瞬時彈性成像技術(shù)（TE）對肝纖維化診斷價值的研究進展

楊薇 李源 楊永林

【摘要】目前肝活檢仍然是檢測肝纖維化的“金標準”，但由于其具有有創(chuàng)性、取樣誤差、重復(fù)性差等多種缺點，患者不易接受，限制了臨床應(yīng)用。近年來國內(nèi)外廣大學(xué)者開始關(guān)注對肝纖維化的無創(chuàng)性研究，本文旨在探討瞬時彈性成像技術(shù)對肝纖維化診斷的原理、準確性及其局限性和其展望。

【關(guān)鍵詞】瞬時彈性成像技術(shù)；肝纖維化；肝硬化

【中圖分類號】R575.2；R445.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.09..02

肝纖維化是我們機體對各種病因所導(dǎo)致慢性肝損傷的一種自我修復(fù)反應(yīng)，是肝硬化發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。由于其具有可逆性[1-2]，因此對肝纖維化的早期診斷尤為重要，它不僅有利于臨床治療，更對預(yù)后具有重要價值。目前肝活檢被認為是診斷肝纖維化的金標準，但也具有明顯的局限性：有創(chuàng)性、取樣誤差、患者不易接受、潛在風(fēng)險、觀察值變異、昂貴、可重復(fù)性差等，臨床應(yīng)用范圍較前明顯減少。傳統(tǒng)的肝功化驗轉(zhuǎn)氨酶，無法提供準確提供肝纖維化的信息。近年來國內(nèi)外學(xué)者對肝纖維化的無創(chuàng)性檢查的關(guān)注逐漸提高，其中瞬時彈性成像技術(shù)（transient elastography，TE）得到廣大學(xué)者的青睞。2015年歐洲肝病學(xué)會與拉丁美洲肝病學(xué)會（EASL-ALEH）發(fā)布“無創(chuàng)傷檢查評估肝臟疾病嚴重程度及預(yù)后臨床指南”（簡稱 EASL-ALEH指南）[3-5]中指出，TE 被認為是檢測肝臟硬度的一種有效且無創(chuàng)的方法。其臨床應(yīng)用范圍正逐步得到擴大。

1 TE的工作原理

TE是由美國學(xué)者Paker等[6]提出的，是一種新型可重復(fù)的快速無創(chuàng)性技術(shù)，其應(yīng)用建立在超聲診斷基礎(chǔ)上，它通過專用探頭發(fā)出固定低頻率的剪切波，對肝臟組織實施瞬時主動激動，同時發(fā)出高頻信號追蹤剪切波在肝臟內(nèi)的傳播速度，剪切波的傳播速度與肝臟的硬度密切相關(guān)，肝臟的硬度越大，剪切波的傳播速度就越快，得出的彈性KPa值越高，最終算出肝臟的硬度值（liver stiffness measurement，LSM）。同時，通過追蹤高頻信號在肝臟傳播過程中的衰減速度，并結(jié)合系統(tǒng)內(nèi)嵌的脂肪衰減模型，利用專利算法推導(dǎo)出肝臟的信號衰減系數(shù)，即可推導(dǎo)出肝臟的脂肪變性定量結(jié)果。

2 TE研究的準確性

TE具有無創(chuàng)無痛、準確直觀、快速簡便、易接受、可重復(fù)、經(jīng)濟等特性，能夠準確地測定出LSM值。為了更好的研究TE的臨床應(yīng)用范圍及準確性，將瞬時彈性技術(shù)應(yīng)用到不同病因所致的肝纖維化中進行效能評價。近年來廣大國內(nèi)外學(xué)者通過廣泛的臨床研究，將TE的檢測結(jié)果與肝穿刺活檢結(jié)果進行對照。

