Pan-negative型非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展

孫麗 熊志成 韓琤波

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）約占肺癌患者的85%，是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。隨著分子檢測技術(shù)不斷提高，越來越多驅(qū)動基因被發(fā)現(xiàn)。研究[2]表明，70%以上的NSCLC具有明確的驅(qū)動基因，包括EGFR、ALK、ROS-1、BRAF、KRAS、MET、PIK3CA、RET、HER-2和MEK1/2基因等。針對一些驅(qū)動基因變異的靶向藥物相繼上市，如治療EGFR基因敏感突變的厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼，以及EGFR T790M耐藥突變的奧希替尼；針對ALK和ROS-1基因重排的克唑替尼、色瑞替尼（ceritinib）和阿雷替尼（alectinib）；以及針對BRAFV600E突變的達(dá)拉菲尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）聯(lián)合療法等，具體參見表1。肺鱗癌中約有20%攜帶有FGFR1擴(kuò)增，約2%發(fā)生DDR2突變。DDR2突變的肺鱗癌對達(dá)沙替尼（dasatinib）具有一定敏感性[3]。相比傳統(tǒng)化療，靶向藥物應(yīng)答率更高，患者無進(jìn)展生存時間（progression-free survival,PFS）更長。目前針對其他驅(qū)動基因變異的靶向治療藥物也在臨床實(shí)驗(yàn)中不斷探索[4]。盡管如此，目前仍有部分NSCLC患者即便采用新一代測序技術(shù)（next generation sequencing, NGS）對其全基因組分析檢測，仍然檢測不到任何驅(qū)動基因變異，稱之為pannegative型NSCLC。本文就pan-negative型NSCLC患者的概念、臨床病理和流行病學(xué)特點(diǎn)及治療預(yù)后等作一綜述。

1 Pan-negative概念

研究表明，NSCLC不同組織類型的驅(qū)動基因分類差別較大。肺腺癌的主要驅(qū)動基因變異有EGFR、HER2、KRAS/NRAS、BRAF、PI3KCA和HER-2等基因突變，ALK、ROS1和RET基因重排，以及MET基因擴(kuò)增等[2]；肺鱗癌的主要驅(qū)動基因包括FGFR1、DDR2、SOX、MDM2、PDGFRA和P53等基因突變、PTEN缺失等[5-9]。盡管目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上述多種肺癌驅(qū)動基因變異，但仍有部分NSCLC患者未檢測到任何驅(qū)動基因變異。這種癌組織或細(xì)胞經(jīng)全基因組序列分析或聯(lián)合蛋白水平檢測未發(fā)現(xiàn)任何目前已知的驅(qū)動基因變異的肺癌類型被稱之為pan-negative型NSCLC。

“Pan-negative”一詞最早見于黑色素瘤和NSCLC中。Hutchinson等曾描述大約35%的黑色素瘤被認(rèn)為是廣泛陰性的（Pan-negative），即缺乏已知驅(qū)動基因BRAF、NRAS、KIT、GNAQ、GAN11中的任何一種變異[10]。2010年上海復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院對52例不吸煙肺腺癌術(shù)后標(biāo)本采用序列分析，檢測其EGFR、HER2、KRAS、BRAF、TP53、LKB1、PIK3CA突變以及ALK融合。結(jié)果發(fā)現(xiàn)有接近10%的標(biāo)本缺乏驅(qū)動基因變異。該團(tuán)隊(duì)將這類經(jīng)測序方法檢測不到已知驅(qū)動基因變異的肺癌類型稱之為“pan-negative”肺癌[11]。2012年Li等[12]利用全外顯子序列（Affymetrix Exon 1.0）分析方法重新檢測上述“pan-negative”肺癌標(biāo)本并對可能存在的融合激酶進(jìn)行熱譜分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在這些“pannegative”肺癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)其中1例存在RET融合，1例存在ROS1融合，因此這52例肺癌標(biāo)本的驅(qū)動基因陰性比例由9.6%變成5.8%。因此pan-negative狀態(tài)并非固定不變，尤其是在疾病進(jìn)展或經(jīng)治療后，應(yīng)考慮到其空間異質(zhì)性和時間異質(zhì)性，即個體同一疾病的任一空間病灶或任一時間點(diǎn)檢測出驅(qū)動基因變異均可以排除此時pan-negative狀態(tài)。正如目前所報道的pan-negative的病例大多為肺腺癌中未檢測到某些特定驅(qū)動基因變異，每篇報道所檢測的驅(qū)動基因數(shù)目也不盡相同，從幾個到十幾個不等。因而，這種在癌組織/細(xì)胞中未檢測出任何預(yù)先規(guī)定的驅(qū)動基因變異類型，我們稱之為狹義的pan-negative型NSCLC（需要指明特定組織和標(biāo)本類型）。

