肺癌患者圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝的臨床價(jià)值分析

徐慧 廖虎 車國(guó)衛(wèi) 周坤 楊梅 劉倫旭

外科治療仍是肺癌患者根治的主要手段，而術(shù)后的加速康復(fù)需要有效預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，尤其是肺栓塞[1,2]。肺栓塞發(fā)生的危險(xiǎn)因素：一是肺癌手術(shù)時(shí)肺動(dòng)脈內(nèi)壁挫傷及動(dòng)脈斷端血流狀態(tài)改變，容易形成血栓；二是術(shù)后由于疼痛及各種管道束縛，限制了患者早期下床活動(dòng)[3]。肺癌術(shù)后肺栓塞發(fā)生率為0.18%-17.6%[4-6]，是導(dǎo)致肺癌患者圍術(shù)期死亡的重要因素之一。研究[7-9]表明，預(yù)防性抗凝可以顯著減少惡性腫瘤患者術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）的發(fā)生。目前肺癌手術(shù)患者預(yù)防性抗凝開始的時(shí)機(jī)仍存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)外不少指南推薦高?；颊咝g(shù)前2 h-12 h開始抗凝[10-12]，也有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前預(yù)防性使用藥物抗凝并沒(méi)有降低術(shù)后VTE相關(guān)圍術(shù)期死亡，但術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[7]。為研究肺癌患者圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝藥物的有效性和安全性，我們分析了術(shù)前和術(shù)后應(yīng)用抗凝藥物的臨床應(yīng)用效果，結(jié)果如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)性分析四川大學(xué)華西醫(yī)院胸外科2016年6月1日-2016年12月31日行胸腔鏡解剖性肺手術(shù)的肺癌患者711例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡19歲-75歲；②病理學(xué)檢查診斷為原發(fā)性肺癌；③手術(shù)方式肺葉或肺段切除術(shù)+系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)；④臨床資料完整且簽署知情同意書；⑤無(wú)出血性疾病或術(shù)前服用抗凝藥病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷為轉(zhuǎn)移性肺癌患者或病歷資料不完整；②未簽署知情同意書的患者；③術(shù)前服用抗凝類藥物等；④術(shù)后出血或持續(xù)漏氣需要再次手術(shù)的患者。最終納入患者562例，男208例，女354例；腺癌390例，非腺癌172例。I期390例，II期70例，III期+IV期102例，術(shù)后分期采用國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）（第八版）肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)。其中術(shù)前抗凝組（pre-operation prophylactic anticoagulation group, PRE group）56例，術(shù)后抗凝組（post-operation prophylactic anticoagulation group, POST group）506例。所有患者術(shù)前均行VTE預(yù)防宣教及Caprini評(píng)分[13]，根據(jù)評(píng)分結(jié)果對(duì)患者VTE危險(xiǎn)性進(jìn)行分級(jí)，中度危險(xiǎn)（3分-4分）及高度危險(xiǎn)（≥5分）的患者分別用黃色及紅色標(biāo)識(shí)牌在床頭標(biāo)識(shí)（表1）。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法 采用單向式胸腔鏡肺葉或肺段切除法[14]。肺癌患者需行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，左側(cè)必須清掃第5、6、7、8、9、10組淋巴結(jié)，右側(cè)包括第2、3、4、7、8、9、10組淋巴結(jié)[15]。引流管應(yīng)用方法：28F胸腔引流管（揚(yáng)州市邗江華飛醫(yī)療器件廠）所有患者術(shù)后均應(yīng)用單引流管是將28 F引流管從第7肋間鏡孔置入胸腔內(nèi)，28 F常規(guī)從后胸壁放在胸頂，線結(jié)固定和留置線[16-18]，兩組患者術(shù)后均采用相同的水封引流瓶，且均不加用負(fù)壓吸引。

1.2.2 預(yù)防性抗凝方法 肺癌患者術(shù)前評(píng)分中危以上（≥3分）的患者，術(shù)前抗凝組（PRE組）于術(shù)前12 h，術(shù)后抗凝組（POST組）于術(shù)后當(dāng)天，均使用低分子肝素0.4 mg/d，兩組患者均應(yīng)用至出院當(dāng)天。若術(shù)后出現(xiàn)引流液為血性液體，診斷為出血，則停用低分子肝素。所有患者均要求術(shù)后24 h內(nèi)下床活動(dòng)。

1.2.3 鎮(zhèn)痛方法 術(shù)后兩組患者均采用靜脈自控鎮(zhèn)痛泵（patient controlled intravenous analgesia, PCIA）為基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛方式，鎮(zhèn)痛泵內(nèi)藥物為芬太尼、曲馬多、托烷司瓊和生理鹽水配至100 mL，持續(xù)劑量2 mL/h。

