肺癌患者靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生及其抗凝治療

杜暉 陳軍

肺癌是目前全世界范圍發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)問題[1]。VTE包括肺栓塞（pulmonary thromboembolism, PE）和深靜脈血栓（deep venous thrombosis, DVT），是一種公認(rèn)的肺癌并發(fā)癥，在肺癌患者中有極高的發(fā)病率及死亡率[2,3]。據(jù)估計約有4%-20%的癌癥患者經(jīng)歷過VTE[4,5]。DVT主要發(fā)生在下肢，稱為下肢深靜脈血栓（lower extremity venous thrombosis, LEDVT），LEDVT包括下肢近端DVT和小腿DVT，小腿DVT又分為脛腓靜脈血栓和小腿肌間靜脈血栓（calf muscle venous thrombosis, CMVT）[6,7]。

CMVT其發(fā)病隱匿，在臨床多無癥狀，也很少引起臨床醫(yī)師和患者的重視，如果不給于治療，部分CMVT會向近端進(jìn)展，并可能導(dǎo)致肺栓塞[8]。因此本文給予一定介紹。CMVT是最常見的LEDVT之一，既可孤立出現(xiàn)，又可與下肢近端DVT或者脛腓靜脈血栓并存[8]。相關(guān)研究提示：在出現(xiàn)DVT癥狀和體征的患者中，小腿肌間靜脈被證明是血栓形成的最常見部位；在確診為DVT的患者中，47%-79%的患者存在CMVT[9-11]。Macdonald等的研究了孤立性CMVT在未治療患者中的傳播情況，結(jié)果顯示16.3%的CMVT延伸到鄰近的脛腓靜脈，或更高的水平，但只有2.9%的CMVT進(jìn)展到了腘靜脈水平。Macdonald等也證明90.9%的CMVT患者在發(fā)病2周內(nèi)進(jìn)展[12]。

肺癌患者的VTE事件會對其后續(xù)治療產(chǎn)生嚴(yán)重后果，如出血風(fēng)險、化療延遲、血栓復(fù)發(fā)、生活質(zhì)量的下降以及醫(yī)療資源的過度消耗等[13,14]。有報道稱，伴有VTE的惡性腫瘤更具有侵襲性，且預(yù)后更差[15]。伴有VTE發(fā)生的惡性腫瘤患者在6個月內(nèi)死亡率增加了2倍多，1年內(nèi)死亡率增加了3倍以上；VTE已成為癌癥患者的第二大死因，也是癌癥患者術(shù)后最常見的死因[16]。本文將對肺癌患者VTE發(fā)生的危險因素、發(fā)病機(jī)制、以及肺癌患者VTE的抗凝治療進(jìn)行討論。

1 肺癌患者VTE發(fā)生的危險因素

Rudolph Virchow在1884首次提出，血栓發(fā)生的主要原因是：血管內(nèi)皮損害、血流瘀滯和高凝狀態(tài)[17]。這三種原因在臨床肺癌患者中可歸類為：癌癥自身因素、患者自身因素以及治療相關(guān)因素（表1）。

1.1 癌癥自身因素 肺癌的組織學(xué)類型及分期與VTE的發(fā)生有著密切聯(lián)系。NSCLC患者VTE的發(fā)病率高于SCLC患者；肺腺癌患者VTE的發(fā)病率高于肺鱗狀細(xì)胞癌患者[18]。Tagalakis等[19]對493例NSCLC患者進(jìn)行回顧性研究顯示：13.6%的患者存在DVT；在伴有VTE的NSCLC患者中，腺癌占60%，而鱗狀細(xì)胞癌占25%。一項(xiàng)對91,933例肺癌患者的研究顯示，腺癌患者2年內(nèi)VTE的發(fā)病率為5%，鱗狀細(xì)胞癌2.6%，大細(xì)胞癌3.2%，腺癌與鱗癌的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.9, 95%CI:1.7-2.1）[18]。晚期腫瘤是VTE發(fā)生的獨(dú)立高危因素[20]。VTE的出現(xiàn)與癌癥的分期有明顯的關(guān)系[21]。我科室對231例肺癌患者入院時行雙下肢靜脈彩超檢查，結(jié)果提示12例患者存在LEDVT，且伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者（包括肺癌N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）更易發(fā)生LEDVT，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

1.2 治療相關(guān)因素 手術(shù)、化療、經(jīng)皮外周靜脈插管（peripherally inserted central catheter, PICC）、靶向治療等均增加了VTE的發(fā)生風(fēng)險，但化療與VTE發(fā)生的相關(guān)性更強(qiáng)[22]。在過去的二十年中，人們越來越多地認(rèn)識到化療的獨(dú)立危險因素。接受化療的癌癥患者每年VTE的發(fā)病率估計為11%，這一風(fēng)險可能會上升到20%或更高，這取決于所使用化療藥物的類型；同時，化療使癌癥患者VTE的復(fù)發(fā)風(fēng)險增加了2倍[4]。相關(guān)文獻(xiàn)報道：化療誘導(dǎo)癌癥患者發(fā)生VTE的發(fā)病機(jī)制可能是以下兩種：（1）化療對內(nèi)皮細(xì)胞的直接毒性作用導(dǎo)致血管壁損傷，從而激活內(nèi)皮細(xì)胞釋放TF（外源性凝血級聯(lián)反應(yīng)的起始蛋白）；（2）化療誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而釋放促凝物質(zhì)[23]。除了化療外，許多化療輔助治療也增加了VTE的發(fā)生風(fēng)險。但是，在臨床上許多化療患者是術(shù)后輔助化療，這部分患者的VTE事件是由化療引起還是由手術(shù)引起且術(shù)后一直存在，值得進(jìn)一步研究。

