EB病毒相關(guān)組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎的臨床分析

王 茜，戴婷婷，耿 建，楊繼紅，褚曉源

0 引 言

組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎(histolytic necrotizing lymphadenitis，HNL)是1972年由日本學(xué)者首先報(bào)道的一種病因不明的非腫瘤性淋巴結(jié)增生疾病[1-2]。HNL發(fā)病率較低，多見于日本、中國等亞洲國家，主要累及青壯年，尤其為30歲以下年輕女性多見[3]。近年來，該病發(fā)病率增高，尤以兒童最為顯著[4]。該病臨床表現(xiàn)以不明原因發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大為主。因其缺乏典型的臨床表現(xiàn)及特異性實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，加之易與其他疾病合并發(fā)生掩蓋病情，增加了鑒別診斷的難度，所以常出現(xiàn)漏診誤診。本文報(bào)道1例以發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大及EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)陽性為特征的成年男患者，依賴病理檢查確診為HNL，旨在探討HNL的臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)、診斷、鑒別診斷以及治療。

1 病例資料

患者男，49歲，因反復(fù)發(fā)熱伴消瘦9個(gè)月余于2016年5月15日入院?；颊哂?015年8月上旬出現(xiàn)無明顯誘因的持續(xù)發(fā)熱，體溫于每天午后升高，凌晨3點(diǎn)左右降至正常，以中度熱為主，體溫(38±1.3) ℃，無寒戰(zhàn)、咳嗽咳痰、鼻塞流涕，同時(shí)伴有頸部淋巴結(jié)腫大，腫大的淋巴結(jié)無壓痛。2015年10月9日曾接受雙青蒿素哌嗪片實(shí)驗(yàn)性抗瘧治療及美滿霉素經(jīng)驗(yàn)性治療，未見好轉(zhuǎn)?；颊呔耧嬍沉己茫阏?，夜間盜汗，體重3個(gè)月內(nèi)減輕約5 kg，既往2型糖尿病史，服用瑞格列奈血糖控制良好。

入院時(shí)體格檢查：體溫36 ℃，脈搏 80次/min，呼吸18次/min，血壓 120/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，表情自然，全身皮膚黏膜無黃染、皮疹或出血點(diǎn)，右側(cè)頸后及雙側(cè)鎖骨上可觸及多枚腫大淋巴結(jié)，質(zhì)軟，活動(dòng)度好，無明顯壓痛，余全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。頸軟，頸靜脈無怒張，氣管居中，甲狀腺無腫大。胸廓對(duì)稱，胸骨無叩痛，兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，各心瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，無腸鳴音亢進(jìn)。脊柱及四肢無畸形、壓痛，活動(dòng)自如。神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。血常規(guī)：血紅蛋白103 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.7×109/L，血小板101×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正常；先令氏分類正常。血生化：清蛋白 28.7 g/L，堿性磷酸酶361 U/L，乳酸脫氫酶1166 U/L，β2-微球蛋白5.53 mg/L，鐵蛋白715.1 μg/L，紅細(xì)胞沉降率23 mm/h。自身抗體檢測:A-EBVCA-A(3+)，A-EBVCA-G(3+)，A-EBVEA-G(3+)，A-EBVNA-G(3+)，余均陰性。體液免疫：類風(fēng)濕因子(RF)<20.0 IU/L，IgG4 2600 mg/L，IgG 17.4g/L，IgE 232.0 IU/mL，IgA 4.220 g/L?？菇Y(jié)核抗體、抗肺炎支原體衣原體抗體、抗嗜肺軍團(tuán)菌、抗腺病毒抗體、抗呼吸道合胞病毒抗體、抗甲型流感病毒抗體、抗乙型流感病毒抗體、抗副流感病毒抗體檢測均陰性。血瘧原蟲檢測陰性。T細(xì)胞亞群流式檢測：NK細(xì)胞3.30%，余正常。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：感染性骨髓像，外周血抗EB病毒殼抗原陽性IgA抗體(3+)、抗EB病毒殼抗原陽性IgG抗體(3+)、抗EB病毒早期抗原IgG抗體(3+)、抗EB病毒核抗原IgG抗體陽性(3+)，外周血EBV核酸定量(北京海斯特臨床檢驗(yàn)所)：2.21×104copies/mL。

a：低倍鏡(10×)下副皮質(zhì)充滿增殖的淋巴細(xì)胞(HE ×200)；b：高倍鏡(40×)下可見組織細(xì)胞浸潤及豐富核碎片(HE ×200)；c：原位雜交法示EBER陽性細(xì)胞圖1 組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎病變淋巴結(jié)病理表現(xiàn)

