點(diǎn)陣CO2激光輔助透皮技術(shù)治療斑禿的臨床療效評價

王懷湘，李建明

(火箭軍總醫(yī)院禮士路門診部皮膚科，北京 100045)

斑禿是常見的損容性皮膚病之一，為突發(fā)的局限性、非瘢痕性脫發(fā)[1]，呈斑片狀、圓形或者橢圓形，邊界清晰，多無自覺癥狀，脫發(fā)處皮膚正常，可自行緩解，少數(shù)反復(fù)復(fù)發(fā)，嚴(yán)重者可發(fā)展至全禿、普禿。斑禿嚴(yán)重影響患者容貌，不僅影響患者生活質(zhì)量，而且會造成患者嚴(yán)重的心理壓力和負(fù)擔(dān)[2]。其病因不明，可能與自身免疫功能紊亂、情緒應(yīng)激、內(nèi)分泌失調(diào)、感染病灶、微循環(huán)障礙、微量元素異常、遺傳缺陷等因素相關(guān)。目前斑禿治療仍然困難，治療方法很多，如免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫療法、生物制劑、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等，但療效不甚理想或受限于不良反應(yīng)。近年來，光電技術(shù)的快速發(fā)展和應(yīng)用，為脫發(fā)和斑禿的治療帶來了潛在的美好前景。點(diǎn)陣激光可以提供無創(chuàng)或微創(chuàng)的藥物傳輸通道，有利于藥物的透皮吸收[3]。米諾地爾是一種非特異性促進(jìn)毛發(fā)生長藥物，能誘導(dǎo)雄激素依賴性脫發(fā)與非依賴性禿發(fā)患者的毛發(fā)生長[4]。我們利用CO2點(diǎn)陣激光輔助透皮技術(shù)聯(lián)合米諾地爾酊治療斑禿，旨在觀察其臨床療效及安全性，并為斑禿的臨床治療探索一種新的手段。

1 對象和方法

1.1 入選對象

選取2015年2月～2017年3月在我科門診就診的46例斑禿患者為研究對象，依照隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組、對照組，各組23例。其中男26例，女20例，年齡17～46歲，平均(31.52±6.37)歲，病程1個月～12個月，平均(5.26±2.73) 個月，斑禿面積(14.67±5.67)cm2。兩組患者的年齡、性別、病程、斑禿面積以及其既往治療情況等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性(表1)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合斑禿診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；脫發(fā)面積不超過頭皮面積的30%；年齡在16～50歲之間；知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)假性斑禿、瘢痕性脫發(fā)，頭癬、梅毒、麻風(fēng)所致脫發(fā)者；2)近1月內(nèi)曾用過免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素治療者；3)對米諾地爾藥物過敏者；4)哺乳期、妊娠婦女；5)患有嚴(yán)重心肝腎疾病及其他自身免疫性疾病者；6)患嚴(yán)重精神疾病者；7)先天性毛發(fā)稀少癥或無毛癥患者；8)不能堅持治療和隨訪者。

表1 兩組患者治療前情況比較Tab.1 Comparison of pretreatment conditions between the two groups of patients

1.2 方法

治療前測量皮損面積，進(jìn)行問卷調(diào)查。對照組給予外用5%米諾地爾酊溶液(商品名：曼迪，浙江萬晟藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20010714)，每次1 mL，2次/d，在皮損處按摩3 min，療程12周。觀察組先行超脈沖CO2激光點(diǎn)陣模式治療(JZ-2型，國雄光電技術(shù)有限公司，波長10 600 nm)。按照常規(guī)消毒皮損區(qū)域皮膚與激光治療手具。根據(jù)皮損情況微脈沖能量選擇范圍15～17.5 mJ，光斑直徑1 mm，點(diǎn)陣覆蓋率2.89%，重復(fù)1遍。激光治療結(jié)束后外用5%米諾地爾酊溶液，用法同對照組。紅腫、疼痛明顯者給予冰敷。每隔2周治療1次，共治療6次。

1.3 觀察指標(biāo)

1)主要觀察記錄斑禿面積變化、毛發(fā)的生長情況、局部皮膚不良反應(yīng)等。2)患者生活質(zhì)量評估：應(yīng)用簡體中文版的皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)量表(dermatology life quality index，DLQI)進(jìn)行評估[6]，從癥狀感受、日常生活、娛樂活動、工作學(xué)習(xí)、個人生活以及治療感受等方面總共10個問題由患者獨(dú)自分別在治療前、治療結(jié)束后3個月完成，單個問題采用4級評分法，即計0～3分，分別表示“無”、“少些”、“嚴(yán)重”、“非常嚴(yán)重”，總分0～30分，評分越高，說明疾病對患者生活質(zhì)量的影響越大。問卷中第9個問題，脫發(fā)對性生活的影響，改用是否影響睡眠代替。

