肌萎縮側(cè)索硬化癥患者執(zhí)行功能損害的量表優(yōu)化

靳嬌婷，胡芳芳，秦 星，康 麗，賈 蕊，劉 瀟， 商蘇杭，劉晨昱，王 亮，張榮華，黨靜霞

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 710061)

肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是進(jìn)行性加重的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，通常同時(shí)累及上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，臨床上表現(xiàn)為肢體無(wú)力、萎縮和延髓麻痹。ALS進(jìn)展較快，中位生存期僅為3～5年，大多數(shù)患者死于呼吸衰竭[1]。既往研究認(rèn)為，ALS僅選擇性累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)，但有越來(lái)越多的研究證據(jù)支持ALS是以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)為主、多系統(tǒng)受累的疾病[2]，其中以認(rèn)知功能損害最為常見(jiàn)。RINGHOLZ等[3]對(duì)279例ALS患者進(jìn)行認(rèn)知功能篩查，發(fā)現(xiàn)其中51%存在認(rèn)知功能損害。PHUKAN等[4]統(tǒng)計(jì)了160例ALS患者的神經(jīng)心理學(xué)資料，發(fā)現(xiàn)47.9%的患者存在不同程度的認(rèn)知功能損害。已有研究證實(shí)，部分ALS與額顳葉變性(frontotemporal lobe degeneration, FTLD)具有共同的遺傳學(xué)及病理學(xué)基礎(chǔ)，臨床上ALS與FTLD互相疊加己成為共識(shí)[5]。ALS的認(rèn)知功能障礙比較隱匿，損害程度也不同，從輕度的認(rèn)知功能障礙到額顳葉癡呆，常用的認(rèn)知功能測(cè)查量表很難發(fā)現(xiàn)。而篩查ALS認(rèn)知功能障礙具有很重要的臨床意義，ALS合并認(rèn)知障礙是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[6]。

多項(xiàng)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行功能障礙是ALS患者認(rèn)知功能障礙最常見(jiàn)的表現(xiàn)形式，PHUKAN等[4]對(duì)132例ALS患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，發(fā)現(xiàn)患者中28.5%存在執(zhí)行功能的損害。STRONG等[7]于2009年提出了ALS認(rèn)知障礙的分類與診斷軸線，其中強(qiáng)調(diào)了ALS患者的認(rèn)知功能障礙以執(zhí)行功能損害為主，但確定執(zhí)行功能障礙的判斷至少應(yīng)有2項(xiàng)對(duì)執(zhí)行功能障礙敏感的量表異常。因此，尋找有針對(duì)性的篩查執(zhí)行功能的量表，可以早期發(fā)現(xiàn)ALS的認(rèn)知功能損害。然而，目前篩查執(zhí)行功能的量表很多，很復(fù)雜，應(yīng)選用哪個(gè)量表更敏感，相應(yīng)量表選用的參考值并沒(méi)有統(tǒng)一的共識(shí)。因此，有必要優(yōu)化出能夠較快識(shí)別ALS患者執(zhí)行功能損害的量表，以便及早發(fā)現(xiàn)ALS患者是否存在認(rèn)知功能的損害。本研究擬篩查可反映ALS患者執(zhí)行功能損害的量表，并確定其參考值。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象2013年1月至2016年12月就診于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的ALS患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟1998年修訂的E1 Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)中臨床確診、臨床擬診的ALS患者[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①ALS患者累及延髓，語(yǔ)言經(jīng)重復(fù)3次以后仍不能理解；②因手功能障礙無(wú)法配合完成任務(wù)的；③阿爾茨海默癥、血管性癡呆、路易小體癡呆、帕金森病癡呆等；④既往有其他疾病影響認(rèn)知功能評(píng)價(jià)；⑤嚴(yán)重的抑郁、焦慮；⑥母語(yǔ)非漢語(yǔ)普通話。健康對(duì)照為年齡與文化程度與患者相匹配的健康人，盡量選擇其配偶、兄弟姐妹。排除標(biāo)準(zhǔn)同上。本研究調(diào)查內(nèi)容經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有接受此項(xiàng)研究的患者和健康人均簽署了知情同意書(shū)。

