全膝關(guān)節(jié)表面置換術(shù)后金屬過敏的研究現(xiàn)狀

張笑 彭慧明 邊焱焱 翁習(xí)生

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730）

使用金屬假體實(shí)施人工髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)已有40余年。人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty,TKA）后，患者可以恢復(fù)滿意的關(guān)節(jié)活動(dòng)功能和較正常的日常生活能力[2]。隨著人們對(duì)生活質(zhì)量要求的提高，金屬內(nèi)植物的使用越來越廣泛。在美國，1990～2002年13年間，TKA的數(shù)量已經(jīng)增長1.5倍[3]。但在手術(shù)操作成功的前提下，有近20%的患者因各種原因?qū)κ中g(shù)結(jié)果并不滿意[4]，更有甚者，在去除感染等常見并發(fā)癥后，出現(xiàn)了諸如皮膚紅斑、濕疹、關(guān)節(jié)頑固性疼痛，甚至關(guān)節(jié)僵硬及假體松動(dòng)的癥狀[5]。早在20年前，Merritt就對(duì)此了提出金屬過敏的解釋[6]。但因發(fā)病率低，診斷困難，所以假體金屬過敏的話題一直具有爭(zhēng)議，也一直未被作為一種造成人工關(guān)節(jié)置換術(shù)失敗的重要原因。過去，人們認(rèn)為這種個(gè)體發(fā)病率＜1%，但最近的一些研究顯示這種對(duì)金屬內(nèi)植物的過敏反應(yīng)可能達(dá)到5%[7]，因此我們不得不重新重視假體金屬過敏這種因素。

1 金屬過敏的病理生理過程

20世紀(jì)60、70年代，髖關(guān)節(jié)假體使用的是金屬對(duì)金屬的形式，后來因?yàn)檫@種假體會(huì)導(dǎo)致鈷、鉻金屬離子釋放進(jìn)入血液、頭發(fā)，甚至導(dǎo)致金屬過敏和假體松動(dòng)而逐漸棄用[8]。但目前全膝關(guān)節(jié)表面置換術(shù)采用的膝關(guān)節(jié)假體股骨部分最常見的仍是由鈷鉻合金制作而成，在Thakur報(bào)道的5例TKA術(shù)后金屬過敏患者均采用了Stryker的鈷鉻合金假體[9]。那么是否是假體中的鈷、鉻成分導(dǎo)致了金屬過敏的發(fā)生呢？

一般認(rèn)為處于體內(nèi)的假體金屬部分將逐漸被體液腐蝕而釋放金屬離子，這些金屬離子被稱為半抗原，本身并不具有免疫原性，但其在與蛋白質(zhì)載體結(jié)合后，可被免疫系統(tǒng)有效識(shí)別而產(chǎn)生免疫原性[10]。鎳、鈷、鉻離子都是最常見的半抗原。Cadosch等[11]在假體周圍包膜中檢測(cè)到相當(dāng)水平的鈷、鉻金屬離子進(jìn)一步驗(yàn)證了這種假設(shè)。

這類由金屬假體引起的過敏反應(yīng)一般認(rèn)為是由T細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型超敏反應(yīng)。發(fā)生于假體周圍的超敏反應(yīng)的機(jī)制尚不明確，但同樣為金屬過敏的ACD（allergic contact dermatitis，變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎）原理研究較多，一般認(rèn)為當(dāng)金屬半抗原接觸皮膚形成半抗原蛋白復(fù)合物后，首先被朗格漢斯細(xì)胞吞入并加工，隨后朗格漢斯細(xì)胞遷移至引流淋巴結(jié)并提呈半抗原-肽-MHC分子復(fù)合體至變應(yīng)原特異性初始T細(xì)胞（致敏）。這一過程導(dǎo)致半抗原特異性的記憶/效應(yīng)T細(xì)胞的克隆擴(kuò)增，它們循環(huán)至全身且隨后在誘發(fā)階段從血液循環(huán)被募集到皮膚中[12]。其中CD8+Tc1細(xì)胞似乎是ACD的主要效應(yīng)細(xì)胞[13]，活化的T細(xì)胞釋放1型細(xì)胞因子，包括IFN-γ和TNF-α。這兩種細(xì)胞因子是角質(zhì)形成細(xì)胞的強(qiáng)效活化劑，可以促進(jìn)ICAM-1和MHCⅡ類分子的上調(diào)和趨化因子的釋放，從而導(dǎo)致單個(gè)核細(xì)胞和多形核細(xì)胞的大量募集并放大炎癥反應(yīng)[12]。Summer等[14]發(fā)現(xiàn)在假體功能變差的患者中假體周圍組織中IL17的表達(dá)水平明顯比假體功能良好的患者高，且含有大量T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞。Anand，Bergschimt等通過對(duì)假體周圍組織進(jìn)行病理分析，發(fā)現(xiàn)存在Ⅳ型超敏反應(yīng)[15,16]。這些研究為假體金屬過敏屬于Ⅳ型超敏反應(yīng)提供了一定的證據(jù)。Cadosch等[17]認(rèn)為假體釋放的鈦、鈷離子促進(jìn)了破骨細(xì)胞的成熟和增殖，因此導(dǎo)致假體周圍骨質(zhì)丟失及進(jìn)一步金屬分解，最終導(dǎo)致假體松動(dòng)的發(fā)生。

