宮頸癌是可以全面預(yù)防的癌癥

潘鋒

2018年5月11日，中國(guó)癌癥基金會(huì)等部門在北京舉行“科學(xué)與傳媒對(duì)話—HPV疫苗和宮頸癌篩查科學(xué)報(bào)道媒體研討會(huì)”， 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院流行病學(xué)研究室主任、世界衛(wèi)生組織（WHO）子宮頸癌防治專家委員會(huì)成員、國(guó)家衛(wèi)生健康委疾病預(yù)防控制局癌癥早診早治專家組副組長(zhǎng)喬友林教授在接受記者采訪時(shí)說，宮頸癌發(fā)病病因明確，接種人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗和進(jìn)行宮頸癌篩查是最有效預(yù)防宮頸癌發(fā)生的方式。

宮頸癌病因明確

喬友林教授首先介紹了國(guó)內(nèi)外宮頸癌病因?qū)W研究的艱難歷程。宮頸癌病因研究已持續(xù)200多年，1800年意大利醫(yī)生發(fā)現(xiàn)宮頸癌與性行為有關(guān)，1960～1980年有研究認(rèn)為宮頸癌與感染因子（HSV-2）有關(guān)，1980～1990年首次發(fā)現(xiàn)人乳頭狀瘤病毒（HPV）與宮頸癌有關(guān)，1990年HPV感染被確認(rèn)為宮頸癌的主要病因，99.7%的宮頸癌都可檢測(cè)到高危HPV DNA，持續(xù)HPV陽性與HPV陰性的相對(duì)危險(xiǎn)比（OR）高達(dá)250，歸因危險(xiǎn)百分比（ARP）超過95%，HPV陰性者幾乎不會(huì)發(fā)生宮頸癌（99%NPV）。來自中國(guó)的隊(duì)列研究同樣發(fā)現(xiàn)，如果臨床上發(fā)現(xiàn)女性HPV高危的持續(xù)感染，其發(fā)生宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)也極高。

“HPV持續(xù)感染是宮頸癌的病因?！眴逃蚜纸淌谡f，HPV是一種相對(duì)較小、具有環(huán)狀雙鏈DNA的病毒，外面有衣殼蛋白保護(hù)，HPVs嗜好感染表皮和生殖道黏膜的上皮組織。HPV感染宮頸上皮黏膜細(xì)胞，HPV DNA整合到宿主細(xì)胞基因組中引發(fā)癌癥。2008年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)授予德國(guó)病毒家zur Hausen教授，以表彰他發(fā)現(xiàn)HPV是導(dǎo)致宮頸癌的罪魁禍?zhǔn)祝瑉ur Hausen教授通過實(shí)驗(yàn)，在宮頸癌組織中發(fā)現(xiàn)了HPV DNA與患者DNA整合的直接證據(jù)。基于這一發(fā)現(xiàn)，目前人類已研制出了篩查宮頸癌的HPV檢測(cè)方法，能確認(rèn)HPV有100多個(gè)型別，70%以上的宮頸癌是由HPV16和18型別引起的。

喬友林教授介紹，2015年世界范圍內(nèi)有561 000 例宮頸癌新發(fā)病例，285 000 例死亡病例，但其中超過85%在發(fā)展中國(guó)家，分別有479 000例新發(fā)病例和 251 000例死亡病例。如果不采取措施，預(yù)計(jì)被診斷為宮頸癌的女性人數(shù)到2030年將增加至少25%。宮頸癌是我國(guó)婦女生殖道第二大惡性腫瘤，2015年我國(guó)宮頸癌新發(fā)病例達(dá)到98 900例，死亡病例30 500例。

1989～2008年的統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)宮頸癌發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，發(fā)病人群更加年輕化，城市女性的發(fā)病年齡提前約10歲，全國(guó)平均提前5歲。目前我國(guó)癌癥手術(shù)、放療、化療水平基本上與國(guó)際同步，但我國(guó)癌癥五年生存率只有36.9%，而北歐和歐美國(guó)家已分別達(dá)到68%～70%，我國(guó)癌癥五年生存率較低的主要原因是很多患者就診時(shí)已是癌癥中晚期，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)。