手術(shù)治療同樣會增加肺癌患者VTE的發(fā)生風(fēng)險。據(jù)估計，進(jìn)行手術(shù)的肺癌患者與非手術(shù)的肺癌患者相比，術(shù)后DVT的發(fā)生風(fēng)險增加2倍，PE的發(fā)生風(fēng)險增加3倍[2]。相關(guān)資料提示：肺癌術(shù)后患者VTE的發(fā)病率約為7.4%，術(shù)后7天是VTE的發(fā)病高峰，其發(fā)生風(fēng)險會持續(xù)到術(shù)后3個月[24,25]。CMVT在肺癌術(shù)后更為常見，我科室對101例肺癌手術(shù)患者（術(shù)前雙下肢彩超提示：均無下肢血栓發(fā)生）在術(shù)后1周內(nèi)行雙下肢靜脈彩超檢查，結(jié)果提示30例患者術(shù)后新發(fā)LEDVT。僅有1例患者是CMVT合并同側(cè)脛腓骨靜脈血栓，剩余均是CMVT，無脛腓靜脈血栓或者是下肢近端DVT發(fā)生。手術(shù)引起肺癌患者發(fā)生VTE的原因包括：手術(shù)時的特定體位造成靜脈血液瘀滯；手術(shù)造成大量的血管損傷而激活凝血纖溶系統(tǒng)；術(shù)后長期臥床；肺組織的減少等[26]。腫瘤的不完全切除、術(shù)后使用抗血管生成藥物、靶向藥物應(yīng)用和術(shù)前D-Dimer水平升高等因素都會增加術(shù)后VTE的發(fā)生風(fēng)險[27]。

1.3 患者自身因素 相關(guān)研究顯示：惡性腫瘤患者VTE的總患病率為4%-20%，其中男性的發(fā)病率高于女性[2]。其他影響肺癌血栓形成的危險因素有：中心靜脈導(dǎo)管、固定、口服避孕藥、高齡、創(chuàng)傷、既往靜脈血栓病史、妊娠、D二聚體水平升高、C反應(yīng)蛋白升高、可溶性P-選擇素升高、體重指數(shù)≥35 kg/m2、抗磷脂抗體升高、化療前血小板計數(shù)超過350×109/L或白細(xì)胞計數(shù)超過11×109/L等[2]。

2 肺癌患者VTE發(fā)生的病理生理機(jī)制

肺癌患者VTE發(fā)生的病理生理機(jī)制是非常復(fù)雜的，這些機(jī)制主要包括凝血和纖溶系統(tǒng)的激活、炎癥反應(yīng)、急時相反應(yīng)、細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生等[28-30]。惡性腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生TF、CP、細(xì)胞因子和炎癥因子等，從而直接激活凝血[31]。相關(guān)研究[32,33]表明，TF的過度表達(dá)是癌癥相關(guān)VTE發(fā)生的主要因素。TF不僅能激活外源性凝血級聯(lián)途徑，還能刺激腫瘤血管生成[34]。TF調(diào)節(jié)血管生成的最常見機(jī)制是通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和下調(diào)血小板反應(yīng)素（thrombospondin, TSP）[35]。CP是一種68 KDa蛋白酶，能直接激活凝血因子X（coagulation factor X, FX），同時也能激活血小板[28,36,37]。

腫瘤細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素-1β（interleukin 1β, IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、VEGF等，這些細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生TF，對凝血有重要作用[4,38,39]。腫瘤所致的炎癥反應(yīng)也能增加纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）、凝血因子VIII（coagulation factor VIII, FVIII）和血管性假血友病因子（von Willebrand factor, vWF）等急時相蛋白的產(chǎn)生，從而促進(jìn)血栓形成[31,40]。

腫瘤細(xì)胞促進(jìn)VTE形成的另外一種重要機(jī)制是通過與內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞等接觸粘附，從而激活局部凝血，促進(jìn)血小板活化聚集和刺激白細(xì)胞釋放細(xì)胞因子[4,28,41]，見圖1。

3 肺癌患者VTE的抗凝治療

2016年美國胸外科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians, ACCP）發(fā)布的第10版腫瘤患者VTE防治指南（AT-10）指出，有效的預(yù)防和治療可以降低惡性腫瘤患者VTE的發(fā)病率及提高其生存率，并建議高風(fēng)險的住院癌癥患者應(yīng)采取預(yù)防措施；接受大型手術(shù)的癌癥患者術(shù)前或者術(shù)后盡早采取預(yù)防措施。低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）被認(rèn)為是預(yù)防和治療癌癥患者發(fā)生VTE的首先方案[42]。