2 Pan-negative型NSCLC流行病學(xué)特點(diǎn)

由于各項(xiàng)研究的病例樣本、人群分布、檢測手段，以及檢測驅(qū)動基因變異數(shù)目的差異，造成pannegative型NSCLC的檢出率并不一致。對pan-negative型肺腺癌和肺鱗癌的國內(nèi)外流行病學(xué)研究情況分述如下。

2013年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）會議上，美國肺癌突變聯(lián)盟（Lung Cancer Mutation Consortium, LCMC）報道了一項(xiàng)肺腺癌基因變異譜的研究，對1,007例IIIb期或IV期肺腺癌患者進(jìn)行了10種已知癌癥驅(qū)動基因的檢測（包括KRAS、EGFR、BRAF、PIK3CA、AKT1、MEK1、NRAS突變，ALK重排和HER2、MET擴(kuò)增）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在773例肺腺癌中，高達(dá)36%的樣本未檢測出上述已知的驅(qū)動基因變異[13]。另一項(xiàng)是Philip團(tuán)隊(duì)針對美國非洲裔NSCLC患者驅(qū)動基因譜的研究，對10個已知驅(qū)動基因（包括EGFR、KRAS、BRAF、NRAS、AKT1、PIK3CA、PTEN、ERBB2和MEK1基因突變，ALK重排）進(jìn)行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非鱗型NSCLC中pan-negative的比例為22%（35/161）[14]。此外，法國生物標(biāo)志物研究（BM）團(tuán)隊(duì)開展了迄今為止樣本量最大的驅(qū)動基因變異譜研究，對10,000例生物標(biāo)記物數(shù)據(jù)進(jìn)行了6個已知驅(qū)動基因變異（包括EGFR、KRAS、BRAF、HER2和PIK3CA基因突變，ALK基因重排）的檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高達(dá)55%的樣本屬于基因變異未知人群[15]。Custom研究是首個評估生物標(biāo)志物配對治療療效的前瞻性臨床研究，檢測入組的482例NSCLC患者的已知驅(qū)動基因（包括EGFR、KRAS、PIK3CA、BRAF、HRAS1、ERBB2、AKT1、NRAS基因突變，HER2擴(kuò)增，PTEN缺失，ALK重排），發(fā)現(xiàn)pan-negative型NSCLC比例達(dá)36%[16]。

國內(nèi)研究方面，2012年吳一龍團(tuán)隊(duì)采用聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction, PCR）和直接測序等方法對524例NSCLC的10個驅(qū)動基因變異（包括EGFR、KRAS、BRAF、STK11、PIK3CA、DDR2、FGFR2基因突變，PTEN缺失、MET擴(kuò)增、ALK重排）進(jìn)行了檢測，結(jié)果顯示只有10.9%的患者未檢測出明確的驅(qū)動基因變異[17]。另一項(xiàng)中國的研究來自上海復(fù)旦大學(xué)癌癥中心，研究者同樣采用PCR和直接測序等方法檢測了近兩千例NSCLC患者癌組織的7個驅(qū)動基因變異（包括EGFR、KRAS、HER2、BRAF基因突變，ALK、ROS1、RET融合）。在1,356例肺腺癌當(dāng)中，pan-negative的比例占17.3%[18]。而對于不吸煙的肺腺癌患者，Li等[19]報道了只有12%（24/202）的東亞裔不吸煙肺腺癌患者未能檢測出任何驅(qū)動基因變異。該研究還發(fā)現(xiàn)存在未知基因突變的患者與具有已知突變的患者相比年齡偏小（52.3歲vs57.9歲，P=0.013）。

