大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療甲亢眼病的效果及其安全性分析

張鶴

【摘要】 目的：探究大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療甲亢眼病的效果并分析其安全性。方法：選取2017年5-10月本院收治的甲亢眼病患者180例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為三組，每組60例。A組患者口服常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療，B組患者行大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法治療，C組采用大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑方案進(jìn)行治療。對三組患者的臨床療效以及體質(zhì)量的增加、肝功能發(fā)生異常、并發(fā)糖尿病或者并發(fā)繼發(fā)性高血壓病等不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行觀察、統(tǒng)計(jì)，以判斷大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療甲亢眼病的效果及其安全分析。結(jié)果：C組患者的總有效率為86.67%，明顯高于A、B組的50.00%、60.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。用藥后，三組皆有不良反應(yīng)發(fā)生，A組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為73.33%，明顯高于B、C組的26.67%、23.33%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而B組與C組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：與單一的治療方案相比，大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療甲亢眼病的效果更好，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，因此，此方案應(yīng)在臨床上進(jìn)一步推廣。

【關(guān)鍵詞】 糖皮質(zhì)激素； 免疫抑制劑； 甲亢眼??； 安全性

Effect and Security Analysis of High-dose Glucocorticoids Combined with Immune Inhibitors for the Treatment of Hyperthyroidism Eye Disease/ZHANG He.//Medical Innovation of China，2018，15（14）：119-122

【Abstract】 Objective：To explore effect of the high-dose glucocorticoids combined with immune inhibitors for the treatment of hyperthyroidism eye disease and analyze its related security.Method：A total of 180 cases of hyperthyroidism eye disease admitted from May to October 2017 in our hospital were retrospectively studied.According to the random number table method，they were divided into three groups，60 cases in each group.Group A was treated with regular oral glucocorticoid therapy，group B was treated with high-dose glucocorticoids shock therapy，group C was treated with high-dose glucocorticoids combined with immune inhibitors scheme.The clinical efficacy and incidence of adverse reactions such as the increase of the body mass，abnormal liver function，complicated diabetes mellitus or secondary hypertension were observed and counted，to evaluate the efficacy and security analysis of high dose glucocorticoid combined with immune inhibitors for the treatment of hyperthyroidism eye disease.Result：The total effective rate of group C was 86.67%，which was significantly higher than 50.00% and 60.00% of group A and B，the differences were statistically significant（P<0.05）.After medication，adverse reactions occurred in all three groups，the incidence of adverse reactions in group A was 73.33%，which was significantly higher than 26.67% and 23.33% in group B and C，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were no significant differences between group B and group C（P>0.05）.Conclusion：Compared with single treatment，the high-dose glucocorticoids combined with immune inhibitors for the treatment of hyperthyroidism eye disease is more effective and has lower incidence of adverse reactions.therefore，it should be further popularized in clinic.

【Key words】 Glucocorticoid； Immune inhibitors； Hyperthyroidism eye disease； Security

First-authors address：The Peoples Hospital of Yingcheng，Yingcheng 432400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.14.029