表 1 肺癌患者VTE發(fā)生的相關(guān)危險因素Tab 1 Risk factors associated with VTE in patients with lung cancer

圖 1 與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的血栓形成機(jī)制Fig 1 Mechanism of thrombogenesis associated with tumor cells

AT-10防治指南依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則將證據(jù)級別分為3個等級：強(qiáng)度證據(jù)（A級）指無嚴(yán)重局限性的隨機(jī)化研究；中度證據(jù)（B級）指存在嚴(yán)重局限性的隨機(jī)化研究，如結(jié)果不一致或方法學(xué)有缺陷；低度證據(jù)（C級）指多來自于觀察性研究。根據(jù)不同證據(jù)級別又給予不同的推薦等級（1：強(qiáng)力推薦；2：選擇性推薦）。AT-10防治指南：將抗凝的時間段分為4周-6周，3個月，3周-12個月，延長治療未設(shè)停藥期限四種；并一直提倡根據(jù)初始抗凝后VTE再發(fā)風(fēng)險來評估是否需要延長抗凝[42]。

AT-10防治指南建議：非臥床的癌癥患者全身化療期間，不推薦常規(guī)應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防VTE（Grade 1C）。臥床的癌癥患者存在發(fā)生VTE的中危風(fēng)險，如無絕對禁忌證。推薦常規(guī)抗凝治療（Grade 1A）[42]。在對1,150例臥床癌癥（279例肺癌）化療患者進(jìn)行預(yù)防VTE發(fā)生的臨床試驗(yàn)時，那屈肝素或安慰劑在化療期間被應(yīng)用。結(jié)果顯示，使用那屈肝素可以減少臥床癌癥化療患者VTE的發(fā)生率，但患者的出血相關(guān)并發(fā)癥相應(yīng)增加[43]。

美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）2014版指南推薦：接受手術(shù)的癌癥患者都應(yīng)給予預(yù)防性抗凝治療，抗凝治療應(yīng)在術(shù)前給予或術(shù)后盡早實(shí)施。建議常規(guī)使用LMWH抗凝，術(shù)后抗凝藥物的應(yīng)用至少持續(xù)7 d-10 d。術(shù)后有殘留病灶、肥胖、既往有VTE病史的高?；颊呓邮軔盒阅[瘤大手術(shù)時，抗凝治療可延長至4周[44]。

CMVT發(fā)病隱匿，多見于外傷后或者手術(shù)后的急性發(fā)病，并且常孤立性存在。CMVT的治療，目前尚缺乏全國性或者統(tǒng)一性的治療指南，也無大型循癥醫(yī)學(xué)證據(jù)，根據(jù)血栓的病理特點(diǎn)，CMVT若不抗凝，則血栓會進(jìn)一步蔓延為脛腓靜脈血栓或者是下肢近端DVT，脫落后則可能引起肺栓塞；但若進(jìn)一步抗凝治療，則存在抗凝持續(xù)時間、出血等問題[45-47]。相關(guān)研究報道：154例CMVT患者均經(jīng)血管彩超確診，抗凝治療時限1個月52例，3個月48例，6個月54例，均聯(lián)合壓力襪治療。治療后6個月隨訪彩超結(jié)果顯示，3組患者治療效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。全組無肺栓塞發(fā)生，出血事件5例，進(jìn)一步發(fā)展為深靜脈血栓2例；停止抗凝后6個月-18個月復(fù)發(fā)或發(fā)生深靜脈血栓共14例[48]。

針對VTE的癌癥患者，AT-10指南建議使用LMWH，優(yōu)于使用維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist,VKA）（2B級）或是達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班（2C級）。對于合并癌癥的LEDVT或是PE患者，除非是高危出血風(fēng)險，均推薦給予延長抗凝治療（未設(shè)停藥期限）[42]。對于復(fù)發(fā)性VTE的肺癌患者建議常規(guī)使用低分子肝素抗凝，如果之前接受VKA，抗凝應(yīng)該換成LMWH，如果之前接受的是LMWH抗凝，則劑量應(yīng)增加20%-25%[49]。

4 結(jié)論

目前有關(guān)對肺癌合并VTE的危險因素、發(fā)病機(jī)制以及抗凝治療的研究已經(jīng)很多，國內(nèi)外也相繼出臺了一系列腫瘤相關(guān)性VTE防治的專家共識，但由于肺癌患者的VTE防治涉及多學(xué)科，循證醫(yī)學(xué)資料多而復(fù)雜，缺少系統(tǒng)的歸納分析，同時鮮有來自國內(nèi)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)被指南采納引用。因此，醫(yī)務(wù)人員在進(jìn)行臨床實(shí)踐時應(yīng)謹(jǐn)慎、客觀、嚴(yán)格地應(yīng)用指南，對肺癌合并VTE的患者進(jìn)行規(guī)范化、個體化診療。同時，也期待未來能有更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為肺癌VTE患者的臨床診療帶來更好的方案。