從上述國內(nèi)外的研究顯示，東西方pan-negative型肺腺癌發(fā)生率有所差異，東亞裔pan-negative型NSCLC的發(fā)生率（10%-20%）似乎低于高加索人群（20%-50%）。關(guān)于pan-negative型肺腺癌的臨床病理特征目前尚缺乏準(zhǔn)確的大宗數(shù)據(jù)報道，有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。現(xiàn)階段的普遍認(rèn)識是，pan-negative型肺腺癌是一個獨(dú)特的分子亞型，可能具有不同于其他肺腺癌的臨床病理學(xué)特征。

關(guān)于肺鱗癌驅(qū)動基因的研究也從未停止。最近一項(xiàng)日本的前瞻性肺鱗癌驅(qū)動基因變異譜研究，檢測了129例肺鱗癌和腺鱗癌患者的12項(xiàng)基因變異（包括EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、NRAS、MEK1、AKT1、HER2和DDR2基因突變，ALK重排，PTEN缺失，ROS1融合），發(fā)現(xiàn)大約50%樣本未檢測出上述驅(qū)動基因變異。不同的標(biāo)本類型檢測結(jié)果不同，石蠟包埋的標(biāo)本基因變異檢出率低于術(shù)中快速冰凍標(biāo)本（29%vs50%）。該研究中還發(fā)現(xiàn)在鱗癌和腺鱗癌人群中pan-negative發(fā)生率與患者年齡和吸煙狀態(tài)有關(guān)，年齡大于70歲（48%vs35%）和吸煙者（78%vs10%）pan-negative發(fā)生率高[20]。美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）與美國西南腫瘤組（Southwest Oncology Group, SWOG）牽頭推出了生物標(biāo)志物驅(qū)動的肺鱗癌新藥的前瞻性研究（lung-MAP,SWOG S1400），基于晚期肺鱗癌的5個基因檢測結(jié)果將患者分配到5個子研究中。在這些子研究中，患者或接受標(biāo)準(zhǔn)治療或接受針對相應(yīng)基因變異的靶向治療。該研究有望為有關(guān)肺鱗癌的驅(qū)動基因及靶向治療帶來新的答案[21]。

3 Pan-negative型NSCLC的治療及預(yù)后

LCMC的一項(xiàng)針對肺腺癌驅(qū)動基因變異譜的研究顯示，篩查到驅(qū)動基因變異且接受相應(yīng)靶向治療者、篩查到驅(qū)動基因未接受靶向治療者，以及無驅(qū)動基因無靶向治療者的中位OS分別為3.5年、2.4年和2.1年，提示pan-negative型NSCLC預(yù)后生存并不比含有驅(qū)動基因的患者預(yù)后差[13]。表2所列為Pan-negative型NSCLC目前國內(nèi)外各指南推薦的治療模式選擇。

3.1 一線治療 在一線治療中，KEYNOTE-024研究證實(shí)在未經(jīng)治療且PD-L1表達(dá)強(qiáng)陽性（≥50%）的NSCLC患者中，無論是ORR、PFS還是OS，帕姆單抗（pembrolizumab）均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的一線含鉑兩藥化療方案，且安全性更好[22]?；谠撗芯?，NCCN指南目前推薦帕姆單抗為PD-L1表達(dá)強(qiáng)陽性NSCLC一線首選治療。