2 TKA 術(shù)后金屬過敏的臨床表現(xiàn)

TKA術(shù)后金屬過敏患者最常見的癥狀是皮膚反應(yīng)，包括關(guān)節(jié)局部皮膚反應(yīng)及全身皮膚反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮膚紅斑及濕疹。其次出現(xiàn)頑固性滑膜炎，表現(xiàn)為持續(xù)性關(guān)節(jié)疼痛，關(guān)節(jié)活動(dòng)度下降，僵硬，甚至假體松動(dòng)等癥狀。

皮膚濕疹樣癥狀與接觸鈷鉻合金內(nèi)植物的相關(guān)性早在40年前就已有報(bào)道[18]。Verma等對(duì)30例接受了鈷鉻合金的股骨裝置和鈦合金的脛骨平臺(tái)的膝關(guān)節(jié)假體后出現(xiàn)皮膚反應(yīng)的患者進(jìn)行了3年隨診，發(fā)現(xiàn)有些人出現(xiàn)皮膚紅斑改變，有些人則表現(xiàn)為濕疹樣皮炎。他們?cè)谛g(shù)后1～3個(gè)月開始出現(xiàn)皮膚反應(yīng)且最初的位置均位于切口側(cè)緣。其中13例女性患者和2例男性患者接受了斑貼試驗(yàn)檢查，但只有7例出現(xiàn)金屬過敏陽性反應(yīng)：4例對(duì)鎳過敏，2例對(duì)鉻過敏，1例鈷過敏。2例男性患者斑貼試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。所有癥狀在接受局部激素治療后均得到了控制[1]。在另一個(gè)前瞻性研究中，共收集92例接受TKA的患者，其中5例出現(xiàn)皮膚濕疹樣皮炎反應(yīng)，3例為局部反應(yīng)，2例由關(guān)節(jié)周圍起病并逐漸蔓延至全身，且這種癥狀持續(xù)存在大于1年。對(duì)這些患者進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)，皮炎的發(fā)生與鉻過敏具有相關(guān)性[7]。

在Thakur的報(bào)道中，5例TKA術(shù)后出現(xiàn)金屬過敏的患者有嚴(yán)重滑膜炎反應(yīng)。在初次接受TKA術(shù)后，3～28個(gè)月開始出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限的癥狀并持續(xù)存在，翻修手術(shù)后通過病理證實(shí)[9]。TKA術(shù)后引起嚴(yán)重滑膜炎反應(yīng)的最常見原因是慢性和低毒性感染，因此對(duì)此進(jìn)行鑒別是必須的。至少需要行CRP，ESR，關(guān)節(jié)液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、分類，關(guān)節(jié)液細(xì)菌培養(yǎng)（＞3周）等檢查。

3 診斷

目前尚無有效的方法去預(yù)測(cè)患者是否會(huì)在接受TKA后發(fā)生金屬過敏的不良反應(yīng)。雖然可以通過諸如皮膚斑貼試驗(yàn)，淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率試驗(yàn)及白細(xì)胞遷移抑制試驗(yàn)檢測(cè)患者是否對(duì)鈷、鉻等金屬過敏，但是并沒有充足的證據(jù)能夠表明既往存在皮膚金屬過敏的病史是接受TKA術(shù)后發(fā)生金屬過敏反應(yīng)的高危因素[19]。因此，在2008年，德國骨科學(xué)會(huì)、接觸性皮炎研究組織和德國變態(tài)反應(yīng)學(xué)會(huì)達(dá)成共識(shí)，并不推薦TKA術(shù)前常規(guī)進(jìn)行斑貼試驗(yàn)篩查[20]。