1.2執(zhí)行功能評(píng)價(jià)選用的量表包括蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MOCA)、快速詞匯測(cè)驗(yàn)(rapid verbal retrieval, RVR)、韋氏成人智力測(cè)驗(yàn)(Wechsler Adult Intelligence Scale, WAIS)數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)和額葉功能評(píng)定表(frontal assessment battery, FAB)。執(zhí)行功能評(píng)價(jià)包括語(yǔ)義流暢性、語(yǔ)音流暢性、WAIS數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)、FAB、MOCA執(zhí)行功能亞項(xiàng)。語(yǔ)義流暢性檢查采用快速詞匯測(cè)驗(yàn)(RVR)，要求受試者在1 min內(nèi)盡可能多地說(shuō)出動(dòng)物、水果、蔬菜名稱，記錄符合要求的名稱數(shù)量[9]。語(yǔ)音流暢性要求受試者在1 min內(nèi)盡可能多地說(shuō)出以“發(fā)”“大”字開(kāi)頭的詞語(yǔ)，記錄符合要求的詞語(yǔ)數(shù)量[9]。WAIS數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)包括順背和倒背兩部分，順背最少?gòu)?位開(kāi)始，最多到12位結(jié)束，倒背最少?gòu)?位開(kāi)始，最多到10位結(jié)束[10]。FAB量表中包括概念化、語(yǔ)音流暢性、程序性控制、干擾敏感性、抑制性控制和自主性抓握6個(gè)項(xiàng)目[11]。

1.3執(zhí)行功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)各量表正常參考值的確定參考STRONG等[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)“低于同文化、同年齡健康對(duì)照第5百分位作為該測(cè)驗(yàn)異常的標(biāo)準(zhǔn)”，即采用各量表的界值定為某一項(xiàng)測(cè)驗(yàn)分?jǐn)?shù)低于同文化、同年齡健康對(duì)照1.64標(biāo)準(zhǔn)差以下。語(yǔ)義流暢性、語(yǔ)音流暢性、WAIS數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)、FAB和MOCA中執(zhí)行功能亞項(xiàng)中2項(xiàng)測(cè)查異常，則認(rèn)為執(zhí)行功能障礙。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以率表示。計(jì)量資料兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。對(duì)于不滿足參數(shù)檢驗(yàn)條件的數(shù)據(jù)，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行計(jì)量資料的比較。采用ROC曲線分析各執(zhí)行功能量表的診斷效能。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1不同文化程度ALS患者量表均數(shù)曲線擬合共收集ALS患者142例，其中受教育年限0～3年11例(7.75%)，3～6年28例(19.72%)，6～9年50例(35.21%)，9～12年32例(22.54%)，>12年21例(14.79%)。根據(jù)文化程度對(duì)142例ALS患者的MOCA、RVR、WAIS、FAB量表均數(shù)進(jìn)行曲線擬合后，發(fā)現(xiàn)所有量表均數(shù)的曲線轉(zhuǎn)折點(diǎn)均在6～9年區(qū)間(圖1)，即初中及以上文化程度ALS患者的量表均數(shù)隨文化程度的增加無(wú)明顯增加。因此，本研究采用納入初中及以上文化程度的ALS患者及正常對(duì)照者，病例組中文化程度初中為31例(36.05%)，高中為34例(39.53%)，大學(xué)為21例(24.42%)，而對(duì)照組中初中為13例(25.49%)，高中為17例(33.33%)，大學(xué)為21例(41.18%)。

圖1不同文化程度的患者量表均數(shù)分布

Fig.1 The mean distribution of cognitive scales of patients with different educational levels

2.2一般資料和認(rèn)知量表在病例組和對(duì)照組的分布性別、年齡、文化程度在病例組和對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。ALS組MOCA、RVR、WAIS數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)、FAB評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，其中MOCA執(zhí)行功能、RVR中動(dòng)物、蔬菜、水果評(píng)分、WAIS數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)中順向和逆向評(píng)分、FAB中概念化能力、“大”組詞、程序性控制、對(duì)干擾敏感性、抑制性控制評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，而“發(fā)”組詞和FAB量表中自主性抓握在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2.3各量表對(duì)于ALS執(zhí)行功能障礙的診斷效能各量表對(duì)ALS患者執(zhí)行功能障礙診斷參考界值及敏感性和特異性如表2所示。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，WAIS數(shù)字廣度、RVR(動(dòng)物)、RVR(水果)、RVR(蔬菜)、FAB、“大”組詞和MOCA執(zhí)行亞項(xiàng)7項(xiàng)量表中2項(xiàng)執(zhí)行功能測(cè)查異常則認(rèn)為執(zhí)行功能障礙，在86例初中及以上的文化程度ALS患者中有23例(26.74%)存在執(zhí)行功能障礙。依據(jù)約登指數(shù)最大值選取各個(gè)執(zhí)行功能量表的最佳臨界值。根據(jù)曲線下面積，對(duì)于ALS執(zhí)行功能障礙測(cè)查，其診斷效能從高到低依次為WAIS數(shù)字廣度、RVR(動(dòng)物)、FAB、“大”組詞、RVR(水果)、RVR(蔬菜)和MOCA執(zhí)行功能(圖2)。

