持續(xù)氣道正壓通氣治療阻塞性睡眠呼吸暫停對心房顫動射頻消融術(shù)療效影響的Meta分析

程杰龍，肖源，詹碧鳴，胡建新

方法：兩名研究者獨(dú)立在計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane、Embase、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫關(guān)于CPAP治療或無CPAP治療OSA與房顫射頻消融的相關(guān)研究，研究隨訪觀察CPAP治療或無CPAP治療OSA患者與無OSA的房顫患者射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的比例，檢索時(shí)間2000-01-01至2017-02-28。采用 RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。

結(jié)果：納入7項(xiàng)研究共3 763例房顫患者，其中合并OSA且給予CPAP治療的房顫患者529例，未給予CPAP治療OSA的房顫患者515例，以及無OSA的房顫患者2 719例。Meta分析顯示，對于合并OSA的房顫患者，接受CPAP治療OSA的患者射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率低于未給予CPAP治療的患者（23.6% vs 37.5%，RR=0.62，95%CI：0.45～0.84，P=0.002），排除異質(zhì)性來源后結(jié)果一致。另外，合并OSA的房顫患者若不給予CPAP治療，則其射頻消融術(shù)后的房顫復(fù)發(fā)率明顯高于未合并OSA的房顫患者（35.2% vs 21.6%，RR=1.61，95%CI：1.37～1.89，P＜0.00001)，給予CPAP治療OSA的房顫患者射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率與未合并OSA的房顫患者相比是相似的（22.4% vs 21.6%，RR=0.99，95%CI：0.81～1.22，P=0.95)。

結(jié)論：CPAP治療降低了合并OSA的房顫患者射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，與未合并OSA房顫患者的房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似。

心房顫動（房顫）是最常見的心律失常，發(fā)病率隨著年齡增加而增加，易導(dǎo)致腦栓塞等不良事件[1]。房顫人群中，阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的患病率高達(dá)50%[2]，并且OSA是導(dǎo)致房顫射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素[3，4]。持續(xù)氣道正壓（CPAP）通氣是治療成人OSA的主要方法[5]。但是，目前對于CPAP治療OSA能否降低房顫患者射頻消融術(shù)后的房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍有爭議，本研究通過Meta分析的方法探討CPAP治療OSA能否降低房顫患者射頻消融術(shù)后的房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并OSA的房顫患者，年齡＞18歲。（2）房顫射頻消融均在三維電解剖指導(dǎo)下成功隔離左、右兩側(cè)肺靜脈電位，可輔以其他部位消融方式如左心房頂部線性消融、左心房碎裂電位消融、上腔靜脈消融等。（3）CPAP治療經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖（PSG）確診的OSA。（4）隨訪時(shí)間至少6個月；（5）房顫復(fù)發(fā)必須經(jīng)心電圖或心電記錄器證實(shí)；（6）以中、英文發(fā)表的隊(duì)列研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）電復(fù)律或者藥物復(fù)律房顫患者；（2）依據(jù)柏林問卷判斷為OSA的研究；（3）房顫消融失敗的研究；（4）個案報(bào)道、綜述、橫斷面研究、信件等非一次文獻(xiàn)資料；（5）動物實(shí)驗(yàn)；（6）只有摘要而無全文文獻(xiàn)。

1.2 資料檢索

分 別 以“Atrial Fibrillation”、“Obstructive Sleep Apneas”、“Sleep Apneas”、“Sleep disordered breathing”、“Catheter Ablation”、“Radiofrequency ablation”、“Continuous positive airway pressure”等英文關(guān)鍵詞和以“心房顫動”、“房顫”、“阻塞性睡眠呼吸暫?！?、“睡眠呼吸暫?！?、“睡眠呼吸紊亂”、“射頻消融”、“持續(xù)性氣道正壓通氣”、“持續(xù)正壓通氣”等中文關(guān)鍵詞，運(yùn)用布爾邏輯符（AND，OR，NOT）進(jìn)行各種有用的組合搜索，計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane、Embase、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫，同時(shí)手工檢索南昌大學(xué)圖書館相關(guān)專業(yè)的期刊雜志。檢索時(shí)間2000-01-01至2017-02-28。

1.3 質(zhì)量評價(jià)

選用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）評價(jià)每一項(xiàng)納入研究的質(zhì)量，其內(nèi)容包括研究人群選擇、可比性、暴露評價(jià)或結(jié)果評價(jià)，NOS評分按照確切的評分內(nèi)容對納入的每一項(xiàng)研究進(jìn)行半量化評分，評分≥5分認(rèn)為是高質(zhì)量文獻(xiàn)[6]。

