適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)局部晚期前列腺癌患者血清腫瘤學(xué)指標(biāo)與無(wú)轉(zhuǎn)移生存率的影響

余 杰,王 旸,賈彥召,楊 崢,張 森,劉瀚文,饒石磊,張 凱

(南陽(yáng)市中心醫(yī)院放療科，河南南陽(yáng) 473009)

作為男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，前列腺癌是歐美國(guó)家男性死亡的主要疾病之一[1]。隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)的改變以及社會(huì)老齡化進(jìn)程的加快，前列腺疾病的發(fā)病率近年來(lái)逐年攀升，對(duì)中老年男性的生命健康和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重威脅。前列腺癌發(fā)病隱匿，早期無(wú)明顯癥狀或癥狀較輕，如尿頻、尿急、夜尿增多、尿線細(xì)且無(wú)力等，大部分患者待出現(xiàn)明顯癥狀而被檢出時(shí)已屬于中晚期，且因年齡較大、基礎(chǔ)疾病多、身體耐受差而不適宜行手術(shù)治療。因此，放療、內(nèi)分泌等綜合治療成為常見手段[2-3]。目前，如何選擇療效確切、毒副反應(yīng)輕、中老年患者耐受的治療方法用于局部晚期前列腺癌的臨床治療成為醫(yī)學(xué)熱點(diǎn)、難點(diǎn)之一。在此背景下，本研究回顧性分析適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)局部晚期前列腺癌患者血清腫瘤學(xué)指標(biāo)與無(wú)轉(zhuǎn)移生存率的積極影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料回顧性收集我院2009年1月至2015年2月期間收治的97例局部晚期前列腺癌患者的臨床資料，入選標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)明顯癥狀，如排尿困難、尿頻尿急、肉眼血尿、血精、肛周及尿道等處疼痛、尿后滴瀝或滴白等；②直腸指診觸及硬性結(jié)節(jié)，均行RTE、MRI掃描檢查提示TNM分期Ⅲ期或Ⅳ期，前列腺癌Gleason分級(jí)[4]4～5級(jí)，腫瘤侵犯前列腺包膜或提肛肌、外括約肌等精囊外鄰近結(jié)構(gòu)；③經(jīng)病理組織學(xué)診斷證實(shí)，且不適宜行根治性前列腺切除術(shù)或拒絕接受手術(shù)治療者；④Gleason評(píng)分8～10分；⑤血清前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)≥20 ng/mL；⑥臨床資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已確診的慢性前列腺炎、前列腺增生及早期前列腺癌；②發(fā)生腦轉(zhuǎn)移；③合并感染，心、腦血管、肝腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾?。虎芎喜⑵渌麃?lái)源的惡性腫瘤；⑤合并發(fā)生嚴(yán)重的尿路感染、尿道狹窄及膀胱結(jié)石；⑥伴發(fā)引起逼尿肌活動(dòng)過(guò)度或逼尿肌無(wú)力及排尿障礙癥狀的其他疾?。虎邔?duì)本研究?jī)?nèi)分泌治療藥物過(guò)敏。根據(jù)放療方法不同，97例患者被分為調(diào)強(qiáng)組55例和常規(guī)適形組42例。調(diào)強(qiáng)組年齡49～78(64.55±6.95)歲，體重53～82(66.73±6.20)kg，其中TNM分期Ⅲ期29例、Ⅳ期26例，病理Gleason分級(jí)4級(jí)22例、5級(jí)23例；常規(guī)適形組年齡46～75(62.55±7.37)歲，體重55～86(67.89±5.63)kg，其中TNM分期Ⅲ期23例、Ⅳ期19例，病理Gleason分級(jí)4級(jí)20例、5級(jí)22例。兩組性別、年齡、TNM分期、病理Gleason分級(jí)接近，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法調(diào)強(qiáng)組55例患者行適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療，常規(guī)適形組42例患者行常規(guī)或三維適形放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療。所有患者治療期間均密切關(guān)注不良反應(yīng)情況并及時(shí)針對(duì)性處理。①適形調(diào)強(qiáng)放療：模擬CT定位(Discovery 590KT CT模擬機(jī))后自L2至坐骨下緣下10 cm掃描，層厚5 mm，間距3 mm；以CT掃描與盆腔MR圖像勾畫腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)，包括前列腺整體、精囊(雙側(cè))和盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)；臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)同GTV，CTV基礎(chǔ)上外放1 cm則為計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)，后外擴(kuò)0.5 cm，各靶區(qū)勾畫完畢后，按照每例患者實(shí)際情況明確放療計(jì)劃，采用6 000 kV X射線照射，CTV 2.23 Gy/次，5次/周，共計(jì)35次，總劑量78.05 Gy；PTV 2.17 Gy/次，5次/周，共計(jì)35次，總劑量75.95 Gy；95% PTV體積接受劑量≥76 Gy；鄰近敏感器官如直腸、膀胱等為V70≤25%，股骨頭(雙側(cè))V50≤5%，恥骨V70≤25%。②常規(guī)和適形放療：實(shí)施前后、兩側(cè)野照射或三維適形三野照射，上界為骶1上緣，下界為坐骨節(jié)下緣，前后野側(cè)界、側(cè)野上下界為真骨盆外1～2 cm，處方劑量為：2.0 Gy/次，每周5次，總劑量70 Gy。③內(nèi)分泌治療：放療第1日給予3.75 mg亮丙瑞林(國(guó)藥準(zhǔn)字H20093852，上海麗珠制藥有限公司，規(guī)格3.75 mg)皮下注射，1次/28 d+50 mg比卡魯胺(國(guó)藥準(zhǔn)字H20113535，上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，規(guī)格50 mg)口服，1次/d，待PSA<0.2 ng/mL且維持最低值2個(gè)月后停藥，而如果隨訪期間出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)(PSA超過(guò)最低值2 ng/mL)時(shí)再次按上述方法用藥，如此循環(huán)。