針對P D-L 1＜5 0且無靶向驅(qū)動基因變異的NSCLC，以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療通常是目前一線治療的基石。ECOG4599和BEYOND兩項(xiàng)III期隨機(jī)對照研究以及最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，以鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期非鱗型NSCLC對比單純化療能夠顯著延長患者的OS和PFS。因此化療聯(lián)合貝伐單抗也成為目前無驅(qū)動基因變異NSCLC的一線治療重要選擇[23-25]。最近的一項(xiàng)KEYNOTE-021G隊(duì)列研究顯示，對于任何程度PD-L1表達(dá)的晚期不攜帶EGFR敏感突變或ALK基因重排的非鱗型NSCLC，在一線卡鉑聯(lián)合培美曲塞標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上加入Pembrolizumab可顯著提高患者的ORR、延長PFS。KEYNOTE-021G研究為免疫治療聯(lián)合化療治療非鱗型NSCLC提供了初步的證據(jù)[26]，但仍需III期隨機(jī)對照研究加以驗(yàn)證。IMpower150研究（NCT02366143）評估了免疫治療聯(lián)合化療（紫杉醇+卡鉑）聯(lián)合或不聯(lián)合抗血管藥物（貝伐珠單抗）一線治療IV期無驅(qū)動基因變異的非鱗NSCLC的療效和安全性。該研究納入1,202例患者隨機(jī)分為阿特珠單抗+化療方案（A組）與阿特珠單抗+化療+貝伐珠單抗方案（B組）及化療+貝伐珠單抗方案（C組）。各組化療4-6周期，A組用單藥阿特珠單抗維持治療，B組用貝伐單抗聯(lián)合阿特珠單抗維持治療，C組用貝伐珠單抗維持治療。中期結(jié)果分析了B組和C組數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三聯(lián)療法中位PFS、總體緩解率ORR較貝伐珠單抗聯(lián)合化療組優(yōu)勢顯著（PFS：8.3個月vs6.8個月，HR：0.62，P＜0.001；ORR：64%vs48%），OS數(shù)據(jù)有待研究繼續(xù)進(jìn)行[27]。該研究為無驅(qū)動基因變異的非鱗型NSCLC的一線治療打開新的篇章。更多PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管靶向治療、CTLA-4抑制劑或放療的聯(lián)合治療也正在積極探索中。

業(yè)已證實(shí)，EGFR野生型NSCLC大多不能從EGFRTKI治療中獲益，但EGFR信號通路仍然在EGFR野生型肺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中扮演重要角色。EGFR單抗，如西妥昔單抗和necitumumab等，可與腫瘤細(xì)胞表面EGFR有效結(jié)合，抑制EGFR下游信號通路。FLEX研究首次證實(shí)，對經(jīng)免疫組化證實(shí)EGFR強(qiáng)陽性的晚期NSCLC患者采用西妥昔單抗聯(lián)合化療（順鉑和長春瑞濱）相比單純化療，OS得以改善（12個月vs9.6個月，P=0.011）[28]。2017年Lancet Oncology發(fā)布的III期臨床研究SWOG S0819中，在標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗并不能延長EGFR FISH陽性晚期NSCLC患者的PFS和總體人群的OS[29]。因此，西妥昔單抗在NSCLC治療中的價值及獲益人群還有待進(jìn)一步探索。Necitumumab也是一種重組人抗EGFR單克隆抗體。在SQUIRE研究中，采用necitumumab聯(lián)合化療（吉西他濱和順鉑）對比單純化療一線治療局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性鱗型NSCLC獲得了1.6個月的OS改善和0.2個月的PFS改善。據(jù)此FDA批準(zhǔn)了necitumumab與吉西他濱和順鉑聯(lián)合方案用于一線治療局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性鱗型NSCLC[30]。