2.1 慢性HCV感染

Sandrin在2003年首次發(fā)表TE與肝活檢相關(guān)關(guān)聯(lián)的準確性實驗研究數(shù)據(jù)。Sandrin等[7]共選取了91例確診為HCV的患者，該項研究中患者既接受了肝活檢病理檢查，同時也接受了TE檢查，兩項檢查結(jié)果對比后得出：TE在HCV所導(dǎo)致的肝纖維化患者中有效性達88%。Fraquelli等[8]研究LSM臨界值：F2為7.9kpa，F(xiàn)3為10.3kpa，F(xiàn)3為11.9kpa。肝纖維化、肝硬化是慢性HCV感染發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，隨著直接抗病毒藥物（direct-acting antivirals，DAAs）的上市，大大推進了慢性HCV感染治療的進步，也縮短了抗病毒的療程。EASL-ALEH指南[5]：所有的HCV感染者在條件允許時均應(yīng)行TE檢測以排除肝硬化。因HCV感染具有隱匿性，代償期中常無明顯臨床變現(xiàn)，肝活檢技術(shù)在早期中常不為患者所接受，其結(jié)果是往往錯過了最佳治療時間，TE可根據(jù)測得的彈性Kpa得出肝臟的硬度值，這在HCV感染的治療及預(yù)后具有重大意義。

2.2 慢性HBV感染

全國慢性乙型肝炎病毒感染者高達3.5億，其中我國又被稱為乙型肝炎大國，而肝炎—肝硬化—肝癌這樣的病變過程中，肝纖維化在慢性乙型肝炎、肝硬化發(fā)展中尤其重要。

張大鹍等[9]選取了189例慢性乙型肝炎（chronic viral hepatitis，CHB）患者，以肝活檢病理檢查結(jié)果為金標準，同時行TE檢查，病理結(jié)果顯示：S0患者1例，S1患者50例，S2患者60例，S3患者36例，S4患者33例。對比兩項檢查結(jié)果為：TE檢測成功率為95.23%。徐燕等[10]研究選取165例慢性乙肝患者，采用FS掃描儀得出中度肝纖維化臨界值、敏感度、特異度分別為：8.5 kpa、83.3%、81.6%；重度肝纖維化臨界值、敏感度、特異度分別為：16.3 kpa、73.3%、90.6%。EASL-ALEH指南[5]：對于HBV DNA>2000 IU/ml，但ALT正常的CHB患者，TE是用來確診肝纖維化最好的方法。TE可用來排除非活動性攜帶者嚴重肝纖維化和肝硬化。對TE檢測可疑者，可進行肝活檢行進一步檢查。評估肝纖維化程度任然是CHB患者治療中的首要因素[11]，英國NICE指南[12]將“肝彈性值>6 kPa者”作為CHB治療適應(yīng)證。

2.3 慢性酒精性肝病

在歐美國家慢性酒精中毒為肝硬化最常見的病因（約50%—90%），我國較為少見（約10%），但近年來有升高趨勢。酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）是由于長期大量飲酒所導(dǎo)致的一種中毒性肝損傷，初期可表現(xiàn)為肝細胞脂肪變性，后期逐漸發(fā)展為酒精性肝炎，肝纖維化，最終可導(dǎo)致酒精性肝硬化。

Nahon等[13]對法國147例酒精性肝病患者進行TE檢查，同時進行肝活檢，以肝活檢病理檢查技術(shù)為金標準，病理結(jié)果顯示：147例患者中53.7%為肝硬化，28.7%為中重度酒精性肝炎。對比兩項檢查結(jié)果為：TE檢測成功率為90.5%。常樹明等[14]研究得出：當LSM低于8 kPa的酗酒患者可能不存在肝纖維化，需要進一步觀察檢測；LSM介于8.0至13.0 kPa之間時，表明肝纖維化正在形成中；LSM大于13 kPa時，肝硬化已經(jīng)形成，應(yīng)考慮為該類患者制訂有效的治療方案。

2.4 膽汁淤積性肝病

原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是因肝內(nèi)中小膽管慢性進行性非化膿性炎癥而導(dǎo)致的慢性膽汁淤積性疾病。早期病情隱匿，不易明確，易導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化。

