺聯(lián)合不同劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療間質(zhì)性肺疾病的臨床研究

何毅珺　張平　劉慧欣　陳景順

【摘要】目的觀察環(huán)磷酰胺聯(lián)合不同劑量腎上腺皮質(zhì)激素（激素）治療間質(zhì)性肺疾病的臨床效果。方法選擇90例間質(zhì)性肺疾病患者分為A、B、C組各30例，均予常規(guī)治療及口服環(huán)磷酰胺。在此基礎上A組予以高劑量潑尼松1.0 mg/（kg·d），B組予中等劑量潑尼松0.75 mg/（kg·d），C組予以低劑量潑尼松0.5 mg/（kg·d）。治療3個月后行肺功能檢測，包括FVC、用力肺活量占預計值百分比（FVC%）、FEV1、一氧化碳彌散量（DLCO）、DLCO占預計值百分比（DLCO%），比較3組的血清IL-6水平及胸部高分辨率CT（HRCT）評分，觀察不良反應發(fā)生狀況。結果治療前，3組ILD患者的FVC、FVC%、FEV1、DLCO、DLCO%等肺功能指標及血清IL-6水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。治療后，3組患者的肺功能指標均高于治療前、IL-6水平低于治療前（P均<0.05），且A組肺功能指標高于B、C組，而IL-6水平低于B、C組（P均<0.05），B組治療后肺功能指標高于C組，而IL-6水平低于C組（P均<0.05）。治療前后3組組內(nèi)及治療后組間HRCT評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。A、B、C組的不良反應發(fā)生率分別為10%、13%、7%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論環(huán)磷酰胺聯(lián)合高劑量激素治療間質(zhì)性肺疾病短期內(nèi)療效明顯。與低、中等劑量激素比較，高劑量激素更能緩解機體炎癥反應，改善肺功能，安全性好。

【關鍵詞】環(huán)磷酰胺；腎上腺皮質(zhì)激素；間質(zhì)性肺疾病

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical efficacy of cyclophosphamide combined with different doses of hormone in the treatment of interstitial lung disease. MethodsNinety patients with interstitial lung disease were enrolled and evenly divided into the A， B and C groups. All patients were treated with conventional treatment combined with oral intake of cyclophosphamide tablets. Besides， glucocorticoid prednisone at a dose of 1.0 mg/（kg·d） was administered in the A group， 0.75 mg/（kg·d） of glucocorticoid prednisone in the B group， and 0.5 mg/（kg·d） of glucocorticoid prednisone in the C group. At 3 months after continuous treatment， lung function tests including forced vital capacity （FVC）， FVC%， forced expiratory volume in the first second （FEV1）， carbon monoxide diffusing capacity （DLCO）， DLCO% were measured. The serum level of interleukins-6 （IL-6） and thoracic high-resolution CT （HRCT） score were statistically compared among three groups. The incidence of adverse reactions was observed. ResultsPrior to corresponding treatment， FVC， FVC%， FEV1， DLCO， DLCO% and serum level of IL-6 did not significantly differ among three groups （all P>0.05）. After treatment， pulmonary function indexes were significantly improved and the serum level of IL-6 was considerably decreased in all groups （all P<0.05）. In the A group， the above indexes were significantly higher， whereas the serum level of IL-6 was dramatically lower than those in the B and C groups （all P<0.05）. In the B group， the lung function indexes were significantly higher， whereas the serum level of IL-6 was considerably lower than those in the C group （all P<0.05）. After corresponding treatment， the HRCT scores did not significantly differ within each group and among different groups （all P>0.05）. The incidence rate of adverse reactions was 10% in the A group， 13% in the B group and 7% in the C group with no statistical significance （all P>0.05）. ConclusionsCyclophosphamide combined with high-dose glucocorticoid yields high short-term efficacy in the treatment of interstitial lung disease. Compared with low- and moderate-dose hormone， high-dose glucocorticoid therapy can more effectively alleviate the inflammatory response， improve lung function and provoke less adverse events.