表 1 兩組患者的臨床資料Tab 1 The clinical demographic characters of study subjects

1.2.4 術(shù)后處理 拔管后均鼓勵(lì)患者咳嗽，必要時(shí)刺激患者咳嗽[19]。術(shù)后第1天均行胸部X線片檢查，若無(wú)肺漏氣且每天引流量小于300 mL，肺已復(fù)張則拔除引流管。術(shù)后均早期促使患者下床活動(dòng)。鎮(zhèn)痛泵于引流管拔除的同時(shí)也一起停止。術(shù)后當(dāng)天進(jìn)食流質(zhì)飲食，之后進(jìn)食普食。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肺栓塞 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺血管病組發(fā)布《中國(guó)急性肺栓塞診斷與治療指南》和ESC 2014年急性肺栓塞診斷和管理指南，高度懷疑急性肺栓塞和經(jīng)胸部雙源CT或肺動(dòng)脈造影確診[20]。

1.3.2 胸腔引流量 術(shù)后72 h引流量是指術(shù)后72 h的總引流量；術(shù)后總引流量是指術(shù)后總的引流量。

表 2 兩組肺癌患者術(shù)后并發(fā)癥分析Tab 2 Postoperative complications of two groups of lung cancer patients

1.3.3 術(shù)后出血 術(shù)后出血是指術(shù)后胸腔流突然增加，且呈血性，停用低分子肝素后，引流液減少，且不需手術(shù)止血治療。

1.3.4 乳糜胸 本研究診斷標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)后非血性引流液24 h引流量≥500 mL，且持續(xù)≥3 d；禁食治療后治愈且不需要手術(shù)處理。

1.3.5 皮下氣腫 ①超過(guò)手術(shù)側(cè)胸壁的皮下積氣；②需要作皮膚切口引流；③皮下積氣≥15 d。

1.3.6 肺部感染[21]含有以下指標(biāo)3個(gè)或以上的應(yīng)視為手術(shù)后肺炎：①手術(shù)后72 h的發(fā)熱，體溫＞38 ℃；或72 h以內(nèi)的體溫再度升高。②白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（＞12×109/L-15×109/L）或白細(xì)胞計(jì)數(shù)回復(fù)正常值以后的再度升高，超過(guò)10×109/L。③胸部影像學(xué)提示肺組織實(shí)變或不斷增加的斑片狀陰影。④咳出膿性痰液，或痰培養(yǎng)陽(yáng)性。其中如果包含④，僅需要其他一項(xiàng)即可視為術(shù)后肺炎。呼吸科會(huì)診確定為肺部感染，并需要更換抗生素或延長(zhǎng)抗生素使用時(shí)間。

1.3.7 麻醉時(shí)間 從氣管開始到患者清醒拔除氣管插管。

1.3.8 術(shù)后住院日 手術(shù)當(dāng)天到出院當(dāng)天時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 16.0軟件處理，計(jì)數(shù)資料采用實(shí)際例數(shù)及百分比表示，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2或MonteCarlo確切概率法進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)法，雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肺癌患者術(shù)前及術(shù)中相關(guān)資料分析 PT、APTT和INR在術(shù)前抗凝組［(11.5±3.9) s, (27.8±3.5) s, (0.96±0.06) s］與術(shù)后抗凝組［(11.4±1.4) s, (28.3±4.0) s, (0.98±0.07) s］均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.796,P=0.250,P=0.137）；Caprini評(píng)分在術(shù)前（3.1±1.8）和術(shù)后（3.3±1.5）抗凝組也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.104）；麻醉時(shí)間和術(shù)中出血量在術(shù)前抗凝組［(130.2±53.9) min, (76.8±49.3) mL］和術(shù)后抗凝組［(142.2±56.5) min, (73.7±41.6) mL］均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.067,P=0.201)。

2.2 兩組肺癌患者術(shù)后相關(guān)臨床指標(biāo)分析 術(shù)后72 h總引流量在術(shù)前抗凝組［(728.1±505.7) mL］顯著高于術(shù)后抗凝組［(596.4±373.5) mL］（P=0.005），而兩組患者術(shù)后總引流量［(1,066.8±1,314.6) mL, (907.8±999.8) mL］無(wú)差異（P=0.203）；引流管留置時(shí)間和術(shù)后住院日在術(shù)前［(4.4±4.6) d, (6.8±6.7) d］和術(shù)后［(4.1±3.0) d, (6.2±3.7) d］抗凝組均無(wú)顯著性差異（P=0.405,P=0.196）。

2.3 兩組肺癌患者圍手術(shù)期并發(fā)癥分析 肺栓塞和術(shù)后出血發(fā)生率在術(shù)前（1.785%, 1.785%）和術(shù)后（0.019%,0.039%）抗凝組均無(wú)顯著性差異（P=0.525,P=0.300）；引流管時(shí)間大于7 d和乳糜胸發(fā)生率在術(shù)前（5.357%,1.785%）和術(shù)后（3.162%, 0.079%）抗凝組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.519,P=0.555）；皮下氣腫和肺部感染發(fā)生率在術(shù)前（1.785%, 14.285%）和術(shù)后（1.581%, 6.324%）抗凝組均無(wú)顯著性差異（P=0.989,P=0.085），見表2。