表1一般資料和認(rèn)知量表在病例組和對(duì)照組間的分布

項(xiàng)目病例組(n=86)對(duì)照組(n=51)統(tǒng)計(jì)量P年齡(歲)54.2±10.251.3±9.8―1.63 0.10 男/女(n/n)51/3523/28 2.60 0.11 文化程度初中/高中/大學(xué)(n/n/n)31/34/2113/17/21 4.37 0.12 MOCA24.7±4.727.8±2.0 5.35<0.01* 執(zhí)行功能3.7±1.44.5±0.93.73<0.01*RVR38.7±11.046.8±10.64.22<0.01* 動(dòng)物15.8±5.518.4±4.72.790.01* 蔬菜13.2±4.116.4±4.44.22<0.01* 水果9.6±3.212.0±3.34.10<0.01*WAIS11.8±2.313.7±2.44.65<0.01* 順向7.8±1.38.7±1.34.05<0.01* 逆向4.0±1.45.0±1.53.88<0.01*FAB15.0±2.616.1±1.03.79<0.01* 概念化2.7±0.82.9±0.32.690.01* “大”組詞4.6±2.85.7±2.82.150.03* “發(fā)”組詞4.8±2.25.3±2.61.320.19程序性控制2.8±0.63.0±0.02.860.01*對(duì)干擾的敏感性2.8±0.52.9±0.41.730.09 抑制性控制2.5±0.82.8±0.52.390.02* 自主性抓握3.0±03.0±0

*P<0.05。

表2執(zhí)行功能量表的參考值和診斷效能

Tab.2 The reference value and diagnostic effectiveness of executive function scales

量表參考值曲線下面積敏感度特異度FAB150.860.760.79RVR(動(dòng)物)110.870.940.58RVR(蔬菜)100.830.900.58RVR(水果)70.840.870.54WAIS數(shù)字廣度100.920.860.79“大”組詞20.850.880.67MOCA執(zhí)行30.770.770.71

圖2執(zhí)行功能量表診斷效能

Fig.2 The diagnostic effectiveness of executive function scales

3 討 論

國(guó)外研究數(shù)據(jù)顯示，ALS患者合并認(rèn)知功能損害發(fā)病率可達(dá)50%左右，其中執(zhí)行功能障礙是其最主要最具特征性的認(rèn)知功能損害類型[3-4]。根據(jù)STRONG[7]的ALS伴認(rèn)知損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)，要求至少2項(xiàng)對(duì)執(zhí)行功能敏感的測(cè)驗(yàn)異常，因此，本研究選擇認(rèn)知功能量表重點(diǎn)突出了對(duì)執(zhí)行功能的評(píng)價(jià)。

本研究發(fā)現(xiàn)，ALS患者中26.74%存在執(zhí)行功能障礙，PHUKAN[4]的研究結(jié)果28.5% ALS患者存在執(zhí)行功能障礙，兩者結(jié)果基本一致。ABRAHAMS等[12]對(duì)ALS患者進(jìn)行PET掃描，顯示ALS患者顳葉和額葉血流量顯著減少，存在認(rèn)知損害的患者的血流量減少較認(rèn)知功能正常的患者更為明顯。fMRI顯示存在認(rèn)知功能障礙ALS患者額葉皮質(zhì)激活過(guò)程受損，包括背外側(cè)前額葉皮層、外側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)皮層、內(nèi)側(cè)前額葉及運(yùn)動(dòng)前區(qū)皮層、島葉皮層及前部丘腦核團(tuán)，提示ALS患者認(rèn)知功能受損可能與上述腦區(qū)激活受損有關(guān)，其中執(zhí)行功能與前額葉皮質(zhì)最為相關(guān)，PET研究從影像學(xué)上證實(shí)ALS患者執(zhí)行功能障礙有其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