PET-CT檢查：肝脾腫大，脾臟、骨髓18F-脫氧葡萄糖(FDG)代謝彌漫輕度增高，最高標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)為1.2，雙側(cè)頜下、頸部、腋窩、縱膈、肺門、腹膜后、腸系膜、腹股溝淋巴結(jié)FDG代謝輕度增高SUVmax=2.3，考慮血液系統(tǒng)疾病(少見類型淋巴瘤？)可能，需除外特殊感染性病變。頸淋巴結(jié)活檢：淋巴組織增生，伴大片組織細(xì)胞樣細(xì)胞增生及灶狀細(xì)胞凋亡(碎片樣壞死)，可見新月體型胞核細(xì)胞，結(jié)合臨床及免疫組化標(biāo)記考慮HNL。免疫組化標(biāo)記結(jié)果CD68(2+)，MPO(1+)，CD20(1+)，CD79a(1+)，CD3(2+)，CD43(2+)，CD30(1+)，Bcl-2(1+)，CD23(1+)，CD21(1+)，CD4(-)，CD8(1+)，Ki-67約40%，EBV-LMP(-)；T細(xì)胞受體和B細(xì)胞免疫球蛋白基因檢測示：IGH、IGK、TCRB、TCRD、TCRG均陰性，原位雜交EB病毒編碼核糖核酸(EBER)(+)。見圖1。

結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及病理學(xué)結(jié)果診斷為與EBV感染有關(guān)的HNL，建議行激素沖擊治療?；颊呔芙^后出院，隨訪5個(gè)月癥狀無緩解。

2 討 論

HNL是一種少見的自限性疾病，可復(fù)發(fā)，尚無統(tǒng)一的診療標(biāo)準(zhǔn)，誤診率高，雖多數(shù)預(yù)后良好，但病死率仍達(dá)2.1%[5]。HNL病因不明，支持病毒病因?qū)W證據(jù)包括上呼吸道癥狀、抗生素治療無效、外周血中發(fā)現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞、具有細(xì)胞毒性T細(xì)胞表型的免疫母細(xì)胞增殖，以及患者全身多處可檢出病毒抗體陽性，如巨細(xì)胞病毒(CMV)、EBV、人皰疹病毒8型(HHV8)、人類T淋巴細(xì)胞白血病病毒1型(HTLV1)等；而反對(duì)病毒病因?qū)W的研究認(rèn)為：部分病毒抗體陽性的患者淋巴組織中應(yīng)用PCR及原位雜交技術(shù)未發(fā)現(xiàn)病毒組DNA(HHV1、HHV2、CMV、EBV)，以及部分患者病毒感染指標(biāo)陰性。因此，病毒感染與本病的關(guān)系尚不明確[6-7]。Ohshima等[8]較早對(duì)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，他們認(rèn)為異常增殖的CD8+T細(xì)胞通過Fas和穿孔素途徑誘導(dǎo)大量細(xì)胞凋亡從而介導(dǎo)HNL的發(fā)生發(fā)展。此外還有研究發(fā)現(xiàn)電鏡下HNL與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等自身免疫病中活化的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)均具有管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，進(jìn)而認(rèn)為HNL可能是由病毒或者其他因素引起的類似SLE的自身免疫性淋巴結(jié)炎，兩者某種程度上相關(guān)[5]。

HNL臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，最常見的為不明原因發(fā)熱，發(fā)生率為42%～100%，多為首發(fā)癥狀[3]。發(fā)熱可伴有上呼吸道癥狀，并通常持續(xù)1個(gè)月以上；無痛性淋巴結(jié)腫大多見于頸淋巴結(jié)，此外還有孤立的縱隔淋巴結(jié)腫大的報(bào)道[9]。其次為皮膚損傷，中樞侵犯僅在兒童患者中有過個(gè)別報(bào)道，侵犯中樞的HNL可引發(fā)無菌性腦炎[10-11]；HNL同時(shí)可伴隨其他疾病，如SLE、甲狀腺乳頭狀瘤[12-13]，表現(xiàn)出復(fù)雜多樣的癥狀。