2005～2007年，喬友林教授與世界衛(wèi)生組織（WHO）、美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心等合作開展了“中國(guó)婦女人群HPV感染和CIN的流行病學(xué)調(diào)查”研究，這也是全球多中心HPV感染調(diào)查的一部分，目的是調(diào)查不同地區(qū)和年齡婦女人群中HPV的情況以及與感染有關(guān)的危險(xiǎn)因素，探討在中國(guó)開展HPV疫苗試驗(yàn)的可能性，獲得將來HPV疫苗接種預(yù)防宮頸癌的一些人群數(shù)據(jù)。與美國(guó)等西方發(fā)達(dá)國(guó)家HPV感染隨著年齡增長(zhǎng)而不斷下降不同的是，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)城市和農(nóng)村婦女的高危型HPV感染率都較高，呈“雙峰”現(xiàn)象，即25歲以下感染率較高，隨后開始下降，35歲以后又開始上升。HPV16和18占子宮頸鱗癌的84.5%，宮頸鱗癌HPV基因型別無明顯地域差別，因此理論上如果疫苗能夠覆蓋這兩個(gè)基因型，那么就可實(shí)現(xiàn)對(duì)大多數(shù)宮頸癌的預(yù)防。

疫苗可有效預(yù)防宮頸癌

喬友林教授說，癌癥的“三級(jí)”預(yù)防措施同樣適用于宮頸癌防治。癌癥的一級(jí)預(yù)防是病因?qū)W預(yù)防，是指對(duì)一般人群消除或降低致癌因素，促進(jìn)健康，防患于未然的預(yù)防措施，如注射HPV疫苗，使機(jī)體產(chǎn)生抗體，阻止HPV侵襲感染正常的細(xì)胞。二級(jí)預(yù)防是發(fā)病學(xué)預(yù)防，是指對(duì)特定風(fēng)險(xiǎn)人群篩檢癌前病變或早期腫瘤病例，從而進(jìn)行早期發(fā)現(xiàn)、早期預(yù)防和早期治療，其措施包括篩查和干預(yù)實(shí)驗(yàn)。如宮頸癌篩查，由于目前還沒有宮頸癌的治療性疫苗，只有通過不斷的篩查爭(zhēng)取在CIN1、CIN2、CIN3期發(fā)現(xiàn)已感染的婦女。三級(jí)預(yù)防是指對(duì)現(xiàn)患腫瘤病人防止復(fù)發(fā)，減少其并發(fā)癥，防止致殘，提高生存率和康復(fù)率，以及減輕由腫瘤引起的疼痛等措施，如宮頸癌治療后的康復(fù)措施。

喬友林教授介紹，HPV疫苗是HPV病毒樣顆粒（VLPs），通過基因工程方法重組L1蛋白裝配成假病毒樣顆粒，無感染性。通過肌肉注射后產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，用來預(yù)防HPV持續(xù)感染和細(xì)胞學(xué)結(jié)果異常的病人以及HPV16或18相關(guān)病變。HPV疫苗是以癌癥預(yù)防為適應(yīng)證的疫苗，即通過預(yù)防病毒感染來預(yù)防宮頸癌，以宮頸癌和癌前病變（CIN2+）為終點(diǎn)指標(biāo)。2006年Merck四價(jià)HPV疫苗（覆蓋6、11、16、18型別），2014年Merck九價(jià)HPV疫苗（覆蓋6、11、16、18、31、33、45、52、58型別）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)；2007年GSK的二價(jià)HPV疫苗（覆蓋16、18型別）獲澳大利亞FDA批準(zhǔn)。批準(zhǔn)的年齡段分別是二價(jià)9～25歲，四價(jià)9～26歲，九價(jià)9～26歲，WHO推薦最佳接種年齡是初始性行為前（9～13歲），建議盡早接種，避免錯(cuò)過最佳接種時(shí)間。有研究表明，四價(jià)疫苗對(duì)HPV16/18型相關(guān)CIN2陽性的保護(hù)效力超過90%，一項(xiàng)在哥倫比亞24～45歲女性中進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)約10年的長(zhǎng)期隨訪研究顯示，四價(jià)疫苗可對(duì)其提供長(zhǎng)達(dá)10年的持久保護(hù)。目前中國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)Merck四價(jià)和九價(jià)HPV疫苗以及GSK的二價(jià)HPV疫苗上市。

喬友林教授認(rèn)為，從理論上講，疫苗覆蓋的HPV型別越多，對(duì)接種者的保護(hù)也就越廣泛，但價(jià)格也會(huì)更貴，因此接種何種類型的HPV疫苗要根據(jù)不同國(guó)家衛(wèi)生資源和民眾健康支付能力來決定。