1.3觀察指標(biāo)①治療結(jié)束后2個(gè)月通過(guò)影像學(xué)復(fù)查評(píng)估結(jié)果進(jìn)行近期療效評(píng)定[5]。完全緩解(complete remission，CR)：腫瘤完全消退并維持超過(guò)4周以上；部分緩解(partial remission，PR)：腫瘤消退≥50%并維持超過(guò)4周；無(wú)變化(no change，NC)：腫瘤消退<50%或增大<25%；病變進(jìn)展(progression of disease，PD)：腫瘤增大≥25%或出現(xiàn)新病灶?？偩徑饴?remission rate，RR)以CR、PR計(jì)算。②血清腫瘤學(xué)指標(biāo)檢測(cè)：治療前及結(jié)束后2個(gè)月采集所有患者外周血5 mL，以1 000 r/min常規(guī)離心(日本KOKUSAN H-103N離心機(jī)，離心半徑15 cm)處理5 min，檢測(cè)血清標(biāo)本中PSA、游離前列腺抗原(free prostate specific antigen，fPSA)濃度。③本次研究隨訪截止至2017年12月31日，所有患者均至少隨訪3年，統(tǒng)計(jì)無(wú)轉(zhuǎn)移生存率及累計(jì)生存率。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較調(diào)強(qiáng)組、常規(guī)適形組RR分別為61.82%、45.24%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.64，P>0.05)，但前者療效分布明顯優(yōu)于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.40，P<0.05)。見表1。

2.2兩組不同分期、分級(jí)患者臨床療效比較調(diào)強(qiáng)組Ⅲ期、Ⅳ期患者RR與常規(guī)適形組患者相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.13，0.54，P>0.05)。調(diào)強(qiáng)組Gleason分級(jí)4級(jí)、5級(jí)患者RR與常規(guī)適形組相比亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.39，0.60，P>0.05)。見表2～3。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表2 兩組不同分期患者療效比較[例(%)]

表3 兩組不同分級(jí)患者療效比較[例(%)]

2.3兩組患者治療前后血清腫瘤學(xué)指標(biāo)比較兩組治療前血清PSA、fPSA濃度接近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后血清PSA、fPSA濃度均明顯較治療前下降，但調(diào)強(qiáng)組下降幅度顯著大于常規(guī)適形組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.4兩組患者生存率比較兩組治療結(jié)束后1年、3年累計(jì)生存率接近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但調(diào)強(qiáng)組1年、3年無(wú)轉(zhuǎn)移生存率為60.00%、38.18%，明顯高于常規(guī)適形組的38.09%、19.05%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

組別PSA(ng/mL)治療前治療后fPSA(ng/mL)治療前治療后調(diào)強(qiáng)組60.45±11.8614.26±3.05*11.49±2.512.08±0.51*常規(guī)適形組59.95±12.0426.98±5.23*11.70±2.483.55±0.86*t值0.2015.010.4110.50P值>0.05<0.05>0.05<0.05

與同組治療前相比，*P<0.05;PSA：前列腺特異抗原；fPSA：游離前列腺特異抗原。

表5 兩組患者生存率比較[例(%)]