【Key words】Cyclophosphamide； Glucocorticoid； Interstitial lung disease

間質(zhì)性肺疾?。↖LD）為呼吸系統(tǒng)的常見難治性疾病，病理變化多表現(xiàn)為彌漫性肺間質(zhì)的炎癥和纖維化，臨床表現(xiàn)多見活動性呼吸困難、X線胸片彌漫性浸潤陰影、漸進性勞力性氣促等，病因多數(shù)不明[1-2]。目前腎上腺皮質(zhì)激素（激素）、肺移植是治療該病關鍵手段，但后者由于費用昂貴，肺源缺乏，故臨床應用受限。研究表明，雖然激素能抑制肺泡炎及纖維化時期炎癥反應，但不良反應明顯，而激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺能誘導纖維化可逆性恢復，促進病變組織恢復，改善呼吸功能[3-4]。目前國內(nèi)關于不同劑量激素治療ILD比較的研究較少。因此，本研究主要探究環(huán)磷酰胺聯(lián)合不同劑量激素治療ILD的臨床效果，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、研究對象

2015年6月至2017年6月在我院住院治療的90例ILD患者（根據(jù)最小樣本量估計方式算出樣本量，α=0.05，β=0.10，計算最少需要87例，最終納入90例），均符合以下病例納入標準：①符合《呼吸疾病診療指南》中相關診斷標準，均經(jīng)肺CT、胸部X線攝片或血液免疫學等檢查確診為ILD，伴進行性呼吸困難，少痰，干咳，雙下肺吸氣末捻發(fā)音，或存在濕啰音；②參加本研究前6個月未接受激素治療；③年齡≥20歲；④對本研究知情且簽署同意書[5]。排除合并心、腦、腎、肝及血液、造血系統(tǒng)疾病者，過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬锍煞诌^敏者，精神疾病患者，感染所致ILD者，合并急性感染、惡性腫瘤、阻塞性肺通氣障礙、支氣管擴張者，妊娠、哺乳期婦女。按照隨機數(shù)字表法分為A、B、C組各30例。A組男20例、女10例，年齡20～64歲、中位年齡48歲，病程1～4年、中位病程2年，特發(fā)性間質(zhì)性肺纖維化18例、結締組織病相關性ILD 8例、結節(jié)病2例、其他2例；B組男19例、女11例，年齡22～65歲、中位年齡48歲，病程2～4年、中位病程2年，特發(fā)性間質(zhì)性肺纖維化15例、結締組織病相關性ILD 9例、結節(jié)病3例、其他3例；C組男18例、女12例，年齡23～63歲、中位年齡48歲，病程1～5年、中位病程2年，特發(fā)性間質(zhì)性肺纖維化16例、結締組織病相關性ILD 10例、結節(jié)病3例、其他1例。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

二、治療方法

所有患者均接受基礎治療，包括止咳、祛痰等，并口服環(huán)磷酰胺，初始劑量25～50 mg/d，每間隔10 d增加25 mg，直至150 mg/d，用藥后予以補鈣、保護胃黏膜等處理。在此基礎上A組患者予高劑量潑尼松1.0 mg/（kg·d），治療4周后劑量減半，連續(xù)用藥8周后以維持劑量0.5 mg/（kg·d）隔日用藥。B組患者予中等劑量潑尼松0.75 mg/（kg·d），治療4周后劑量減半，持續(xù)8周后以此維持劑量隔日服藥。C組予低劑量潑尼松0.5 mg/（kg·d），持續(xù)治療4周后參考療效標準[6]減量至0.25 mg/kg，連續(xù)用藥8周后以此劑量隔日服藥。3組均治療3個月后觀察療效。

