黃葶散外敷配合抗結(jié)核藥物治療結(jié)核性滲出性胸膜炎臨床觀察

蘇海濤，李同霞，戚艷，呂洪清

青島市胸科醫(yī)院，山東 青島 266043

結(jié)核性胸膜炎是臨床上常見的肺外結(jié)核病，是結(jié)核分支桿菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入高敏狀態(tài)的胸膜腔而產(chǎn)生的胸膜炎癥，與機(jī)體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)[1]。由于結(jié)核性胸膜炎胸水蛋白含量高，容易引起胸膜黏連，原則上應(yīng)該積極給予抗結(jié)核、胸腔穿刺抽液等治療。若不及時(shí)治療或治療不當(dāng)易引起并發(fā)癥、后遺癥。臨床中，筆者采用黃葶散外敷配合抗結(jié)核藥物治療結(jié)核性滲出性胸膜炎，收到良好療效，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015年9月—2017年6月在本院結(jié)核科住院的結(jié)核性滲出性胸膜炎患者192例作為研究對(duì)象，診斷均符合《結(jié)核病診斷和治療指南》[1]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，患者主要癥狀為發(fā)熱、干咳、胸痛、呼吸困難、食欲減退，乏力，盜汗等。積液量判斷參照陳熾賢主編的《實(shí)用放射學(xué)》[2](2版)，依據(jù)胸部(正位)X線片將患者分為3類：少量積液：可見肋膈角變鈍，變淺或填平，隨著液量增多，可掩蓋膈頂，其上緣在第四肋前端以下，呈外高內(nèi)低的弧形面；中量積液：積液上緣在第四肋前端以上，第二肋前端以下；大量積液：積液上緣達(dá)第二肋前端以上。采用區(qū)組隨機(jī)分組法，將所有患者分為觀察組和治療組。觀察組96例，男54例，女42例；年齡15～78歲，平均(39.9±15.9)歲；其中胸腔積液少量者44例，中量36例，大量16例；既往有胸腔穿刺抽液史18例；病程5～14天。對(duì)照組96例，男58例，女38例；年齡16～81歲，平均(41.3±15.6)歲；其中胸腔積液少量者40例，中量38例，大量18例；既往有胸腔穿刺抽液史16例；病程7～14天。2組患者在性別、年齡、胸腔穿刺抽液史、胸腔積液程度及病程分布情況等方面進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。進(jìn)行研究前經(jīng)青島市胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并經(jīng)患者簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①初治患者，且發(fā)病到確診的時(shí)間不超過(guò)2周；②胸腔內(nèi)為單純單側(cè)結(jié)核性胸膜炎者；③分型為結(jié)核性滲出性胸膜炎；④超聲顯示胸腔積液為游離性；⑤診斷均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行研究前經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①已給予抗結(jié)核治療或有2次及以上的胸腔穿刺抽液者；②胸腔內(nèi)為雙側(cè)結(jié)核性胸膜炎或分型為結(jié)核性干性胸膜炎、結(jié)核性膿胸者；③合并縱膈淋巴結(jié)核等其他結(jié)核或胸腔腫瘤者；④超聲檢查提示胸腔內(nèi)有分隔、黏連或包裹者；⑤過(guò)敏體質(zhì)，治療期間出現(xiàn)藥物過(guò)敏或不能耐受治療者(肝功能嚴(yán)重?fù)p害、白細(xì)胞明顯減少等)；⑥合并血液系統(tǒng)疾病、病毒性肝炎、肝硬化、心臟功能衰竭者；⑦合并糖尿病、高血壓病、腎病、低蛋白血癥、自身免疫系統(tǒng)疾病者；⑧患側(cè)皮膚有破損、皮炎、帶狀皰疹或有其他皮膚疾病者。

2 治療方法

2.1 觀察組 給予中藥黃葶散(由大黃、柴胡、郁金、梔子、紅花、葶藶子、白芥子各10 g組成，打粉分裝備用)外敷，每次約取70 g，加陳醋適量調(diào)勻成糊狀，涂于敷貼，成12 cm×12 cm和3 cm×3 cm大小，使用時(shí)烤熱分別敷于患側(cè)的胸脅部(即前胸和兩腋下肋骨部位的統(tǒng)稱)和肺俞穴(即背部第三胸椎棘突下，旁開1.5寸)，覆蓋固定，以防脫落或藥物流失，每天1次，每次2 h。1月為1療程，連續(xù)貼敷2月。若貼敷部位出現(xiàn)皮膚過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)提前取下。貼敷期間，禁食辛辣、海鮮、羊肉等食物。