1.4 療效判定

依據(jù)并參照Weiss等提出的療效標(biāo)準(zhǔn)[7]，分四個等級判定。痊愈：脫落毛發(fā)全部長出，其粗細(xì)和色澤均正常，毛發(fā)密集，拔發(fā)試驗(yàn)陰性；顯效：新發(fā)生長超過50%，有較多的粗毛，拔發(fā)試驗(yàn)陰性；好轉(zhuǎn)：新發(fā)生長(含毳毛)在10%以上，但生長緩慢，拔發(fā)試驗(yàn)(±)；無效：新發(fā)生長低于10%，或邊生長邊脫落。有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/組例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效及復(fù)發(fā)情況對比

治療后，觀察組患者的有效率為91.30%，優(yōu)于對照組65.22%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=4.60，P=0.032)(表2)。治療前后效果對比見圖1。治療結(jié)束后3個月隨訪，觀察組和對照組患者各有1例復(fù)發(fā)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者治療結(jié)束后臨床療效對比[例(%)]Tab.2 Comparison of the curative effects after treatment in two groups of patients [Case(%)]

圖1 點(diǎn)陣CO2激光輔助透皮技術(shù)治療斑禿的臨床效果對比圖：A. 治療前;B. 治療后3個月Fig.1 Comparison of the clinical effect of fractional CO2 laser-assisted drug delivery via skin technique in the treatment of alopecia areata: A. Before the treatment;B. Three months after the treatment

2.2 兩組患者DLQI評分比較

治療前兩組患者DLQI評分相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.912，P=0.367)。組內(nèi)比較，治療后兩組患者的DLQI評分分值均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-10.42，P=0.000；t=-8.614，P=0.000)，治療后，觀察組患者DLQI評分下降比對照組更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.636，P=0.012)(表3)。

表3 兩組患者DLQI評分比較分Tab.3 Comparison of DLQI scores between two groups of patients

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

觀察組患者發(fā)生刺激性皮炎1例，炎性紅斑1例，局部瘙癢脫屑1例，不良反應(yīng)發(fā)生率13.04%。對照組患者出現(xiàn)局部瘙癢脫屑2例，不良反應(yīng)發(fā)生率8.70%。兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(x2=0.22，P=0.33)。減少用藥次數(shù)患者逐漸癥狀消失。

3 討論

斑禿是由遺傳因素、環(huán)境因素激發(fā)的一種自身免疫相關(guān)性疾病，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)能夠激活靶器官毛囊的自身抗原，導(dǎo)致毛囊的免疫赦免崩潰，破壞生長期的毛囊，干擾毛發(fā)的正常生長周期，抑制毛發(fā)生長，造成毛發(fā)的驟然脫落而出現(xiàn)突發(fā)性的斑禿，其中介導(dǎo)自身免疫炎癥的關(guān)鍵因子是細(xì)胞因子和趨化因子[8]。組織病理所見為毛囊周圍及其毛囊內(nèi)以CD4+和CD8+為主的T淋巴細(xì)胞的浸潤[4]。目前斑禿的治療手段很多，但沒有治愈的方法，復(fù)發(fā)和病程也難以預(yù)測[9]。斑禿對患者的身心健康及其生活質(zhì)量帶來的巨大困擾與痛苦遠(yuǎn)超過疾病本身的危害，因此對斑禿患者早期進(jìn)行積極有效的及時治療是非常必要的。早期積極干預(yù)，可以恢復(fù)正常的毛囊周期信號的傳導(dǎo)，減少炎癥對毛囊的永久破壞和損傷，防止加劇毛囊的持續(xù)退化，在病程早期控制炎癥應(yīng)用皮質(zhì)類固醇藥物，對慢性病程則要應(yīng)用毛囊刺激性藥物治療。

米諾地爾屬于非雄激素依賴性藥物，能夠刺激毛囊上皮細(xì)胞增殖、分化，促使血管生成，維持與延長毛囊的生長期[10]；具有強(qiáng)烈的擴(kuò)張血管作用，可以有效提升毛囊及其周邊的血循環(huán)，非特異性地促進(jìn)毛發(fā)再生；通過開放鉀離子通道阻止鈣離子的內(nèi)流，抑制表皮生長因子從而間接促進(jìn)毛發(fā)的生長[11]，對斑禿、雄激素依賴性脫發(fā)等具有明確的臨床治療效果，已成為臨床治療斑禿的有效藥物之一。局部外涂米諾地爾以5%的濃度最佳，使用方便，患者依從性好。但米諾地爾經(jīng)皮吸收率低，只有2%，限制了藥物的臨床治療效果。如何提高米諾地爾經(jīng)皮吸收率是提高斑禿臨床療效的關(guān)鍵。

隨著光電技術(shù)的快速發(fā)展，激光對脫發(fā)、斑禿的治療受到關(guān)注和探索[12]。低能量激光具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，對脫發(fā)、斑禿的治療取得了較好療效[13]。高能量激光如點(diǎn)陣激光能夠提供無/微創(chuàng)的藥物傳輸通道，并且其產(chǎn)生的微小熱柱能刺激毛發(fā)的生長，療效顯著，為斑禿治療提供了一種新的治療方法[14]。劉輝峰等人對36例斑禿患者使用1 550 nm非剝脫點(diǎn)陣激光經(jīng)過12周治療的總有效率為94.4%，明顯優(yōu)于單純曲安奈德局部注射組[15]。Issa等人[3]用剝脫性點(diǎn)陣CO2激光輔助藥物透皮給藥，對2例斑禿患者依次采用CO2激光處理皮損、外涂曲安奈德溶液、超聲波促進(jìn)吸收等措施，在治療1次后即獲得了完全緩解，認(rèn)為剝脫性點(diǎn)陣激光結(jié)合超聲波輔助透皮給藥可作為斑禿皮損內(nèi)注射治療的有效替代方法。