3 討 論

雖然我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率相比西方發(fā)達(dá)國(guó)家較低，但由于人口基數(shù)大，老齡化現(xiàn)象日益突出，前列腺癌就診患者基數(shù)龐大。早期前列腺癌治療多采用公認(rèn)的根治性前列腺癌切除術(shù)，患者通常預(yù)后較好。然而，中晚期尤其是局部晚期前列腺癌患者基本已錯(cuò)過(guò)手術(shù)最佳時(shí)間，預(yù)后往往較差[6]。對(duì)于中晚期前列腺癌的治療，目前多主張聯(lián)合治療。歐洲泌尿協(xié)會(huì)更新的前列腺癌診療指南中明確建議中晚期前列腺癌推薦采取聯(lián)合應(yīng)用放射治療加激素治療[7]。雄激素依賴性是前列腺癌內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)，故通過(guò)有效手段降低體內(nèi)雄激素濃度、抑制腎上腺來(lái)源的雄激素的合成有助于抑制睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，并可一定程度阻斷雄激素與其受體結(jié)合，繼而達(dá)到抑制或控制前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的目的[8]。本研究?jī)?nèi)科治療藥物選用亮丙瑞林+比卡魯胺，有助于降低患者血清雄激素水平，促使體內(nèi)雄激素敏感細(xì)胞死亡而實(shí)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)被抑制的目的，可一定程度緩解腫瘤的轉(zhuǎn)移，消除放療后癌細(xì)胞增殖，從而增強(qiáng)放療效果[9]。外放射治療具有療效好、適應(yīng)證廣、并發(fā)癥少、安全有效等特點(diǎn)，是前列腺癌患者最重要的治療手段之一。對(duì)于局部晚期前列腺癌而言，可通過(guò)電離輻射(X輻射能量)不同程度的殺傷、破壞癌組織，使腫瘤體積縮小。隨著放療技術(shù)及醫(yī)療設(shè)備的不斷改進(jìn)，調(diào)強(qiáng)適形放療主張通過(guò)輸出非均勻照射劑量使不同靶區(qū)獲得的劑量不同，可適度增加腫瘤局部照射劑量及靶區(qū)的照射總量的同時(shí)，減少對(duì)周圍正常組織器官(直腸、膀胱等)的照射劑量，在增加放療劑量及控制直腸輻射量方面明顯優(yōu)于常規(guī)和三維適形放療方法[10]。

故本研究結(jié)果顯示，雖然調(diào)強(qiáng)組、常規(guī)適形組RR差異不明顯，但前者療效分布明顯優(yōu)于后者。廖海球等[11]的研究結(jié)果顯示適形調(diào)強(qiáng)放療同步給予間歇性內(nèi)分泌治療中晚期前列腺癌，其RR高達(dá)84%，明顯高于三維適形、常規(guī)放療。均表明適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合內(nèi)分泌可明顯提高局部晚期前列腺癌的臨床治療療效，主要與適形調(diào)強(qiáng)放療可在保證安全性的前提下增加腫瘤局部照射劑量及靶區(qū)照射總量有關(guān)。同時(shí)，值得注意的是，調(diào)強(qiáng)組Ⅲ期、Ⅳ期患者RR與常規(guī)適形組患者相比，Gleason分級(jí)4級(jí)、5級(jí)患者RR與常規(guī)適形組患者相比均無(wú)明顯差異，提示局部晚期前列腺癌患者臨床分期、病理分級(jí)可能對(duì)綜合治療療效的影響不明顯，亦有可能與本研究納入樣本量較少有關(guān)，其仍有待進(jìn)一步探索。為進(jìn)一步分析兩組的治療效果，我們對(duì)比分析了兩組血清PSA、fPSA濃度，其中PSA作為前列腺腺泡分泌的糖蛋白，是前列腺癌的血清腫瘤標(biāo)志物，具有較高的敏感性和特異度；正常情況下機(jī)體的淋巴系統(tǒng)與前列腺腺泡被屏障分隔，一旦腫瘤屏障被破壞，大量PSA隨機(jī)進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，導(dǎo)致血中PSA、fPSA濃度升高[12]。本研究?jī)山M患者治療后血清PSA、fPSA濃度均明顯較治療前下降，但調(diào)強(qiáng)組下降幅度顯著大于常規(guī)組，證實(shí)適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)調(diào)節(jié)局部晚期前列腺癌患者血清腫瘤學(xué)指標(biāo)濃度有突出作用，與曹敬毅等[13]的報(bào)道相符。此外，生存率方面，調(diào)強(qiáng)組1年、3年無(wú)轉(zhuǎn)移生存率為60.00%、38.18%，明顯高于常規(guī)組的38.09%、19.05%，證實(shí)適形調(diào)強(qiáng)放療有助于提高局部晚期前列腺癌患者局部控制率和無(wú)轉(zhuǎn)移生存率，從而有助于改善患者預(yù)后，與駱華春等[14]的觀點(diǎn)一致。然而本研究中，兩組治療結(jié)束后1年、3年累計(jì)生存率接近，可能與隨訪期較短及研究樣本量少有關(guān)，適形調(diào)強(qiáng)放療對(duì)局部晚期前列腺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后改善作用仍需經(jīng)過(guò)將來(lái)隨訪后給予論證。