三、觀察內(nèi)容

包括：①肺功能檢測，采用德國Jaeger Masterscreen系列肺功能儀于治療前后檢測FVC、用力肺活量占預計值百分比（FVC%）、FEV1、一氧化碳彌散量（DLCO）、DLCO占預計值百分比（DLCO%）；②實驗室指標檢測，3組患者于開始治療前留取外周肘靜脈血，經(jīng)ELISA法行血清IL-6檢測；③胸部高分辨率CT（HRCT）檢查，由專業(yè)工作人員參考相關標準[7]評分，磨玻璃樣變、胸膜邊緣不規(guī)則、肺胸膜下條索影、蜂窩樣變、胸膜下囊泡分別賦值1～5分，按照支氣管肺段（1～18）受累情況進行評分，1～3段記1分，4～9段記2分，>9段記3分，HRCT總分0～30分；④不良反應，治療期間定期行肺CT、X線胸片等常規(guī)檢查，并監(jiān)測肝、腎功能，觀察3組治療期間不良反應發(fā)生狀況。

四、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分比表示，組間比較行χ2檢驗或Fisher確切概率法；計量資料以±s表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采取LSD-t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

一、治療前后3組ILD患者的肺功能指標比較

治療前，3組ILD患者的FVC、FVC%、FEV1、DLCO、DLCO%組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均>0.05），治療后3組患者的上述指標均高于同組治療前（P均<0.05）。治療后，A組FVC、FVC%、FEV1、DLCO、DLCO%均高于B、C組（P均<0.05），B組上述指標均高于C組（P<0.05），見表1。

二、 治療前后3組ILD患者的IL-6水平及HRCT評分比較

治療前3組ILD患者的IL-6水平組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后3組患者的IL-6水平均低于同組治療前（P均<0.05）。治療后，A組血清IL-6水平低于B、C組（P均<0.05），B組血清IL-6水平低于C組（P<0.05）。治療前后3組組內(nèi)及治療后HRCT評分組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均>0.05），見表2。

三、 3組ILD患者的不良反應發(fā)生狀況比較

治療期間，90例患者中有6例出現(xiàn)惡心、嘔吐，停藥2 d后癥狀消失；頭暈2例，停藥后自然恢復；腰背部疼痛1例，服用鈣劑后癥狀減輕。其中，A組不良反應發(fā)生率為10%（3/30），B組為13%（4/30），C組為7%（2/30），3組間不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.741，P=0.691）。

討論

ILD的發(fā)病機制尚未明確，其發(fā)病隱蔽，病情進展緩慢，初期機體容易發(fā)生肺及肺泡壁炎癥反應，若不及時控制，炎癥逐漸侵入間質(zhì)部分及血管，誘發(fā)間質(zhì)性肺纖維化，患者肺通氣功能下降，導致呼吸困難[8]。目前臨床上ILD缺乏特效治療藥，多采用激素、免疫抑制藥、抗纖維化等治療。

早期應用激素藥物雖可減輕肺部炎癥，延緩肺纖維化進程，改善呼吸困難、氣促、喘息等臨床體征及癥狀，但單用對特異性肺纖維化等疾病無效，且易誘發(fā)多器官、多系統(tǒng)不良反應。環(huán)磷酰胺為廣譜抗癌藥物，屬于氮芥類烷化劑，體外無活性，依賴肝細胞微粒體酶系統(tǒng)中細胞色素P450氧化，可形成醛磷酰胺或4-羥基環(huán)磷酰胺，開環(huán)后轉(zhuǎn)變?yōu)槁纫一柞０?，烷化作用強，誘導DNA鏈交叉連接，影響基因轉(zhuǎn)錄、復制，促使炎性細胞凋亡[9]。雷玲等[10]報道，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療ILD療效優(yōu)于單用環(huán)磷酰胺，能有效減輕患者全身炎癥狀態(tài)，改善肺功能。