TE在PBC中應(yīng)用的經(jīng)驗非常有限，Corpechot等[15]對101例PBC和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）進行了研究，相對于中度肝硬化患者，TE有更高的敏感性和特異性。F4：敏感性為0.93，特異性為0.95；F2：敏感性為0.84，特異性為0.87。TE在PBC中的研究僅為少數(shù)人，還需大量實驗數(shù)據(jù)支撐其在PBC的準確性。

2.5 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指排外飲酒和其他明確的肝損害因素所致，以彌漫性肝細胞大炮性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。組織學(xué)上，NAFLD可分為非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎兩種類型。NAFLD可進展為肝硬化、肝功能衰竭和肝細胞肝癌。該病在西方國家較為常見，成人NAFLD患病率為20%～33%。近年來我國的患病率不斷上升，發(fā)達地區(qū)成人NAFLD患病率在15%左右。

范麗娟等[16]選取83例經(jīng)病理診斷為NAFLD，以病理檢查結(jié)果為金標準，采用TE檢查技術(shù)分析診斷NAFLD的準確性。最后得出TE肝臟硬度值檢測與ALT、AST呈正相關(guān)關(guān)系，與HDL、APOA呈負相關(guān)關(guān)系，診斷S0—S1、S2、S3的臨界值分別為8.95 kpa、10.60 kpa、15.66 kpa。TE對診斷NAFLD有較高的診斷價值，可作為NAFLD的動態(tài)觀察和隨診。范曉棠[17]指出，脂肪肝患者LSM達到6.6 Kpa的時候，組織學(xué)證實至少有80%的患者存在肝纖維化改變，需要及時診治。李巖等[18]研究得出TE對不同人群的特征對失敗率存在影響。BMI越高，其失敗率越高，老年人大于年輕人，女性大于男性，肋間隙狹窄者失敗率較高。

3 討 論

TE的準確率受多種因素影響?；颊咄瑫r有腹水、肥胖或者肋間隙過窄都將會影響TE的準確性。此外肝臟炎癥的急性期、膽汁淤積、肝臟淤血，甚至進食等也會影響TE的準確性。Oliveri等[20]對297例慢性乙型肝炎患者進行研究，結(jié)果得出當ALT升高時，也可使肝臟的硬度值升高1.3-3倍，故TE前需控制肝臟炎癥。研究指出[19]肝臟疾病穩(wěn)定期中，ALT輕微升高（<3倍），其影響不大。有研究指出[21-23]]當BMI>=30 Kg/m2時，有11.6%—18.4%的檢測失敗率。進食兩小時內(nèi)，會增加肝臟的血流量，可使肝臟硬度值增加，所以在TE檢測之前，至少需空腹2小時以上。此外，TE的檢測儀配有不同的探頭，M探頭及XL探頭均有不同的檢測率。不同的病因所導(dǎo)致的肝臟組織學(xué)均有不同，不同的肝臟硬度值檢測率也不同，故要評估肝纖維化臨界值需排除各項影響因素。

4 TE的展望

大量的國內(nèi)外研究表明，TE對診斷肝纖維化具有較高診斷價值。因其具有無創(chuàng)無痛、準確直觀、快速簡便、易接受、可重復(fù)、經(jīng)濟等實用性等特點，是肝纖維化較好的診斷方法已引起國內(nèi)外廣大學(xué)者的關(guān)注。它既彌補了傳統(tǒng)檢測方法的局限性，同時也拓寬了超聲圖像在臨床上的應(yīng)用，具有非常極高的臨床應(yīng)用價值和前景。未來隨著TE技術(shù)的發(fā)展，準確性進一步提高，局限性逐漸克服，其在臨床上的應(yīng)用將會得到大步提升，應(yīng)用范圍將得到進一步擴大。

參考文獻

[1] Povero D， Busletta C，Novo E， et al.Liver fibrosis： a dynamic and potentially reversible process[J].Histol Histopathol，2010，25（8）：1075-1091.

[2] Pinzani M，Macias-Barragan J.Update on the pathophysiology of liver fibrosis[J].Expert review of gastroenterology & hepatology，2010，4（4）：459-472.

[3] 肝臟硬度評估小組.瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見[J].中華肝臟病雜志，2013，21（6）：420-424.