在TKA術(shù)后，也沒有被廣泛認(rèn)同的能夠明確診斷由膝關(guān)節(jié)假體導(dǎo)致的金屬過敏的檢測(cè)方法[18]。對(duì)TKA術(shù)后金屬過敏反應(yīng)的診斷以排他性診斷為主。TKA術(shù)后1～3個(gè)月內(nèi)，若出現(xiàn)持續(xù)存在的膝關(guān)節(jié)局部皮膚紅斑或濕疹樣皮炎，甚至全身性皮炎癥狀[1]，在2個(gè)月至2年內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的滑膜炎反應(yīng)，甚至影響關(guān)節(jié)活動(dòng)度，出現(xiàn)假體松動(dòng)表現(xiàn)時(shí)，需進(jìn)行一些必要的實(shí)驗(yàn)室檢查包括CRP，ESR，關(guān)節(jié)液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、分類，關(guān)節(jié)液細(xì)菌培養(yǎng)以除外最常見的并發(fā)癥如關(guān)節(jié)慢性感染或低烈度感染[15]。一般情況下，若是慢性和低毒性感染，CRP和ESR等炎性指標(biāo)將升高，關(guān)節(jié)液的檢查也可能會(huì)得到陽性結(jié)果；而金屬過敏則往往得到陰性結(jié)果[15]。近些年TKA術(shù)后金屬過敏的報(bào)道中，ESR，CRP，關(guān)節(jié)液細(xì)菌涂片培養(yǎng)的結(jié)果均為陰性[9,15,16]。

在這些除外性診斷的檢查以外，與金屬過敏相關(guān)的檢查常用的有斑貼試驗(yàn)，淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率試驗(yàn)及白細(xì)胞遷移抑制試驗(yàn)。

斑貼試驗(yàn)是評(píng)估Ⅳ型超敏反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，也是目前唯一能進(jìn)行的身體試驗(yàn)。通常皮膚科醫(yī)師用斑貼試驗(yàn)來鑒別患者對(duì)具體某種金屬過敏。斑貼試驗(yàn)是在患者背部皮膚使用少量金屬鹽溶液，觀察48～96小時(shí)，通過記錄皮膚紅斑反應(yīng)來了解具體對(duì)某種金屬過敏[18]。在一個(gè)回顧性研究中，Granchi等對(duì)94例患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)20例未接受TKA術(shù)的患者斑貼試驗(yàn)對(duì)至少一種金屬過敏的比例為15%，而在27例TKA術(shù)后假體功能良好的患者中斑貼試驗(yàn)陽性率為44%，P=0.05；47例TKA術(shù)后出現(xiàn)假體松動(dòng)的患者中斑貼試驗(yàn)的陽性率為57%，P=0.001[21]。雖然斑貼試驗(yàn)并沒有預(yù)測(cè)TKA術(shù)后金屬過敏的價(jià)值。但是當(dāng)植入金屬假體的患者被懷疑金屬過敏時(shí)或者患者有明確的對(duì)假體金屬過敏史時(shí)，斑貼試驗(yàn)是必要的[22]。而且斑貼試驗(yàn)仍然是目前診斷內(nèi)植物金屬過敏的最佳試驗(yàn)[23]。

另外可以采取的檢查是淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率試驗(yàn)，使用不同的金屬離子對(duì)外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化，培養(yǎng)6天后通過放射性核苷酸進(jìn)行定量檢測(cè)[18]。

最后還可以進(jìn)行體外白細(xì)胞遷移抑制試驗(yàn)。一般情況下，白細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的一些產(chǎn)物具有趨化性，但是當(dāng)存在過敏性抗原時(shí)，白細(xì)胞就會(huì)喪失這種趨化能力，導(dǎo)致遷移收到抑制[18]。

但無論是斑貼試驗(yàn)，還是體外進(jìn)行的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，白細(xì)胞遷移抑制試驗(yàn)，對(duì)組織深層的金屬過敏反應(yīng)的意義仍具有很大爭(zhēng)議[18]。

鑒于TKA術(shù)后患者均出現(xiàn)血漿鈷鉻鈦等金屬離子水平的升高，因此沒有必要行血漿金屬離子水平檢測(cè)[10]。當(dāng)CRP、ESR、關(guān)節(jié)液檢查均為陰性，而斑貼試驗(yàn)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率試驗(yàn)結(jié)果陽性時(shí)，考慮金屬過敏診斷。診斷流程可參考圖1。