角質(zhì)層是經(jīng)皮藥物吸收滲透的主要屏障。CO2點(diǎn)陣激光是剝脫性點(diǎn)陣激光，其利用局灶性光熱作用原理，對皮膚組織產(chǎn)生氣化剝脫，可穿透表皮的角質(zhì)層到達(dá)真皮層，在治療部位皮膚打出若干矩陣樣排列的微熱治療孔道。利用這一特性，解決了藥物透皮吸收的屏障問題，可以提高局部藥物的滲透能力和穿透深度，輔助促進(jìn)局部外用藥物的經(jīng)皮吸收，用于治療單一外用藥物治療效果不理想的皮膚疾病。該方法對皮膚損傷小，皮損恢復(fù)快，治療時間短，患者痛苦小，依從性好。本研究探索利用點(diǎn)陣CO2激光輔助米諾地爾酊透皮遞藥治療局限性斑禿取得了較好的效果。數(shù)據(jù)顯示：觀察組有效率91.30%，高于對照組的65.22%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=4.60，P=0.032)；治療后兩組患者的生活質(zhì)量指數(shù)評分均明顯下降，觀察組比對照組下降更明顯(P<0.05)。提示使用CO2點(diǎn)陣激光開放皮膚通道，有助于米諾地爾藥物的滲透吸收，能夠發(fā)揮協(xié)同增效作用，提高臨床療效，更好地減輕患者心理負(fù)擔(dān)，改善患者生活質(zhì)量。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.04%，局部用藥減量或增加用藥間隔時長后，癥狀逐漸緩解，不需要特殊處理，與對照組(8.70%)比較，并沒有增加治療風(fēng)險(P>0.05),說明點(diǎn)陣CO2激光治療斑禿是安全性好。兩組患者復(fù)發(fā)率對比，也無明顯差異(P>0.05)。

除輔助透皮增加藥物吸收作用外，剝脫性CO2點(diǎn)陣激光對斑禿還發(fā)揮著直接的治療作用，其機(jī)制可能還與下列因素有關(guān)：點(diǎn)陣激光的光熱作用可能誘導(dǎo)斑禿局部毛囊周圍浸潤的T淋巴細(xì)胞的凋亡，減輕炎癥，促進(jìn)毛發(fā)再生[16]；點(diǎn)陣激光在皮膚產(chǎn)生微熱損傷柱，其實(shí)質(zhì)是一種可逆性的微小損傷，這種適度的創(chuàng)傷可促進(jìn)局部血流及血管生成，誘發(fā)毛發(fā)生長[17]；在創(chuàng)傷的修復(fù)過程中細(xì)胞因子和生長因子的變化尤其是Wnt-β-Catenin-Lef1信號可能發(fā)揮著重要的作用[18]。

影響激光輔助藥物經(jīng)皮傳輸?shù)闹饕蛩厥屈c(diǎn)陣激光形成的孔道密度及孔道深度，也就是與點(diǎn)陣激光的能量和點(diǎn)陣覆蓋率等參數(shù)密切相關(guān)。有研究證實(shí)，輔助藥物吸收的激光能量或應(yīng)遠(yuǎn)低于治療皮膚病和年輕化的能量[19]，在優(yōu)化激光的參數(shù)時，應(yīng)盡可能達(dá)到增強(qiáng)藥物滲透和減少皮膚損傷之間的平衡。能量過低、點(diǎn)陣覆蓋率過低，不足以打破皮膚屏障提供藥物傳輸?shù)耐ǖ?，能量及點(diǎn)陣覆蓋率過高又可能會損傷毛干，導(dǎo)致毛囊周圍纖維化，加重毛發(fā)脫落。本研究采用中等能量(15～17.5 mJ)、高點(diǎn)陣覆蓋率(2.89%)治療模式，取得了比較滿意的療效。具體的參數(shù)設(shè)置因各廠家設(shè)備不同而不同，有待臨床醫(yī)師進(jìn)一步的研究探索。

總之，超脈沖CO2點(diǎn)陣激光輔助藥物透皮技術(shù)能夠有效打破阻礙外用藥物輸送的主要屏障，提高米諾地爾的經(jīng)皮滲透作用，提高對斑禿的治療效果，改善患者生活質(zhì)量。該方法操作簡單，不良反應(yīng)輕微，安全性好，是斑禿治療的一種新的選擇技術(shù)。本研究觀察病例尚少，激光治療的有效性、安全性以及合適的治療參數(shù)等還有待更多的病例和臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證和評估。