本研究顯示，語(yǔ)義流暢性、WAIS數(shù)字廣度和FAB對(duì)ALS患者具有較高的敏感度，由于完成上述量表需要多重額葉紋狀體環(huán)路參與，任何一處功能障礙均有可能增加完成的難度。詞語(yǔ)流暢性分為語(yǔ)義流暢性和語(yǔ)音流暢性，該測(cè)查反映優(yōu)勢(shì)半球額葉與顳葉的功能。完整的語(yǔ)義儲(chǔ)存、再認(rèn)、計(jì)劃和啟動(dòng)執(zhí)行功能，需要優(yōu)勢(shì)半球額葉和顳葉共同參與。語(yǔ)義流暢性和語(yǔ)音流暢性測(cè)試反應(yīng)的腦功能區(qū)域并不完全相同。語(yǔ)義流暢性主要反映額顳葉腦區(qū)功能，而語(yǔ)音流暢性則主要反映額葉腦區(qū)功能。國(guó)外多項(xiàng)研究已證實(shí)語(yǔ)音流暢性是ALS認(rèn)知功能障礙的敏感性測(cè)驗(yàn)[4]，而上述結(jié)論卻并未在中國(guó)ALS認(rèn)知功能研究中得到充分印證。協(xié)和醫(yī)院崔博[13]的研究中以“發(fā)”開(kāi)頭組詞，組詞數(shù)量在病例組和對(duì)照組之間差異并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中以“發(fā)”開(kāi)頭組詞，得到的結(jié)論與崔博一致。國(guó)內(nèi)外研究中有關(guān)語(yǔ)音流暢性是否是ALS認(rèn)知功能障礙的敏感性測(cè)驗(yàn)的結(jié)論尚不一致，這主要是由語(yǔ)言特點(diǎn)導(dǎo)致的。國(guó)外的測(cè)查為拼音文字，說(shuō)出以字母開(kāi)頭的單詞，而中文則需要以字來(lái)進(jìn)行組詞。本研究進(jìn)行語(yǔ)音流暢性測(cè)試時(shí)要求用“發(fā)”“大”同時(shí)組詞，研究發(fā)現(xiàn)“發(fā)”組詞在兩組間無(wú)明顯差異，但是“大”組詞則在兩組間差異有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且“大”組詞對(duì)于診斷ALS存在執(zhí)行功能損害亦有較高的診斷效能(曲線下面積0.85)，其可能是由于本研究對(duì)于“大”字組詞要求更高，在測(cè)試時(shí)測(cè)查人員會(huì)告訴受試者，以“大”作為形容詞均不符合要求，比如“大蘋(píng)果”“大桌子”“大螃蟹”之類均不符合要求，而“大家”“大象”“大學(xué)”“大方”“大有作為”之類的則作為有效組詞，本研究中“大”字組詞較“發(fā)”字更有難度，鑒于上述研究結(jié)果，建議國(guó)內(nèi)研究進(jìn)行語(yǔ)音流暢性測(cè)試時(shí)選用“大”組詞，而不要選用“發(fā)”組詞。

本研究尚有一定的局限性，根據(jù)文化程度對(duì)ALS患者認(rèn)知量表均數(shù)進(jìn)行曲線擬合后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于初中以下文化程度的人群擬合曲線斜率較大，即認(rèn)知量表隨著文化程度的增加有較大波動(dòng)，且低文化程度的正常對(duì)照較難收集，因此，本研究只納入初中及以上文化程度的ALS患者和對(duì)照。在后續(xù)研究中，將繼續(xù)收集初中以下文化程度的對(duì)照，按不同文化程度分別制定診斷界值。

ALS患者中絕大多數(shù)以肢體起病，僅有13%左右以延髓起病[14]。WAIS數(shù)字廣度和RVR(動(dòng)物)要求患者能說(shuō)出來(lái)，因此，對(duì)于大部分肢體起病的ALS患者均可使用上述2個(gè)量表篩查執(zhí)行功能，即使患者累及延髓，只要語(yǔ)言重復(fù)后可理解基本都可配合完成上述2項(xiàng)測(cè)查，只有對(duì)于特別少數(shù)的延髓起病的ALS患者語(yǔ)言重復(fù)后仍不能理解的可選用FAB量表進(jìn)行測(cè)查。

FAB量表雖然對(duì)患者的手部功能有要求，但是都是一些相對(duì)簡(jiǎn)單的動(dòng)作，比如敲桌子、做“石頭剪刀布”，患者即使有手部功能障礙，只要還殘存一部分運(yùn)動(dòng)功能，基本都能配合完成測(cè)查。與FAB相比，MOCA執(zhí)行功能中連線、繪立方體、畫(huà)鐘表這些動(dòng)作都是較為精細(xì)的運(yùn)動(dòng)，對(duì)于手部功能要求相對(duì)較高，且MOCA執(zhí)行功能對(duì)于執(zhí)行功能障礙的診斷效能顯著低于FAB，因此，不建議選用MOCA執(zhí)行功能測(cè)查ALS執(zhí)行功能障礙?？傊Y查ALS患者執(zhí)行功能障礙時(shí)，WAIS數(shù)字廣度、RVR(動(dòng)物)、FAB有較高診斷效能，且對(duì)于患者手部功能和言語(yǔ)能力要求較低，患者配合度較高。據(jù)此，推薦使用上述3種量表篩查ALS患者執(zhí)行功能障礙。