4 治療

圖1 懷疑金屬過敏反應(yīng)時(shí)的診斷評(píng)估流程[24]

如果患者僅出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，包括局部或全身性皮膚紅斑、濕疹樣皮炎，而并沒有影響關(guān)節(jié)活動(dòng)度、穩(wěn)定性，無假體松動(dòng)表現(xiàn)時(shí)，局部激素治療被認(rèn)為是有效的[1]。但是當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的滑膜炎反應(yīng)，甚至伴隨有關(guān)節(jié)僵硬、假體松動(dòng)表現(xiàn)時(shí)，雖然可以采用NSAIDs藥物及物理治療，但沒有證據(jù)表明可以抑制金屬過敏的發(fā)生和進(jìn)展[10]。在這樣的情況下，通常需要手術(shù)干預(yù)，Thakur等對(duì)5例首次使用鈷鉻合金假體（Stryk?er）后出現(xiàn)嚴(yán)重滑膜炎反應(yīng)的金屬過敏患者進(jìn)行隨訪，在他們接受黑晶假體（Smith&Nephew）進(jìn)行翻修后，隨診1～2年，全部患者的疼痛癥狀得到改善，關(guān)節(jié)活動(dòng)度提高[9]。Schalock等總結(jié)TKA術(shù)后金屬過敏患者處理思路如圖2。

綜上所述，TKA術(shù)后金屬過敏反應(yīng)早在20年前即由Merritt等[6]提出，但因?yàn)槠渑R床表現(xiàn)不具有特異性，個(gè)體發(fā)病率低，缺乏特異性診斷依據(jù)的原因，目前仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題。對(duì)TKA術(shù)后金屬過敏反應(yīng)的診斷也主要以排他性診斷為主。但最近有研究顯示TKA術(shù)后金屬過敏反應(yīng)的發(fā)病率可能高達(dá)5%而非以前認(rèn)為的＜1%。TKA術(shù)后金屬過敏的機(jī)制并不清楚，目前認(rèn)為引起TKA術(shù)后金屬過敏反應(yīng)的原因是假體在人體體液環(huán)境下逐漸釋放金屬離子，與身體內(nèi)的蛋白形成金屬蛋白復(fù)合物導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)Ⅳ型超敏反應(yīng)的發(fā)生。主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)切口周圍局部皮膚紅斑、濕疹，嚴(yán)重者可發(fā)展成全身性的皮膚反應(yīng)，更甚者表現(xiàn)為嚴(yán)重的滑膜炎反應(yīng)，造成嚴(yán)重疼痛，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度下降甚至僵硬，假體松動(dòng)等。診斷TKA術(shù)后金屬過敏反應(yīng)需除外假體慢性感染或低毒性感染導(dǎo)致滑膜炎反應(yīng)的可能，實(shí)驗(yàn)室檢查需行CRP，ESR，關(guān)節(jié)液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、分類，關(guān)節(jié)液細(xì)菌培養(yǎng)檢查。當(dāng)這些檢查結(jié)果均為陰性，高度懷疑TKA金屬過敏時(shí)，行斑貼試驗(yàn)。雖然斑貼試驗(yàn)為診斷Ⅳ型過敏反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，但目前沒有充足的證據(jù)能夠表明既往存在皮膚金屬過敏的病史是接受TKA術(shù)后發(fā)生金屬過敏反應(yīng)的高危因素[19]，因此術(shù)前沒有必要進(jìn)行斑貼試驗(yàn)篩查。但若術(shù)前患者存在明確的金屬過敏的病史，需對(duì)患者進(jìn)行術(shù)前告知。如患者已有對(duì)膝關(guān)節(jié)假體出現(xiàn)金屬過敏的病史，在選擇假體上應(yīng)盡量使用不含過敏金屬的假體，或者使用鈦合金或涂層假體。當(dāng)高度懷疑TKA術(shù)后金屬過敏，若僅有皮膚反應(yīng)，可考慮局部激素治療，Verma的試驗(yàn)里所有癥狀在接受局部激素治療后均得到控制[1]。但是當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重滑膜反應(yīng)、關(guān)節(jié)僵硬、假體松動(dòng)，保守治療無明確效果時(shí)，作為最后的手段，需要考慮使用特殊合金假體（如黑晶假體）或涂層假體（如PTFE涂層）進(jìn)行翻修治療。

圖2 金屬過敏反應(yīng)的處理流程[24]