3.2 維持/鞏固治療 在一線化療4周期-6周期后，如腫瘤達(dá)到緩解或穩(wěn)定，已有多項(xiàng)研究證實(shí)可予以繼續(xù)或換藥維持治療（表2），延長患者PFS和OS[31-33]。2013年Cai等[34]對同藥或換藥維持治療的研究進(jìn)行了薈萃分析。首先，按同藥或換藥維持劃分，發(fā)現(xiàn)原藥或換藥維持均顯著改善患者PFS，原藥維持具有改善OS趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而換藥維持能夠顯著改善患者OS。其次，按組織類型劃分，非鱗癌亞組在OS和PFS方面均有顯著改善，但鱗癌亞組并沒有看到OS和PFS顯著獲益。 Kulkarni等[35]對NSCLC維持治療獲益人群進(jìn)行回顧和薈萃分析，研究共納入14項(xiàng)維持治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)。得出最佳OS獲益人群為接受培美曲塞維持治療的非鱗NSCLC患者（HR: 0.74; 95%CI:0.64-0.86;P＜0.000,1），鱗癌患者也無OS顯著獲益，這一結(jié)果與已有研究[32]的薈萃結(jié)果相一致。對于不可手術(shù)局部晚期NSCLC患者，同步放化療是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療，盡管采用了先進(jìn)的現(xiàn)代三維適形和調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)降低了心肺毒性，但OS也僅為17個月-27個月[36-38]。PACIFIC研究評估了局部晚期不可切除的NSCLC患者接受了標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療后，觀察durvalumab（一種阻斷PD-1/PD-L1結(jié)合的IgG1型單克隆抗體）維持治療的療效和安全性[39]。該試驗(yàn)共入組713例患者，在完成同步放化療且達(dá)到SD以上療效之后，以2:1的比例隨機(jī)接受Durvalumab維持治療或安慰劑治療，持續(xù)12個月。結(jié)果表明Durvalumab組的中位PFS為16.8個月，遠(yuǎn)高于安慰劑組的5.6個月，HR為0.52。亞組分析顯示EGFR野生型或狀態(tài)未知人群較EGFR突變?nèi)巳?，PFS獲益更有優(yōu)勢（亞組HR：0.47vs全組HR：0.76），OS數(shù)據(jù)尚未成熟。因此，對于局部晚期不可切除的NSCLC患者放化療后接受PD-1/PD-L1抗體免疫治療可能成為一種新的選擇，尤其是EGFR野生型患者。當(dāng)然目前尚缺乏頭對頭比較免疫檢查點(diǎn)抑制劑維持或鞏固治療EGFR野生型和EGFR突變型NSCLC的生存數(shù)據(jù)。

表 2 目前各指南推薦的Pan-negative型晚期NSCLC治療選擇Tab 2 Current guidelines recommended for the treatment of advanced Pan-negative NSCLC

表 2 目前各指南推薦的Pan-negative型晚期NSCLC治療選擇（續(xù)表）Tab 2 Current guidelines recommended for the treatment of advanced Pan-negative NSCLC (continued)

3.3 二線/后線治療 TAX317/320研究奠定了多西他賽在NSCLC二線治療的標(biāo)準(zhǔn)地位[40,41]，而JMEI研究也奠定了培美曲賽在非鱗型NSCLC二線治療中的地位[42]。在E G F R基因狀態(tài)未選擇的患者中，INTEREST和TITAN研究顯示，EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼）與傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)二線化療（多西他賽、培美曲賽）療效相似?；仡櫺苑治霰砻?，厄洛替尼二線治療EGFR野生型NSCLC也有一定療效[43-45]。對于體力狀態(tài)差、無法耐受化療的患者，厄洛替尼成為這部分NSCLC二線治療的選擇之一。然而， 后續(xù)多項(xiàng)研究（DELTA, TAILOR,CTONG0806）顯示，對于E G F R野生型NSCLC患者，二線化療（多西他賽、培美曲賽）無論是ORR和PFS都顯著優(yōu)于EGFR-TKI治療[46,47]。在III期LUXLung 8試驗(yàn)研究中，直接比較阿法替尼和厄洛替尼在一線化療后發(fā)生進(jìn)展的晚期肺鱗癌患者中接受這兩種EGFR靶向藥物的療效和安全性， 結(jié)果顯示，阿法替尼治療可使死亡風(fēng)險明顯降低（19%），并使患者的中位生存期延長達(dá)7.9個月，超過厄洛替尼（6.8個月）；因此對于美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評分2分的晚期肺鱗癌患者，阿法替尼成為二線治療的推薦選擇之一[48]。