3 討論

VTE包括深靜脈血栓（deep venous thrombus, DVT）和肺動(dòng)脈栓塞（pulmonary embolism, PE）兩種同一疾病在不同部位、不同階段的表現(xiàn)。在美國(guó)每年新發(fā)肺栓塞90萬(wàn)例，死亡29.6萬(wàn)人，是繼感冒之后，引起丟失工作日丟失第2多的疾病，給社會(huì)造成的巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[22-24]。預(yù)防血栓栓塞和肺動(dòng)脈栓塞是降低圍手術(shù)期并發(fā)癥和患者死亡的有效手段，也有助于術(shù)后的加速康復(fù)。

本研究主要目的是探索胸腔鏡肺癌患者圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝的安全性及有效性，盡管國(guó)內(nèi)外大量指南均推薦腫瘤外科手術(shù)患者從術(shù)前2 h-12 h開始預(yù)防性抗凝治療，但這些證據(jù)的來(lái)源主要基于腹部及婦科腫瘤外科手術(shù)患者，目前胸外科尤其是肺癌手術(shù)預(yù)防性抗凝的證據(jù)很少，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of Chest Physicians, ACCP）非骨科手術(shù)預(yù)防性抗凝指南在胸外科部分推薦意見中指出，由于胸外科研究數(shù)據(jù)較少，推薦意見是基于其它外科研究結(jié)果的推斷得出。然而肺癌手術(shù)需要處理肺血管，手術(shù)難度大，風(fēng)險(xiǎn)高，術(shù)中滲血影響視野，容易損傷血管，造成嚴(yán)重后果，因此不能簡(jiǎn)單將其它腫瘤外科的經(jīng)驗(yàn)用于肺癌手術(shù)。中國(guó)人與西方人的凝血功能存在較大差異，中國(guó)人的血小板量、凝血時(shí)間均顯著低于高加索人。使用西方人群研究得出的預(yù)防性抗凝的方案不能直接用于中國(guó)人，然而目前尚無(wú)國(guó)人肺癌圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝安全性與有效性的數(shù)據(jù)。本研究56例肺癌患者中，1例患者術(shù)后當(dāng)天出現(xiàn)胸腔內(nèi)活動(dòng)性出血，3 h引流量800 mL，緊急剖胸探查未發(fā)現(xiàn)明確出血不問(wèn)，手術(shù)切口下方血凝塊形成，考慮切口創(chuàng)面滲血，電凝止血后關(guān)胸，術(shù)后停用藥物抗凝，患者正?？祻?fù)出院。該患者術(shù)前2 h使用普通肝素（unfractionated heparin,UFH）預(yù)防性抗凝，發(fā)生出血時(shí)為術(shù)后8 h，術(shù)后抗凝藥物尚未開始使用，且已超過(guò)UFH的半衰期1 h-6 h，因此術(shù)后切口滲血再次開胸手術(shù)是否與抗凝有關(guān)尚不明確。本組病例中，患者平均術(shù)中出血量，手術(shù)時(shí)間，術(shù)后引流管留置時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)相比并無(wú)明顯增高，可以推斷，術(shù)前預(yù)防性抗凝可能是安全的。而術(shù)后抗凝的506例肺癌患者中，也有1例患者術(shù)后第二天出現(xiàn)胸腔引流量增多，呈血性，停用抗凝藥后，出血停止且引流量減少，順利拔管。但因抗凝藥導(dǎo)致的術(shù)后出血發(fā)生率低，不應(yīng)成為預(yù)防性用藥的禁忌癥。研究提示，術(shù)前用藥患者術(shù)后72 h引流量顯著高于術(shù)后用藥患者，可能與凝血功能受到影響有關(guān)，但術(shù)后胸腔總引流量并無(wú)顯著增加，提示圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗凝藥物是安全性的。

本研究存在若干的局限性，首先是本研究為回顧性研究，肺栓塞及術(shù)后出血發(fā)生率較低，術(shù)前和術(shù)后用藥組均僅出現(xiàn)1例，無(wú)法準(zhǔn)確地反映圍手術(shù)期藥物預(yù)防性抗凝后肺栓塞的發(fā)生率及術(shù)后大出血的發(fā)生率。其次全組患者未術(shù)前常規(guī)行四肢深靜脈血栓篩查，無(wú)法準(zhǔn)確了解患者的基線資料，術(shù)后僅對(duì)有癥狀，懷疑存在VTE的患者行深靜脈彩超及肺血管增強(qiáng)CT檢查，可能遺漏部分無(wú)癥狀的VTE患者。第三，本研究的術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間等數(shù)據(jù)僅同國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，存在較大差異，可比性不強(qiáng)，應(yīng)謹(jǐn)慎得出結(jié)論。

本研究對(duì)肺癌患者圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝的初步探索，肺癌患者圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝是安全的，尚無(wú)確切證據(jù)證實(shí)圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝能夠減少術(shù)后VTE的發(fā)生。需要通過(guò)大樣本的前瞻性研究來(lái)證實(shí)中國(guó)人群肺癌術(shù)前預(yù)防性抗凝的安全性及有效性。