甲狀腺相關(guān)眼?。╰hyroid associated ophthalmopathy，

TAO）是臨床上最常見的眼眶疾病之一，1825年由Graves首次描述其臨床癥狀，故被眾多學(xué)者稱為Graves疾病[1]。甲狀腺相關(guān)眼病的臨床表現(xiàn)因患者的特異性不同呈現(xiàn)出不同的臨床癥狀，具體臨床癥狀表現(xiàn)為患者莫名流淚、怕光、視力下降且伴有異物感，還包括上瞼遲落、眼結(jié)膜充血、眼球突出、眼瞼萎縮以致眼瞼閉合不全等病變[2]。典型的內(nèi)分泌突眼病癥是甲狀腺腫大、雙側(cè)眼球突出、眼瞼退縮。現(xiàn)今臨床上常采用藥物治療、局部注射眼部、眼眶減壓手術(shù)、針灸、各種藥物等治療方法[3]。本研究采用大劑量的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑在短時(shí)間內(nèi)沖擊治療，取得滿意效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年5-10月來本院接收治療的180例甲亢眼病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）均有明顯的眼部不適癥狀，如畏光、流淚、視力降低，正常行閉眼動(dòng)作時(shí)，眼瞼不能閉合。（3）結(jié)膜檢查，均有充血、水腫等表現(xiàn)。（4）均有單側(cè)或者雙側(cè)的眼球突出癥狀。（5）均伴有暴露性角膜炎。（6）均行突眼度檢查，結(jié)果>18 mm。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有嚴(yán)重的心、肺系統(tǒng)疾病，對激素治療不耐受。（2）肝、腎功能不全，影響藥物代謝。（3）有嚴(yán)重精神疾患。（4）突眼癥狀為生理性或者假性。（5）自身有眼科局部疾病，如患有糖尿病、高血壓、粒細(xì)胞減少癥等。（6）無嚴(yán)重精神疾患。（7）依從性較差。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）在治療過程中不能按醫(yī)囑連續(xù)用藥，或者用藥呈間斷性。（2）在行藥物治療時(shí)，突發(fā)其他系統(tǒng)急重癥。（3）治療或者隨訪過程中，隨訪丟失或因其他疾病、意外去世者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C組，每組60例。所有患者均知情同意本研究，并已經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法 A組患者行常規(guī)的糖皮質(zhì)激素治療，選用藥物為強(qiáng)的松（生產(chǎn)廠家：山東新華制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37020647），首次劑量為40～60 mg，若患者未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，口服1次/d。服用一個(gè)月后，將劑量每月減少5～10 mg，直至減少至20～40 mg，服用時(shí)間為1個(gè)月。B組患者行大劑量糖皮質(zhì)激素治療方案沖擊治療，常選用藥物為甲強(qiáng)龍（生產(chǎn)廠家：遼寧海思科制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20133234），劑量為1 000 mg采用靜脈滴注，隔天進(jìn)行1次，每沖擊3次為1個(gè)療程，每月行1個(gè)療程，共治療為3個(gè)療程。C組患者行大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法聯(lián)合免疫抑制劑使用，其糖皮質(zhì)激素的用藥用量同B組，與此同時(shí)，加用免疫抑制劑甲氨蝶呤（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31020644），口服，1次/周，每次用量為7.5～10.0 g，根據(jù)患者病情進(jìn)行加減。除上述治療外，所有患者皆對甲亢癥狀進(jìn)行治療，根據(jù)患者的具體情況，按醫(yī)囑服用安體舒通、丹參以及左甲狀腺素鈉。所有患者的療程皆為6個(gè)月。治療后，對三組患者的臨床效果以及是否出現(xiàn)不良反應(yīng)進(jìn)行觀察統(tǒng)計(jì)。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 對三組患者的臨床療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以判斷大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療甲亢眼病的效果。對三組患者是否出現(xiàn)并發(fā)癥進(jìn)行觀察、統(tǒng)計(jì)，常見的并發(fā)癥狀為體質(zhì)量的增加、肝功能發(fā)生異常、并發(fā)糖尿病或者并發(fā)繼發(fā)性高血壓病，以此作為指標(biāo)判斷大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療甲亢眼病安全性。根據(jù)AdHOC委員會1992推薦的甲亢眼病臨床活動(dòng)評分（CAS）為依據(jù)進(jìn)行療效判斷：活動(dòng)眼球時(shí)，眼部有明顯的不適感或者疼痛感；行眼部檢查，可見眼瞼明顯水腫；眼球后有自發(fā)性的疼痛感，或者按壓疼痛明顯；眼結(jié)膜充血明顯；球結(jié)膜水腫顯著；眼瞼腫脹充血；淚阜部明顯水腫[4]。上述7條指征，每條1分，根據(jù)患者的癥狀進(jìn)行總和，若治療后，患者行此評分檢測，若為0分或者下降分?jǐn)?shù)≥4分，則記為顯效；若下降分?jǐn)?shù)在4分以下，且≥2分，則記為好轉(zhuǎn)；若評分癥狀下降<2分，則記為無效；若評分有所增加，則記為惡化?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，三組比較采用F檢驗(yàn)，兩組比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料比較 A組：男35例，女25例，年齡36～66歲，體重52.5～67.2 kg；B組男39例，女21例，年齡31～68歲，體重

54.2～70.8 kg；C組男38例，女22例，年齡31～68歲，

體重54.6～70.2 kg。三組患者的性別、年齡、體重比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 三組患者臨床療效比較 C組的總有效率為86.67%，明顯優(yōu)于A、B組的50.00%、60.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 用藥后，三組皆有不良反應(yīng)發(fā)生，A組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為73.33%，明顯高于B、C組的26.67%、23.33%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而B組與C組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