2008年中國(guó)開始GSK的二價(jià)HPV疫苗的三期臨床試驗(yàn)，2009年中國(guó)開始Merck四價(jià)HPV疫苗的三期臨床試驗(yàn)。2012年在喬友林教授的領(lǐng)導(dǎo)下，中國(guó)開始國(guó)產(chǎn)HPV疫苗（萬泰Cecolin）的多中心三期臨床試驗(yàn)，經(jīng)過5年的艱辛團(tuán)結(jié)奮斗，于2017年年底注冊(cè)申報(bào)，目前等待國(guó)家藥監(jiān)局的現(xiàn)場(chǎng)和實(shí)驗(yàn)室核查。初步研究顯示，國(guó)產(chǎn)HPV疫苗在9～45歲女性中安全性和免疫原性良好；在18～45歲女性中，國(guó)產(chǎn)疫苗與Merck和GSK疫苗具有同等有效的預(yù)防HPV16/18型相關(guān)癌前病變以及持續(xù)性感染的效力。

根據(jù)全球HPV上市后安全性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，不良反應(yīng)通常較為輕微并具有自限性，且嚴(yán)重不良事件罕見，也未發(fā)現(xiàn)疫苗接種后發(fā)生疫苗接到疾病的表現(xiàn)或趨勢(shì)。WHO疫苗安全性全球顧問委員會(huì)安全性評(píng)估認(rèn)為，HPV疫苗安全有效。2017年WHO《HPV疫苗，WHO的立場(chǎng)文件》指出，“宮頸癌和其他HPV相關(guān)疾病是全球重要公共衛(wèi)生問題，再次建議將HPV疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃，已上市的三種疫苗均為預(yù)防性HPV疫苗，對(duì)預(yù)防宮頸癌均具有良好的安全性、保護(hù)效力和有效性，但對(duì)HPV感染及相關(guān)疾病不具有治療作用。對(duì)未發(fā)生性生活的女孩進(jìn)行接種，將獲得最佳預(yù)防效果?！?/p>

共享人類科學(xué)進(jìn)步成果

喬友林教授說，WHO對(duì)各成員國(guó)慢病綜合防控的考核指標(biāo)中，有兩項(xiàng)與宮頸癌有關(guān)，一是婦女接受宮頸癌篩查（至少1次或更多次）的比例，二是人乳頭狀瘤病毒疫苗可及性。2006年3月在WHO和聯(lián)合國(guó)人口基金會(huì)（UNFPA）共同召開的子宮頸癌防治會(huì)議上，重點(diǎn)討論的是怎么不要再重蹈乙型肝炎疫苗的覆轍，讓發(fā)展中國(guó)家盡快共享宮頸癌疫苗這一人類科學(xué)進(jìn)步的成果。2007年4月10～13日，WHO在泰國(guó)召開西太和東亞區(qū)子宮頸癌免疫預(yù)防戰(zhàn)略會(huì)，中國(guó)原衛(wèi)生部婦幼司派代表團(tuán)參加。截至2014年，全球共有68個(gè)國(guó)家和12個(gè)行政區(qū)實(shí)施了HPV疫苗國(guó)家免疫計(jì)劃，估算1.18億女性獲得接種，但僅有1%在中低發(fā)展中國(guó)家，而中低發(fā)展中國(guó)家女性HPV感染率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西方發(fā)達(dá)國(guó)家。

2016年11月1日，《柳葉刀》（Lancet）雜志在線發(fā)表“健康、公平與女性癌癥”（Health， equity， and women′s cancers）系列專題，旨在呼吁國(guó)際社會(huì)努力遏制可預(yù)防的女性癌癥。該系列報(bào)道由世界衛(wèi)生組織/國(guó)際癌癥研究署（WHO/IARC）牽頭，聯(lián)合世界18個(gè)國(guó)家43位腫瘤防治專家，歷時(shí)近兩年才完成，喬友林教授是該系列專題報(bào)道唯一的中國(guó)作者。

該系列報(bào)道指出，大多數(shù)乳腺癌和宮頸癌死亡發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，而通過實(shí)施經(jīng)濟(jì)有效的干預(yù)措施可以預(yù)防許多這類不幸事件的發(fā)生；對(duì)于宮頸癌的預(yù)防，作者們認(rèn)為在女孩中常規(guī)接種具有成本效益的HPV疫苗以及通過篩查和治療癌前病變，宮頸癌幾乎完全可以預(yù)防。

