從國(guó)家級(jí)注冊(cè)登記研究看心力衰竭治療改進(jìn)情況

唐漢韡綜述，胡盛壽審校

心力衰竭已成為全球重要疾病負(fù)擔(dān)。2017年美國(guó)心臟病報(bào)告顯示，美國(guó)有650萬成年人罹患心力衰竭，并預(yù)計(jì)發(fā)病率將在2030年較2012年上升46%[1]。而我國(guó)隨著人口老齡化，心力衰竭也成為慢性非傳染性疾病防治的重要內(nèi)容。注冊(cè)登記研究是一種可以全面反映真實(shí)世界中各類患者的發(fā)病、診治及預(yù)后的臨床研究方法。多個(gè)國(guó)家級(jí)注冊(cè)登記研究，對(duì)于心力衰竭的科學(xué)防治、循證醫(yī)學(xué)及醫(yī)療效果評(píng)價(jià)產(chǎn)生了重要推動(dòng)作用。本文主要介紹全球范圍內(nèi)具有代表性的、影響重大的大型心力衰竭注冊(cè)登記研究，并探討注冊(cè)登記研究的意義與價(jià)值，以了解這些研究給臨床工作帶來的啟示。

1 國(guó)外國(guó)家級(jí)心力衰竭注冊(cè)登記研究概況

1.1 美國(guó)急性失代償性心力衰竭注冊(cè)登記

美國(guó)急性失代償性心力衰竭注冊(cè)登記（Acute Decompensated Heart Failure National Registry，ADHERE）是美國(guó)首個(gè)以急性失代償性心力衰竭為主要研究對(duì)象的大型、多中心注冊(cè)研究[2]。該研究自2001～2006年入組了美國(guó)300余家中心的185 000例患者，以研究急性失代償性心力衰竭患者的干預(yù)及預(yù)后，改善診療方案。ADHERE使用電子病歷系統(tǒng)建立了國(guó)家級(jí)心力衰竭數(shù)據(jù)庫(kù)，統(tǒng)一監(jiān)管各單位由數(shù)據(jù)專員收集并上傳的電子病例，醫(yī)療質(zhì)量評(píng)估部門則每季度向各單位發(fā)布質(zhì)量評(píng)估報(bào)告。ADHERE提出了急性心力衰竭ADHERE分類和回歸樹風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型[3]，肯定了B型利鈉肽（BNP）與肌鈣蛋白在急性失代償性心力衰竭中的診斷價(jià)值[4]，指出正性肌力藥物與利尿劑在急性心力衰竭治療中的作用[2,5]。上述研究結(jié)果均被美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology， ACC）和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association， AHA）心力衰竭管理指南收錄[6]，并對(duì)歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology, ESC）指南的修訂起了一定的指導(dǎo)作用[7]。

此外，ADHERE各單位心力衰竭診療上，尤其是醫(yī)療質(zhì)量控制、基于循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的治療手段的運(yùn)用以及住院死亡率均有顯著優(yōu)化，為大型注冊(cè)登記作為改善醫(yī)療服務(wù)與臨床轉(zhuǎn)歸的重要手段提供了證據(jù)。ADHER顯示， 2002-01至2004-12，入組的患者雖然人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床特征無顯著變化，但正性肌力藥物使用率從14.7%降到7.9%；β受體阻滯劑的使用則在住院及出院時(shí)分別增長(zhǎng)了30%和29%；患者出院指導(dǎo)上升了133%；戒煙咨詢?cè)黾恿?32%。臨床轉(zhuǎn)歸呈現(xiàn)出改善的趨勢(shì)：需機(jī)械通氣的患者比率從5.3%降到3.4%；平均住院時(shí)間由6.3天降到5.5天；死亡率從4.5%降到3.2%[8]。

1.2 “跟著指南走-心力衰竭”注冊(cè)登記

“跟著指南走-心力衰竭”（Get with the guidelines -Heart Failure，GWTG-HF）注冊(cè)登記，是由AHA發(fā)起的三個(gè)“跟著指南走”的項(xiàng)目之一，其他還有冠心病和腦卒中兩項(xiàng)[9]。該項(xiàng)前瞻性觀察性研究，旨在收集臨床數(shù)據(jù)并推動(dòng)醫(yī)療質(zhì)量改善，提高臨床實(shí)踐對(duì)指南的執(zhí)行程度，改善患者預(yù)后。GWTG-HF通過對(duì)比依從性較好與較差的患者，來評(píng)價(jià)醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量[10]；醫(yī)療質(zhì)量評(píng)價(jià)部門會(huì)向各中心反饋質(zhì)量評(píng)價(jià)，各中心則通過分析質(zhì)量評(píng)價(jià)報(bào)告總結(jié)并實(shí)施改進(jìn)措施，之后再由醫(yī)療質(zhì)量評(píng)價(jià)部門對(duì)其改進(jìn)進(jìn)行反饋報(bào)告。