甲狀腺相關(guān)性眼病亦稱為Gravess病、浸潤性突眼，近年來相關(guān)資料表明，甲亢患者并發(fā)此癥狀的發(fā)生率已經(jīng)達(dá)到25%～50%[5-6]。雖然在甲亢眼病的研究上取得了一定的成果，但是目前，關(guān)于此病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。較為同意的觀點(diǎn)是甲亢眼病是自身免疫病的一種，而相比較其余自身免疫病而言，其男性的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過女性[7]。由于此病癥狀在眼，有強(qiáng)烈的不適感、疼痛感，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，妨礙患者工作[8]。當(dāng)前治療方案較多，且隨著醫(yī)療水平的不斷提高，對此病的治療更是有新藥物的研發(fā)與新方案的提出，因此探究一種有效的方案治療甲亢眼病就顯得尤為重要。當(dāng)前，糖皮質(zhì)激素用于治療甲亢眼病已經(jīng)有500多年的歷史，被認(rèn)為是治療此病的有效藥物之一[9]。由于糖皮質(zhì)激素的藥理作用主要為免疫抑制，即可以影響T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的增殖與分化，從而對炎癥細(xì)胞的浸潤產(chǎn)生抑制，與此同時(shí)，還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放[10]。不僅如此，對葡萄糖胺的合成亦有抑制作用[11]。通常來講，糖皮質(zhì)激素的使用方式主要有三種：口服、靜脈注射、球后注射[12]。而糖皮質(zhì)藥物的選擇亦有多種，現(xiàn)臨床上多選用強(qiáng)的松或甲強(qiáng)龍。有相關(guān)研究表明，口服糖皮質(zhì)激素治療甲亢眼病的有效率可以達(dá)到30%～60%。但是，由于糖皮質(zhì)激素長期、大劑量使用會有明顯的不良反應(yīng)發(fā)生，主要包括感染、乙型肝炎、艾滋病、代謝紊亂（糖尿病、骨質(zhì)疏松、低鉀血癥）等[13]。有相關(guān)統(tǒng)計(jì)，服用此藥物的不良反應(yīng)按照輕、中、重分類，其發(fā)生率依次為17%、61%、13%[14]。而對靜脈注射大劑量沖擊療法的研究也有很多，各研究者方案與治療時(shí)間亦不完全相同，多依照患者的具體情況而定。但是，大多數(shù)研究證明，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法的效果優(yōu)于口服使用糖皮質(zhì)激素[15]。可能原因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素大劑量使用，沖擊治療可以有效地改善軟組織炎癥，同時(shí)對視神經(jīng)障礙治療效果較佳。雖說靜脈注射糖皮質(zhì)激素也可以發(fā)生嚴(yán)重肝損傷、急性心肌梗死等不良反應(yīng)，但是，由于服用時(shí)間短，或者常為間斷性服用，其不良反應(yīng)的發(fā)生率相較于口服糖皮質(zhì)激素可大大降低[16]。

有學(xué)者提出，甲亢眼病為一種自身免疫性疾病，因此在治療的過程中可以加用免疫抑制劑，主要藥物有環(huán)孢霉素、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤[17]。環(huán)孢霉素其藥理作用主要針對細(xì)胞毒性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生，可有效抑制它們的增殖以及細(xì)胞因子的分泌[18]。而環(huán)磷酰胺的藥理作用主要針對B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，可以有效抑制其增殖、分化，同時(shí)也可以有效抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[19]。臨床上，免疫抑制劑通常不單獨(dú)治療甲亢眼病，一般多聯(lián)合糖皮質(zhì)激素共同使用。有研究表明，此類藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素共同使用，可以明顯提高治療甲亢眼病的有效率，不僅如此還可以有效地降低甲亢患者血清中TSAb的濃度[20]。然而，此類藥物長期服用亦可以造成多種不良反應(yīng)，主要有骨髓抑制、嚴(yán)重脫發(fā)、惡心嘔吐、肝功能嚴(yán)重受損。因此，此類藥物不可長期使用，而停藥后，以上不良反應(yīng)可以有效緩解或者消失。本研究選擇來本院進(jìn)行治療的甲亢眼病患者180例研究。本研究結(jié)果顯示，C組的總有效率為86.67%，明顯優(yōu)于A、B組的50.00%、60.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。用藥后，三組皆有不良反應(yīng)情況發(fā)生，A組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為73.33%，明顯高于B、C組的26.67%、23.33%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而B組與C組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。這與上述研究結(jié)果相似，從而證明，口服糖皮質(zhì)激素、大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療以及大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療方案對于甲亢眼病的治療皆有一定的療效，亦可以引起相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生，因此，在治療過程中，應(yīng)該注意眼部衛(wèi)生，密切觀察患者是否有不良反應(yīng)發(fā)生，以及時(shí)應(yīng)對，避免不良事件發(fā)生。

綜上所述，與單一的治療方案相比，大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療甲亢眼病的效果更好，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，因此，此方案應(yīng)在臨床上進(jìn)一步推廣。

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（收稿日期：2018-05-02） （本文編輯：張爽）