給予標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核藥物治療，行2HRZE/10HRE[H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇。每天劑量：H：0.3 g，R：0.45 g(體質(zhì)量≥ 50 kg R：0.6 g)E：0.75 g；Z：1.5 g]方案。大量胸腔積液者加潑尼松30mg口服，每天1次，每7天減量5 mg直至停藥。同時(shí)服用保護(hù)胃黏膜藥物和補(bǔ)鈣劑。根據(jù)病情需要每周胸腔穿刺抽液2次，首次不超過(guò)600mL，以后每次不超過(guò)1 000mL。

2.2 對(duì)照組 給予標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療方案，方案同觀察組。根據(jù)病情需要每周胸腔穿刺抽液2次，首次不超過(guò)600 mL，以后每次不超過(guò)1 000mL。

2組均以1月為1療程，共治療2療程后統(tǒng)計(jì)療效。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 胸腔積液及癥狀 每2周檢查胸腔彩超1次，測(cè)量胸腔積液的液體深度，前后對(duì)比判斷胸腔積液的吸收率；記錄各階段患者癥狀，判定癥狀改善程度。

3.2 不良反應(yīng) 觀察黃葶散貼敷部位是否有皮膚過(guò)敏反應(yīng)，每個(gè)月檢查血常規(guī)和肝腎功并行胸部螺旋CT檢查，觀察患者是否出現(xiàn)白細(xì)胞減少、肝功能異常、胸膜明顯增厚、胸腔積液分隔或形成包裹等并發(fā)癥。

3.3 胸腔積液炎癥因子 治療前及治療2月后收集胸腔積液10mL，3 000 r/min離心15 min，離心半徑16 cm，吸取上清2mL，分裝，低溫保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)2組患者治療前和治療2月后胸腔積液腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)濃度。

3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS18.0軟件分析。計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及臨床實(shí)際擬定。顯效：癥狀消失，B超示胸腔積液完全吸收；有效：癥狀明顯改善，胸腔積液減少；無(wú)效：癥狀仍持續(xù)存在，B超示胸腔積液包裹形成。每個(gè)療程結(jié)束后，行B超檢查觀察胸水情況、胸膜黏連或包裹性積液情況，評(píng)定療效。胸腔積液完全吸收率=胸腔積液完全吸收例數(shù)/總例數(shù)×100%。4.2 2組臨床療效比較 見表1。觀察組有2例患者因敷貼部位出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚過(guò)敏反應(yīng)(皮膚出現(xiàn)紅腫、水泡、脫皮)而退出，其余190例患者均未出現(xiàn)明顯白細(xì)胞減少和肝功能嚴(yán)重?fù)p害。治療1療程，總有效率觀察組為93.6%，對(duì)照組為83.3%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療2療程，總有效率觀察組為96.8%，對(duì)照組為91.7%，2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 2組臨床療效比較 例

4.3 治療前后2組胸腔積液TNF-α、TGF-β1濃度比較 見表2。觀察組有77例在治療2月后胸腔積液液體深度＜1 cm，無(wú)法抽液。對(duì)照組中有74例在治療2月后胸腔積液液體深度＜1 cm，無(wú)法抽液。治療后，觀察組胸腔積液 TNF-α、TGF-β1濃度均較對(duì)照組明顯低，2組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 治療前后2組胸腔積液TNF-α、TGF-β1濃度比較(±s)

表2 治療前后2組胸腔積液TNF-α、TGF-β1濃度比較(±s)

與對(duì)照組比較，①P＜0.05

組 別觀察組對(duì)照組n TNF-α(ng/L) TGF-β1(mg/L)94 96治療前46.41±6.76 45.27±5.13治療后32.59±7.56①37.55±6.75治療前36.18±8.58 35.50±5.93治療后29.71±4.71①33.05±5.05

4.4 2組胸腔積液吸收及并發(fā)癥情況比較 見表3。2療程后，積液完全吸收率觀察組為76.6%，對(duì)照組為62.5%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。胸腔積液包裹、黏連發(fā)生率觀察組為6.4%，對(duì)照組為15.6%，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表3 2組胸腔積液吸收及并發(fā)癥情況比較 例(%)