該系列報(bào)道強(qiáng)調(diào)，如果不采取行動(dòng)，預(yù)計(jì)到2030年，被診斷為宮頸癌的女性人數(shù)將增加至少25%，每年超過70萬人，且多數(shù)發(fā)生在中低收入國(guó)家。此前基于數(shù)據(jù)模型分析顯示，對(duì)179個(gè)國(guó)家（多為中低收入國(guó)家）的12歲女孩接種HPV疫苗，在其一生中可預(yù)防69萬例宮頸癌發(fā)生及42萬例死亡。Lancet文章呼吁各國(guó)政府要改變政策，像關(guān)注女性健康中的其他疾病一樣關(guān)注癌癥，給女性癌癥患者提供安全、公平和可以承受的醫(yī)療服務(wù)，2030年前最大限度地預(yù)防可以預(yù)防的女性癌癥。

喬友林教授認(rèn)為，實(shí)踐證明，宮頸癌是可以預(yù)防的，許多發(fā)達(dá)國(guó)家40多年來開展篩查和治療癌前病變與早期癌，極大地降低了宮頸癌和乳腺癌的發(fā)病率和死亡率，經(jīng)驗(yàn)可供中低收入國(guó)家借鑒。與篩查相比，HPV疫苗提供了更長(zhǎng)期的保護(hù)作用，WHO建議9～14歲女孩間隔6個(gè)月注射兩針、14歲以上女孩1年之內(nèi)注射3針最具成本效益。

宮頸癌篩查方便經(jīng)濟(jì)

喬友林教授還認(rèn)為，雖然細(xì)胞學(xué)方法對(duì)設(shè)備和技術(shù)人員要求都不高，但主觀性強(qiáng)，依賴細(xì)胞學(xué)專家的水平，靈敏度和特異度也較低，不易檢出早期病變，不適于在中低收入國(guó)家推廣。HPV檢測(cè)具有客觀、可重復(fù)性好、靈敏度高的優(yōu)勢(shì)，但對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)環(huán)境要求較高，對(duì)實(shí)驗(yàn)操作人員要求較高，且大部分檢測(cè)成本昂貴。HPV檢測(cè)篩查間隔可以5年一次，質(zhì)量合格的細(xì)胞學(xué)篩查間隔一般2～3年。

2014年WHO發(fā)布的宮頸癌防治指南指出，HPV檢測(cè)作為宮頸癌防治的初篩手段，其初篩結(jié)果為陰性的婦女，5年之內(nèi)，不需要做復(fù)查；初篩結(jié)果為陰性的婦女，第二次復(fù)查應(yīng)該在5～10年之內(nèi)；相對(duì)于其他檢測(cè)方法，HPV檢測(cè)做初篩是最有效的節(jié)省醫(yī)療開支的方法。宮頸癌病因比較清楚，早期發(fā)現(xiàn)及早期治療的技術(shù)成熟，而且有多種方案，可供經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展水平不同的地區(qū)選用，具有良好的控制前景。WHO建議在全球范圍內(nèi)開展HPV預(yù)防性疫苗免疫注射和子宮頸癌的篩查與早診早治，且認(rèn)為子宮頸癌篩查較少依賴資源的充足程度，而主要取決于政府的態(tài)度及醫(yī)療衛(wèi)生組織的有效性。目前，大多數(shù)國(guó)家已將適齡婦女的子宮頸癌篩查納入醫(yī)療保障，并使子宮頸癌的發(fā)病率和死亡率大幅下降。