1.4 資料提取

由一名評價(jià)者獨(dú)立按照設(shè)定的檢索策略檢索上述中英文數(shù)據(jù)庫，第二位評價(jià)者二次復(fù)查數(shù)據(jù)，若遇分歧先行討論，再由第三位評價(jià)者做出抉擇以確保結(jié)果統(tǒng)一。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用RevMan 5.3軟件和Sata12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。本文的二分類變量選用相對危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)指標(biāo)，并計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。根據(jù)Meta分析原理在合并效應(yīng)量之前先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究之間異質(zhì)性大，合并各研究結(jié)果勢必導(dǎo)致結(jié)論不可信，因此異質(zhì)性檢驗(yàn)在Meta分析中尤為重要。RevMan 5.3軟件采用Q檢驗(yàn)法并以I2量化異質(zhì)性大小，定義檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1，若I2＜50%，P＞0.1即認(rèn)為納入研究結(jié)果之間異質(zhì)性小，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與之相反則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)異質(zhì)性檢測結(jié)果選用效應(yīng)模型，異質(zhì)性小則選用固定效應(yīng)模型，反之則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。

1.6 敏感度分析

將納入的研究逐個剔除，觀察合并效應(yīng)量和異質(zhì)性的變化，以檢測研究結(jié)果的穩(wěn)定性。若剔除某一篇文獻(xiàn)后異質(zhì)性下降，則認(rèn)為該納入的研究存在異質(zhì)性，仔細(xì)對比各研究之間納入標(biāo)準(zhǔn)、隨訪情況、房顫復(fù)發(fā)記錄方式、CPAP使用情況等差異，以排除某一篇文獻(xiàn)。

1.7 發(fā)表偏倚

發(fā)表性偏倚可使得Meta分析夸大治療效應(yīng)量或危險(xiǎn)因素的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，導(dǎo)致錯誤結(jié)論。本研究采用Sata12.0軟件Egger's檢驗(yàn)和Begg's檢驗(yàn)定量分析發(fā)表偏倚，P＜0.05定義差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果（表1）

共檢索到256篇，其中重復(fù)文獻(xiàn)48篇，經(jīng)閱讀題目、摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)文獻(xiàn)181篇，納入23篇可能相關(guān)的文獻(xiàn)，閱讀23篇全文發(fā)現(xiàn)4篇文獻(xiàn)OSA患者無CPAP治療，5篇房顫未行射頻消融治療，6篇文獻(xiàn)采用柏林問卷診斷OSA，1篇文獻(xiàn)包含了中樞性睡眠呼吸暫停綜合征，最終納入7篇文獻(xiàn)。

表1 納入7項(xiàng)研究的一般情況

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

納入的7項(xiàng)研究均是隊(duì)列研究，其中4項(xiàng)為前瞻性研究，3項(xiàng)為回顧性研究，除Patel等[12]的研究是大樣本研究，其他均是小樣本研究。7篇研究采用NOS評分結(jié)果均在6分以上，即均是高質(zhì)量的隊(duì)列研究。納入研究的基本特征和質(zhì)量評價(jià)見表2。

表2 納入7項(xiàng)研究的基本特征和質(zhì)量評價(jià)

2.3 CPAP治療對合并OSA的房顫患者消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率的影響

納入的7項(xiàng)研究結(jié)果顯示，應(yīng)用CPAP治療OSA的房顫患者529例，未應(yīng)用CPAP治療OSA的房顫患者515例。異質(zhì)性檢測結(jié)果χ2=13.85，P=0.03，I2=57%，根據(jù)異質(zhì)性檢測標(biāo)準(zhǔn)提示各研究之間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算各組RR并繪制森林圖（圖1），合并結(jié)果顯示，應(yīng)用CPAP治療OSA的房顫患者射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率低于未應(yīng)用CPAP治療OSA的房顫患者的復(fù)發(fā)率（23.6% vs 37.5%，RR=0.62，95%CI：0.45～0.84），合并效用量Z=3.07，P=0.02，提示合并效應(yīng)量有意義，但異質(zhì)性仍大。

敏感度分析：將納入的文獻(xiàn)逐一剔除，觀察總效應(yīng)量不變。在排除Farrehi等[7]的研究后異質(zhì)性為零（χ2=3.74，P=0.59，I2=0%），RR（95%CI）為 0.56（0.45～0.69），Z=5.53，P＜0.00001，排除原因是接受CPAP治療的人數(shù)占合并OSA的總?cè)藬?shù)的比例低（34%）。

發(fā)表偏倚檢測：該部分納入7項(xiàng)研究，采用定量分析法檢測發(fā)表偏倚， Egger's檢驗(yàn)P=0.353和Begg's檢驗(yàn)P=0.548，提示無發(fā)表偏倚。