本研究顯示，治療后3組ILD患者隨著激素劑量的增加，F(xiàn)VC、FVC%、FEV1、DLCO、DLCO%呈上升趨勢，IL-6水平呈下降趨勢，以A組改善效果更為顯著，表明環(huán)磷酰胺聯(lián)合高劑量激素治療ILD能緩解患者機體炎癥反應，改善肺功能。研究發(fā)現(xiàn)，一旦機體肺組織出現(xiàn)損傷，巨噬細胞會被激活，機體炎癥反應加重，誘導纖維細胞增生及增殖，基于其他細胞因子作用下大量細胞外基質(zhì)合成，最終引起ILD[11]。李本珍等[12]報道，IL-6為機體淋巴細胞受刺激時分泌出的低分子蛋白質(zhì)，對機體細胞生長、分化具有一定調(diào)節(jié)作用，并能緩解免疫應答反應及急性期反應。而激素治療ILD，其作用機制為抑制炎癥及免疫過程，促使肺泡巨噬細胞減少，阻滯其分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、TNF-β等細胞因子，從而誘導大鼠成纖維細胞TGF-β1 mRNA表達下調(diào)，促使其活性受抑。環(huán)磷酰胺具有抗炎、免疫抑制作用，可緩解肺泡炎癥、纖維化，經(jīng)中性粒細胞、炎性介質(zhì)刺激實現(xiàn)抗炎效果。口服環(huán)磷酰胺易吸收，用藥1 h后血藥濃度達到最高峰，進入體內(nèi)后于全身各組織廣泛分布，聯(lián)合高劑量激素行抗炎治療可誘導纖維化可逆性恢復，加快病變組織恢復，從而改善患者呼吸功能。沈錦紅等[13]也報道，短期內(nèi)予ILD患者不同劑量激素的療效均明顯，而高劑量激素治療能有效控制炎癥反應，降低患者白細胞，調(diào)節(jié)紅細胞參數(shù)，改善患者肺功能。本研究中，治療前后3組患者的胸部HRCT評分比較差異并無統(tǒng)計學意義，考慮為治療與觀察期均較短，高劑量激素對ILD患者肺組織的遠期影響尚待日后進一步研究探討。

既往研究顯示，長期單純使用激素類藥物不良反應明顯，多表現(xiàn)為免疫低下、高血糖、骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍等[14-15]。較其他化學治療藥物而言，環(huán)磷酰胺也有類似不良反應，如胃腸反應、肝腎功能損傷、脫發(fā)及骨髓抑制引起白細胞下降等。有學者報道，聯(lián)合應用環(huán)磷酰胺及高劑量激素時，在給藥過程中囑患者多飲水，及時補液，確保充足液體進出量，并密切監(jiān)測血、尿常規(guī)及肝腎功能，能減少不良反應的發(fā)生率[16]。本研究中，3組ILD患者的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，胃腸反應多見惡心、嘔吐、食欲減退，停藥2 d后基本消失；肝腎功能損傷輕微，基本停藥后消失，表明短期應用環(huán)磷酰胺聯(lián)合高劑量激素治療ILD較為安全，未增加不良反應發(fā)生率。

目前，在防治ILD方面仍然存在不少問題，動物實驗數(shù)據(jù)較多，臨床研究相對較少，且往往是短病程、小樣本研究，對于該病自然演變進程及規(guī)律難以把握，長期治療是否能使患者受益的相關資料尚缺乏。同時，有報道指激素聯(lián)合免疫抑制藥治療肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、肺泡蛋白沉著癥、特異性肺纖維化、家族性肺纖維化等疾病效果較差[17]。本研究未對不同類型的ILD進行深入研究，且研究所涉及的觀察指標有限，血氣中的PaCO2、PaO2等因素未有涉及。同時，由于本文選取樣本量受限，觀察時間較短，可能存在抽樣誤差，故今后需進一步擴大樣本量，深入調(diào)查研究。

綜上所述，環(huán)磷酰胺聯(lián)合高劑量激素在短期內(nèi)能有效改善ILD患者的炎癥狀態(tài)與肺功能，安全性好。

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（收稿日期：2018-02-02）

（本文編輯：林燕薇）