喬友林教授領(lǐng)導(dǎo)的宮頸癌防治團(tuán)隊(duì)自1998年開始在山西襄垣和陽城開展宮頸癌的人群流行病學(xué)/病因?qū)W以及篩查方法的臨床有效性研究。2005 年在山西省襄垣縣（農(nóng)村）和深圳（城市）建立宮頸癌早診早治示范基地，探索適宜我國(guó)城鄉(xiāng)的宮頸癌防治技術(shù)與策略。2005年Lancet Oncology發(fā)表專題報(bào)道肯定了中國(guó)在多地開展的宮頸癌探索研究。喬友林教授多年來致力于中國(guó)宮頸癌防治實(shí)踐并實(shí)現(xiàn)五個(gè)“首創(chuàng)”：首次將子宮頸癌HPV篩查技術(shù)引入我國(guó)；建立了國(guó)內(nèi)首個(gè)長(zhǎng)達(dá)15年的宮頸癌篩查隊(duì)列；建立了國(guó)內(nèi)首個(gè)宮頸癌早診早治示范基地；成功研發(fā)了世界上首個(gè)適用于發(fā)展中國(guó)家的快速、簡(jiǎn)單、低成本HPV檢測(cè)技術(shù)；領(lǐng)導(dǎo)完成了首個(gè)國(guó)產(chǎn)HPV疫苗的臨床注冊(cè)實(shí)驗(yàn)。喬友林教授及其研究團(tuán)隊(duì)因此成為國(guó)內(nèi)外業(yè)界公認(rèn)的宮頸癌流行病學(xué)及預(yù)防控制領(lǐng)域的“中國(guó)名片”。喬友林教授說，他的奮斗目標(biāo)是最大限度地推廣應(yīng)用適宜技術(shù)來預(yù)防那些可以被預(yù)防的癌癥，讓人們遠(yuǎn)離癌癥，健康長(zhǎng)壽。

2006年起“子宮頸癌早診早治項(xiàng)目”在中央財(cái)政地方轉(zhuǎn)移支付基金的支持下，逐步擴(kuò)展到全國(guó)，共計(jì)43個(gè)示范點(diǎn)，惠及約10萬婦女。2008年4月10日，科技部、原衛(wèi)生部、中宣部等14個(gè)部門共同主辦的“全民健康科技行動(dòng)啟動(dòng)儀式暨首屆健康科技高峰論壇”在人民大會(huì)堂隆重舉行，論壇以“癌癥的預(yù)防、診斷、治療及藥物研發(fā)”為主題，分別邀請(qǐng)喬友林教授、曾益新院士等專家、學(xué)者作了精彩報(bào)告。2009年7月6日，由原衛(wèi)生部婦社司、全國(guó)婦聯(lián)牽頭正式啟動(dòng)國(guó)家醫(yī)改重大專項(xiàng)“農(nóng)村婦女二癌篩查”，涵蓋宮頸癌221縣1000萬女性，同時(shí)全國(guó)推開覆蓋乳腺癌120萬。2012～2015年實(shí)施第二輪“農(nóng)村婦女二癌篩查”，目標(biāo)人群是35～64歲女性3000萬人，其中包括宮頸癌1140縣1032萬婦女。截至2017年年底，中國(guó)宮頸癌篩查已遍布27個(gè)省市的近2000個(gè)縣區(qū)，總?cè)藬?shù)達(dá)到7000萬人，2018年將重點(diǎn)落實(shí)精準(zhǔn)扶貧，力求全縣區(qū)覆蓋，不留死角?！稗r(nóng)村婦女二癌篩查”極大提高了我國(guó)農(nóng)村婦女乳腺癌、宮頸癌的早診早治水平。

喬友林教授最后說，HPV疫苗具有很好的安全性和有效性，接種HPV疫苗和進(jìn)行宮頸癌篩查，是預(yù)防宮頸癌最有效的方式，宮頸癌也將由此可能成為人類通過注射疫苗、篩查和早診早治來全面預(yù)防，以致消除的第一個(gè)惡性腫瘤。他的奮斗目標(biāo)就是最大限度地推廣應(yīng)用適宜技術(shù)預(yù)防癌癥，讓人們遠(yuǎn)離癌癥，健康長(zhǎng)壽。

專家簡(jiǎn)介

喬友林，教授，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤流行病學(xué)研究室主任，長(zhǎng)期從事多種癌癥的病因?qū)W、一級(jí)預(yù)防（包括疫苗）及早診早治研究，兼任中國(guó)癌癥基金會(huì)副秘書長(zhǎng)，國(guó)家衛(wèi)生健康委疾病預(yù)防控制局癌癥早診早治專家委員會(huì)副主任委員，世界衛(wèi)生組織總干事癌癥防治專家組成員。曾獲2011年世界衛(wèi)生組織/國(guó)際癌癥研究署癌癥研究杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)?wù)拢?016年美國(guó)國(guó)家癌癥研所全球健康杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)和健康中國(guó)十大杰出人物獎(jiǎng)等，已發(fā)表500多篇同行評(píng)議文章。