免疫治療已經(jīng)成為一線化療失敗后新的標(biāo)準(zhǔn)二線治療推薦。目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)上市的免疫檢查點(diǎn)類藥物，如納武單抗（nivolumab）、帕姆單抗（pembrolizumab）（限于PD-L1≥1%患者）和阿特珠單抗（atezolizumab），無論是鱗癌還是腺癌二線治療OS都顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物多西他賽，中位OS延長3個月-4個月[49-52]。一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析研究對EGFR野生型或狀態(tài)未知的進(jìn)展期NSCLC的不同二線治療方法進(jìn)行了薈萃分析，共納入102項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的36,058例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納武單抗、帕姆單抗、阿特珠單抗及厄洛替尼聯(lián)合培美曲賽能夠更有效的延長患者生存[53]。仍有許多免疫治療聯(lián)合化療的臨床研究正在進(jìn)行。

雷莫蘆單抗是一種人血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）拮抗劑。一項(xiàng)III期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（REVEL研究）對比了雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽與多西他賽單藥二線治療轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組中位PFS延長1.5個月，中位OS延長1.4個月[54]。

4 Pan-negative型NSCLC的展望

隨著分子檢測技術(shù)的發(fā)展，一些原本定義為pan-negative型NSCLC的患者也檢測到某種驅(qū)動基因變異，這種患者可以給予相應(yīng)的靶向藥物治療。Ali等[58]通過NGS法檢測了386例肺癌FFPE（石蠟包埋組織）樣本，發(fā)現(xiàn)在248例（68%）樣本中至少1個基因變異會被目前的“熱點(diǎn)分析”所遺漏。Drilon等[59]對35例pan-negative型（EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、HER2、PIK3CA、MEK1陰性及ALK融合均陰性）不吸煙肺腺癌進(jìn)行了RT-PCR或NGS檢測，31%患者存在RET或ROS1融合，其中15%（5/34）患者存在ROS1融合，1例患者應(yīng)用克唑替尼（crizotinib）達(dá)到PR；15%（5/33）存在RET融合，其中3例患者接受了卡博替尼（cabozantinib）治療，2例達(dá)到了PR。除了檢測技術(shù)的原因之外，pan-negative狀態(tài)還應(yīng)考慮到空間和時間異質(zhì)性的影響。

總之，盡管目前化療仍是pan-negative型NSCLC治療的基石，但抗PD-1/PD-L1單抗等免疫檢查點(diǎn)類藥物已成為一線化療失敗后的二線治療新的標(biāo)準(zhǔn)，甚至在PD-L1高表達(dá)肺癌患者的一線治療中顯示出了顯著的OS獲益以及良好的安全性?？梢灶A(yù)見，將來必定會有更多的驅(qū)動基因及腫瘤相關(guān)的異常信號通路被發(fā)現(xiàn)，開發(fā)出相應(yīng)特異性的靶向藥物和信號通路抑制劑。今后研究的方向?qū)⑹侨绾胃玫陌l(fā)揮免疫檢查點(diǎn)藥物的優(yōu)勢，努力尋找療效預(yù)測分子標(biāo)志物以提高免疫治療的精準(zhǔn)性。此外，要積極探索免疫檢查點(diǎn)藥物與其他治療方式或其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用，包括免疫藥物之間的聯(lián)合，免疫藥物與放療的聯(lián)合，免疫與化療和抗血管藥物之間的聯(lián)合，以及免疫治療抑制劑（CTLA-4抑制劑和殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體KIR抑制劑）和免疫治療的聯(lián)合，以期進(jìn)一步提高pan-negative型NSCLC治療療效，使之成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療。