5 討論

結(jié)核性胸膜炎是由于結(jié)核桿菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入胸膜腔時(shí)，當(dāng)機(jī)體處于高度變態(tài)反應(yīng)狀態(tài)而發(fā)病，結(jié)核性胸膜炎可以在結(jié)核病的任何階段發(fā)病，與結(jié)核桿菌的感染和機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)[4]。本病屬于中醫(yī)學(xué)癆病、懸飲等范疇，多因素體虧虛，癆蟲外襲，飲停胸脅而發(fā)病[5]。由于結(jié)核性滲出性胸膜炎病程長(zhǎng)，滲出物中含有大量纖維蛋白，易發(fā)生胸膜黏連?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的主要治療方法是抗結(jié)核治療、胸腔穿刺抽液、胸腔注藥等，不能完全避免胸膜的增厚、黏連和纖維化，嚴(yán)重者可形成纖維胸，導(dǎo)致胸廓塌陷，產(chǎn)生限制性通氣功能障礙，損害患者的肺功能。臨床上中醫(yī)藥治療本病取得一定療效，如鄒悅等[6]采用中藥熏蒸療法輔助常規(guī)治療方法治療結(jié)核性滲出性胸膜炎，能夠降低胸膜粘連率。彭素嵐等[7]采用中藥散劑外敷治療結(jié)核性滲出性胸膜炎，有促進(jìn)胸水吸收、縮短病程、減少胸膜粘連增厚等作用。史捷等[8]使用中藥離子導(dǎo)入治療結(jié)核性胸膜炎，可明顯減少胸水完全吸收的天數(shù)，降低包裹性胸腔積液發(fā)生比例，改善胸膜形態(tài)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為懸飲外因多由正氣不足，寒邪襲肺，肺氣失宣，積濕成飲，留于胸脅；內(nèi)因由飲食不節(jié)或素體中虛，脾陽(yáng)受損，水停為飲，結(jié)于胸脅。懸飲是體內(nèi)水液代謝障礙形成的病理產(chǎn)物。人體水液運(yùn)行有賴于肺氣通調(diào)、脾氣轉(zhuǎn)輸、腎氣蒸騰及三焦決瀆等臟腑功能正常。凡外感時(shí)邪，內(nèi)傷脾肺或久病傷腎，均可致三焦不利，津液停聚為飲，飲停胸脅，懸結(jié)不散。治療當(dāng)抗癆、疏肝理氣止痛、化痰開郁利水。黃葶散方中大黃外用可以解毒散瘀、消腫止痛，《日華子本草》云其“敷一切瘡癤癰毒”。藥理研究表明，大黃有很強(qiáng)的降低毛細(xì)血管通透性和改善脆性的功能，能減少組織液外滲而具收斂消炎作用[9]。柴胡可疏散退熱、疏肝解郁、升陽(yáng)舉氣。郁金活血行氣止痛、解郁清心、利膽退黃、涼血。梔子清熱解毒，《本草綱目》認(rèn)為其能治損傷瘀血?，F(xiàn)代藥理研究表明，從梔子果實(shí)的醇提物中分離出的環(huán)烯醚萜類化合物11、23的鎮(zhèn)痛和抗炎作用都具有劑量依賴性[10～11]。葶藶子瀉肺平喘、利水消腫，主要用于痰涎壅盛、喘咳不得平臥、水腫、懸飲、胸腹積水等。白芥子散肺寒、利氣機(jī)、通經(jīng)絡(luò)、化寒痰、逐水飲，《本草衍義補(bǔ)遺》謂其：“痰在脅下及皮里膜外，非白芥子莫能達(dá)?！崩钚±虻萚12]研究發(fā)現(xiàn)白芥子醇提物對(duì)炎癥早期的水腫和滲出有明顯的抑制作用。方中諸藥相須配伍，外敷于患側(cè)胸脅部和肺俞穴，共奏解毒散瘀、消腫止痛、理氣解郁、散結(jié)逐飲之功效，且操作方便，易為患者接受。

TNF-α是由激活的巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞分泌的具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，具有157個(gè)氨基酸殘基，為重要的前炎癥因子，與結(jié)核性胸膜炎纖維蛋白沉著、胸膜增厚密切相關(guān)[13～14]。TNF-α 可促進(jìn)胸膜間皮細(xì)胞釋放1-纖維蛋白溶酶激活抑制劑(PAI-1)，使結(jié)核性胸腔積液的纖維蛋白溶解活性明顯降低，更易引起纖維蛋白沉積導(dǎo)致胸膜增厚[15]。TGF-β1是一種重要的促纖維化細(xì)胞因子，具有促進(jìn)成纖維細(xì)胞在炎癥部位的聚集和細(xì)胞外基質(zhì)合成增加等功能。Seiscento M等[16]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核性胸膜炎患者胸腔積液和血清TGF-β1水平較高，且與胸膜增厚程度相關(guān)，TGF-β1可作為胸膜增厚的預(yù)測(cè)因子。本研究發(fā)現(xiàn)在治療前胸腔積液中有高水平的TNF-α和TGF-β1，治療后胸腔積液中TNF-α和TGF-β1的濃度降低，并且觀察組明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，提示胸腔積液中TNF-α、TGF-β1濃度與胸膜增厚及胸腔積液包裹、粘連有關(guān)聯(lián)。本次觀察表明，黃葶散外敷配合抗結(jié)核藥物較單純抗結(jié)核藥物治療結(jié)核性滲出性胸膜炎可降低胸腔積液中TNF-α、TGF-β1濃度，能更好地促進(jìn)胸腔積液吸收，減少胸腔積液包裹、粘連，提高臨床療效。