[4] Kemp W，Levy M，Weltman M. Australian Liver Association（ALA）expert consensus recommendations for the use of transient elastography in chronic viral hepatitis. J Gastroenterol Hepatol，2015，30（3）：453-462.

[5] European Association for Study of Liver； Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado.EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines：Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis.J Hepatol，2015，63（1）：237-264.

[6] Paker KJ，Doyley MM，Rubens DJ.Imaging the elastic properties of tissue；the 20 yearperspective.[J].Physicsin Medicine & Biology，2011，56（1）：R1.

[7] SANDRIN L，F(xiàn)OURQUET B，HASQUENOPH J M，et al.Transient elastography： a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis[J].ltrasound Med Biol，2003，29（12）：1705-1713.

[8] Fraquelli M，Rigamonti C，Casazza G， et al. Reproducibility of transient elastography in the evaluation of liver fibrosis in patients with chronic liver disease[J].Gut，2007，56：968-973.

[9] 張大鹍，陳 敏，劉 陽，王瑞芳，周一鳴，趙紅偉.聲脈沖輻射力成像與瞬時彈性成像診斷慢性乙型肝炎肝纖維化的對比研究[J].臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志，2016，18（01）：21-24.

[10] 徐 燕，馮艷玲，施裕新.瞬時彈性成像在慢性乙型肝炎肝纖維化診斷中的應(yīng)用[J].山東醫(yī)藥，2014，54（47）：21-24.

[11] European Association for Study of Liver.EASL Clinical Practice Guidelines：management of hepatitis C virus infection.J Hepatol，2014，60（2）：392-420.

[12] Sarri G，Westby M，Bermingham S，et al. Guideline Development Group. Diagnosis and management of chronic hepatitis B in children，young people，and adults：summary of NICE guidance.BMJ，2013，346：f3893.

[13] Nahon P， Kettaneh A， Tengher-Barna I， et al. Assessment of liver fibrosis using transient elastography in patients with alcoholic liver disease[J].J Hepatol，2008，49：1062–1068.

[14] 常樹明，陳泓強，李 瑩，王力軍.瞬時彈性成像技術(shù)診斷酒精性肝病的價值探討[J]. 實用肝臟病雜志，2012，15（04）：303-304.

[15] CORPECHOT C，EI N A，POUJOL-ROBERT A，et al.Assessment of biliary fibrosis by transient elastography in patients with PBC and PSC[J].Hepatology，2006，43（5）：1118-1124.

[16] 范麗娟，廖慧鈺，姜太一，黃云麗，劉燕敏.瞬時彈性成像與非酒精性脂肪性肝病病理纖維化分期的相關(guān)性[J].世界華人消化雜志，2012，20（17）：1515-1519.

[17] 范曉棠.瞬時彈性成像技術(shù)幫助脂肪性肝病患者早期發(fā)現(xiàn)肝硬化趨勢[J].肝博士，2014，（05）：22-23.

[18] 李巖，郝志華，陳春彥，王俊明，王亞坤，焦麗娜.瞬時彈性成像對非酒精性脂肪性肝病的應(yīng)用價值[J]. 中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2014，30（05）：414-418.

[19] 瞬時彈性成像技術(shù)（TE）臨床應(yīng)用專家共識（2015年）[J].中國肝臟病雜志（電子版），2015，7（02）：12-18.

[20] Oliveri F，Coco B， Ciccorossi P， et al. Liver stiffness in the hepatitis B virus carrier： a non-invasive marker of liver disease influenced by the pattern of transaminases[J].World J Gastroenterol，2008，14：6154-6162.

[21] Wong GL，Chan HL，Choi PC，et al.Association between anthropometric parameters and measurements of liver stiffness by transient elastography[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11：295-302.e1-3.

[22] Wong GL，Wong VW，Chim AM，et al.Factors associated with unreliable liver stiffness measurement and its failure with transient elastography in the Chinese population[J].J Gastroenterol Hepatol，2011，26：300-305.

[23] Wong VW，Vergniol J，Wong GL， et al. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology，2010，51：454-462.

本文編輯：吳宏艷