HNL的實(shí)驗(yàn)室檢查亦缺乏特異性，多數(shù)病例可見貧血、乳酸脫氫酶(LDH)升高、肝酶異常，血沉加快。20%～58%的患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少，部分患者病毒感染指標(biāo)陽性，25%以上的患者外周血中可見非典型性淋巴細(xì)胞。該病的確診依賴于淋巴結(jié)病理，光鏡下受累淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)膨脹，由大量凋亡及壞死細(xì)胞組成，邊緣圍繞組織細(xì)胞[14]。根據(jù)壞死程度不同，可分為3個(gè)階段，即增生期、壞死期和黃色瘤期，代表了疾病的演變過程[15]。免疫組化示病變淋巴結(jié)內(nèi)淋巴細(xì)胞以CD8+淋巴細(xì)胞為主，而其他疾病引起的淋巴結(jié)腫大多數(shù)以CD4+細(xì)胞為主[15]。影像學(xué)檢查如CT可發(fā)現(xiàn)腫大的淋巴結(jié)；PET-CT可通過對(duì)比SUVmax鑒別淋巴結(jié)良惡性，通?？梢蓯盒粤馨徒Y(jié)SUVmax>2.5[16]。

多數(shù)HNL在起病時(shí)易被誤診。英國一項(xiàng)研究表明[17]，60%的HNL最初會(huì)被誤診為淋巴瘤，1/3接受淋巴瘤治療，通過不同的病理表現(xiàn)可以與淋巴瘤、SLE及某些特異性感染鑒別診斷。SLE的病變淋巴結(jié)中可見蘇木精小體，血管壁嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，反應(yīng)性淋巴濾泡增生及大量漿細(xì)胞浸潤。病毒性淋巴結(jié)炎的病變區(qū)域組織細(xì)胞浸潤較輕，中性粒細(xì)胞及漿細(xì)胞增殖更明顯，CD4+T細(xì)胞或漿細(xì)胞明顯增多。弓形蟲感染、麻風(fēng)、貓抓病引起的壞死性肉芽腫性淋巴結(jié)炎的病變淋巴結(jié)里上皮樣細(xì)胞、巨細(xì)胞增生，對(duì)于這些感染性淋巴結(jié)炎可通過血清學(xué)試驗(yàn)尋找病原體，進(jìn)而與HNL明確鑒別[17]。傳染性單核細(xì)胞增多癥多因EBV感染所致，臨床表現(xiàn)與HNL相似，病理表現(xiàn)不同在于HNL淋巴結(jié)中可見具有偏心的新月體型細(xì)胞核巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞及泡沫樣組織細(xì)胞[18]。

HNL病例報(bào)道率低，尚無明確的治療措施，治療主要旨在緩解癥狀，大劑量的糖皮質(zhì)激素沖擊治療對(duì)多數(shù)患者以及復(fù)發(fā)病例有效，亦有應(yīng)用羥氯喹成功治療HNL的案例，適用于有糖皮質(zhì)激素應(yīng)用禁忌證的患者，對(duì)于兒童HNL，也可以應(yīng)用非甾體類抗炎藥(萘普生)[19]；但其對(duì)成人HNL的治療效果還不明確。

本文報(bào)道的病例中持續(xù)低熱及EBV陽性易混淆診斷，以至于早先接受了無效的抗瘧治療及抗感染治療。此例患者外周血EBV-DNA定量及淋巴結(jié)組織EBER亦均陽性， 表明EBV感染與本例HNL發(fā)病及長期持續(xù)發(fā)熱有一定關(guān)系，其機(jī)制尚待進(jìn)一步探索。HNL的臨床表現(xiàn)及檢驗(yàn)檢查均缺乏特異性，在臨床工作中應(yīng)提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，全面分析病情，力求早診斷、早治療，減少誤診和漏診。