2.4 CPAP治療OSA的患者與無OSA的患者射頻消融術(shù)房顫復(fù)發(fā)的比較

納入的7項(xiàng)研究中有4項(xiàng)對比了CPAP治療或無CPAP治療OSA的患者和無OSA的患者在射頻消融術(shù)的房顫復(fù)發(fā)情況。CPAP治療OSA的房顫患者447例，未使用CPAP治療OSA的房顫患者403例，不合并OSA的房顫患者2 719例。對比未應(yīng)用CPAP治療OSA與無OSA的研究的異質(zhì)性檢測結(jié)果是χ2=3.33，P=0.34，I2=10%，對比應(yīng)用CPAP治療與無OSA的異質(zhì)性檢測結(jié)果是χ2=3.02，P=0.39，I2=1%，故采用固定效應(yīng)模型計(jì)算兩組中各納入研究的RR值并繪制森林圖（圖2），結(jié)果顯示未應(yīng)用CPAP治療OSA的房顫患者消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率明顯高于無OSA的房顫患者（35.2% vs 21.6%，RR=1.61，95%CI：1.37～1.89，P＜0.00001)，然而應(yīng)用CPAP治療OSA的房顫患者與無OSA的房顫患者射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率相近（22.4% vs 21.6%，RR=0.99，95%CI：0.81～1.22，P=0.95)。

圖1 采用隨機(jī)效應(yīng)模型繪制森林圖

圖2 采用固定效應(yīng)模型繪制森林圖

3 討論

根據(jù)NOS評分結(jié)果，納入的7項(xiàng)均為高質(zhì)量隊(duì)列研究。首先對比CPAP治療OSA與沒有給予CPAP治療OSA的房顫患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)情況，結(jié)果顯示前者射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率低于后者，但此時(shí)異質(zhì)性較大，采用敏感度分析，對納入的研究逐一排除并觀察合并效應(yīng)量，在排除一篇因納入標(biāo)準(zhǔn)與其他研究不同后異質(zhì)性消失且結(jié)果仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，綜合發(fā)表偏倚檢測結(jié)果顯示該研究結(jié)果可靠，即給予合并OSA的房顫患者CPAP治療降低了房顫射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。再對比沒有給予CPAP治療OSA與無OSA的房顫患者射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示前者射頻消融術(shù)后的房顫復(fù)發(fā)率明顯高于后者，且合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即前者的射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于后者。最后對比CPAP治療OSA與無OSA的房顫患者的射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示前者與后者相比，射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率相近，且合并效應(yīng)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即前者與后者的射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似。

研究顯示，OSA是房顫發(fā)生及復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，其潛在的機(jī)制包括胸腔負(fù)壓增大、自主神經(jīng)紊亂、心房重構(gòu)、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)體液因子等[3,4,14]。

CPAP是OSA的主要治療，合適的CPAP水平可抵消上呼吸道阻力，糾正缺氧和高碳酸血癥[5]。小樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)CPAP治療降低了OSA的氧化應(yīng)激[15，16]。其次，CPAP可糾正OSA患者異常的交感神經(jīng)興奮[17]，若持續(xù)6個月以上的CPAP可重構(gòu)OSA患者異常興奮的交感神經(jīng)中樞[18，19]。同樣，有文獻(xiàn)報(bào)道，CPAP治療OSA改善了腎臟灌注，抑制了腎臟交感神經(jīng)異常興奮和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化，若持續(xù)治療2周可使得去甲腎上腺素清除率明顯增加但對生成率無影響[20，21]。另外，也有文獻(xiàn)報(bào)道，CPAP治療OSA1個月后C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素（IL）-6較治療前明顯下降[22]。最后，CPAP治療改善了心房重構(gòu)，Colish等[23]用超聲心動圖和磁共振評估47例OSA患者CPAP治療前、后心臟結(jié)構(gòu)的變化，結(jié)果顯示，治療3個月后，超聲心動圖提示右心室舒張末期內(nèi)徑、心房容積指數(shù)和肺動脈高壓均有改善；6個月后，磁共振成像提示，左心室容積指數(shù)也明顯好轉(zhuǎn)，并且隨著CPAP治療時(shí)間的延長改善越明顯。同樣，Muller等[24]采用心房組織多普勒超聲均證實(shí)CPAP治療改善了心房電傳導(dǎo)?？傊?，CPAP有助于拮抗OSA促發(fā)房顫復(fù)發(fā)的潛質(zhì)機(jī)制。

本Meta分析納入的研究均是隊(duì)列研究，研究結(jié)論只存在關(guān)聯(lián)性，并不能說明因果關(guān)系。另外，雖然本研究客觀地分析了CPAP治療對房顫射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的影響，但各研究之間其他的房顫復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素均不相同，勢必影響研究結(jié)果的可靠性。但該研究可為下一步多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。