杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的新療法

科學(xué)家利用基因編輯技術(shù)成功地提高了狗的肌肉蛋白水平，該研究有助于將杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的新療法推向人類臨床試驗(yàn)。

迪娜·法恩·馬龍 Dina Fine Maron

科學(xué)家利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，成功地提高了四只狗的肌肉蛋白水平，這些狗患有最常見的一種肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。這項(xiàng)技術(shù)上的改進(jìn)有助于推動(dòng)利用同樣的療法進(jìn)行人類臨床試驗(yàn)，以對(duì)抗這種致命的肌肉萎縮疾病。

如果證明該方法在人類中是有效的，那么就有可能從根本上改變杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者的健康狀況。杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥是一種罕見的遺傳疾病，多見于男孩?；蛲蛔儗?dǎo)致肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者的肌肉細(xì)胞極少生成或根本不能生成抗肌萎縮蛋白，而這種蛋白能夠幫助肌肉吸收各種刺激，保護(hù)肌肉使其不至于隨著時(shí)間的推移而衰減。在大約3,500名男孩中，就有一名男孩罹患這種毀滅性疾病。從兒童時(shí)代早期開始，這種疾病就會(huì)使患者的肌肉逐漸衰減。在十幾歲之前，患者常常就被限制在輪椅上，而且通常會(huì)由于心臟衰竭或呼吸衰竭而早早地死亡。然而，這種疾病沒法治愈。

得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心帶領(lǐng)一個(gè)研究小組，對(duì)患有杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的小狗進(jìn)行了肌肉細(xì)胞編輯，目的是消除阻止高蛋白質(zhì)生成的一個(gè)關(guān)鍵障礙——在患病犬類和人類患者身上都有的、造成問題的一小段蛋白質(zhì)編碼DNA。在使用這種療法大約兩個(gè)月的時(shí)間里，這些狗產(chǎn)生了更多的抗肌肉萎縮蛋白，與骨骼相連的肌肉水平達(dá)到了正常水平的3%至90%不等，水平的高低取決于肌肉類型和劑量的大小。心肌是治療的一個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)，而且心肌水平增加幅度大，可以達(dá)到正常水平的92%。在患有杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的人群中，抗肌萎縮蛋白可能會(huì)變得幾乎不存在。研究人員曾經(jīng)證實(shí)一種療法可以將抗肌肉萎縮蛋白恢復(fù)至不到正常水平的1%，隨后這個(gè)療法獲得批準(zhǔn)，這是目前唯一可以利用的療法。不久前，研究人員將自己的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。研究人員稱，他們沒有發(fā)現(xiàn)基因組的其他區(qū)域產(chǎn)生任何意外變化（這是基因編輯技術(shù)通常需要關(guān)注的一個(gè)問題），也沒有證據(jù)表明這項(xiàng)技術(shù)會(huì)使狗生病。

為了將這項(xiàng)基因編輯技術(shù)運(yùn)用到狗的肌肉中，該研究的資深發(fā)起人、得克薩斯大學(xué)西北醫(yī)學(xué)中心分子生物學(xué)家埃里克·奧爾森（Eric Olson）及同事對(duì)病毒進(jìn)行設(shè)計(jì)，使其起到運(yùn)載工具的作用。他們將病毒自身的一些DNA剔除，為基因編輯體系中的材料留出空間。其中的一些病毒攜帶著“分子剪刀”Cas9，用來剪除肌肉細(xì)胞中阻礙抗肌肉萎縮蛋白生成的DNA序列。其余的病毒攜帶一種導(dǎo)引分子，幫助Cas9識(shí)別應(yīng)該在何處實(shí)施那些必要的剪除。

奧爾森的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室中證明，CRISPR技術(shù)在細(xì)胞層面上可用于治療嚙齒類動(dòng)物和人類的杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，而這項(xiàng)新研究標(biāo)志著該技術(shù)在大型哺乳動(dòng)物中首獲成功。在這項(xiàng)研究中，研究小組專注地測(cè)量蛋白水平恢復(fù)情況本身，并沒有探索這種療法會(huì)使狗的行為及日常生活產(chǎn)生怎樣的改變。

利用CRISPR基因編輯機(jī)制進(jìn)行一次注射，到底能夠在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者的體內(nèi)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間，這個(gè)情況仍然未知。奧爾森及同事希望僅僅使用一劑就能使這種療法的效果足夠持久，但是他們還需要通過進(jìn)一步研究來獲得更加清晰的了解?！。ê铝甲g自科學(xué)美國(guó)人網(wǎng)站scientificamerican.com）