該研究充分證明了患者依從性和嚴(yán)格遵循指南開展診療工作的重要性，并提出了GWTG-HF住院死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分[11]。此外，參與GTWG-HF的醫(yī)療中心也較未參與中心在使用循證醫(yī)學(xué)依據(jù)為基礎(chǔ)的診療手段上更為積極，而這些中心風(fēng)險(xiǎn)校正后的心力衰竭死亡率也更低[12]。

1.3 心力衰竭入院患者初始治療研究

心力衰竭入院患者初始治療研究(Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure，OPTIMIZE-HF )是美國(guó)一項(xiàng)大型注冊(cè)登記研究，也是第一個(gè)國(guó)家級(jí)以心力衰竭診療質(zhì)量改善為目的，以醫(yī)院為基礎(chǔ)，旨在推動(dòng)循證醫(yī)學(xué)及指南指導(dǎo)診療的醫(yī)療質(zhì)量改善項(xiàng)目[13]。

OPTIMIZE-HF于2003～2004年由259家中心入組了48 612例患者，研究由兩部分組成：一是基于網(wǎng)絡(luò)的注冊(cè)登記，二是診療過程改進(jìn)計(jì)劃[13,14]。研究者針對(duì)入組患者住院情況進(jìn)行分析并對(duì)患者進(jìn)行60～90天的隨訪，以探索心力衰竭患者的最佳管理手段。其中各單位數(shù)據(jù)專員通過基于網(wǎng)絡(luò)的患者管理工具實(shí)時(shí)錄入數(shù)據(jù)，由質(zhì)控部門定期完成數(shù)據(jù)質(zhì)控。該研究成果較為矚目，提出了基于BNP的心力衰竭患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型和心力衰竭患者出院后死亡的危險(xiǎn)因素，并為β受體阻滯劑在心力衰竭中的運(yùn)用提供了重要證據(jù)[15-17]。此外該研究還表明對(duì)患者宣教生活方式干預(yù)的重要，并對(duì)收縮功能正常心力衰竭患者的臨床特征進(jìn)行了研究[14，18]。

診療過程改進(jìn)計(jì)劃致力于協(xié)助各單位改進(jìn)心力衰竭患者的管理[13]。由統(tǒng)一“工具包”進(jìn)行指導(dǎo)，其中包括循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的最佳診療方案、臨床路徑、標(biāo)準(zhǔn)化治療、出院核查表、提示卡、粘貼畫等。此外還提供臨床方案及劑量指導(dǎo)，以促進(jìn)指南、最新臨床試驗(yàn)及OPTIMIZE-HF指導(dǎo)委員會(huì)專家共識(shí)推薦診療方案的實(shí)施。各單位每季度會(huì)收到該單位的質(zhì)量評(píng)估報(bào)告，并進(jìn)行公開評(píng)估，使各中心相互交流、競(jìng)爭(zhēng)、改善[13]。

通過參與OPTIMIZE-HF，患者出院指導(dǎo)和戒煙咨詢均有顯著提高（分別由47%提至67%和48%提至76%）；β受體阻滯劑在有指征患者中的使用率由76%提高到86%；死亡率和再入院率呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，平均住院時(shí)間顯著縮短；臨床決策輔助工具的使用（如入院流程單及出院核查表）由36%提升至54%，推動(dòng)了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的診療手段運(yùn)用的提高，降低了住院死亡和出院后60～90天的死亡與再入院風(fēng)險(xiǎn)[14]。該研究再次證明國(guó)家級(jí)醫(yī)療改善注冊(cè)登記能有效推動(dòng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的服務(wù)質(zhì)量改善。

1.4 歐洲心力衰竭調(diào)查

歐洲心力衰竭調(diào)查（Euro Heart Failure Survey，EHFS），是歐洲具有代表性的大型急性心力衰竭注冊(cè)登記研究。EHFS包括Ⅰ和Ⅱ兩個(gè)階段：EHFSⅠ于2000～2001年入組了歐洲24個(gè)國(guó)家、115家中心的11 327例心力衰竭患者；EHFSⅡ在EHFSⅠ的基礎(chǔ)上，在2004～2005年入組了歐洲33個(gè)國(guó)家、133家中心的3 580例患者[19-21]。該研究重點(diǎn)觀察了歐洲急性心力衰竭的病因、誘因和臨床特點(diǎn)，并評(píng)估了患者診治情況。

EHFS促進(jìn)了心力衰竭的臨床管理質(zhì)量，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了其中存在的問題。在EHFSⅠ，患者利尿劑使用率86.9%、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）61.8%、β受體阻滯劑36.9%、強(qiáng)心苷35.7%、硝酸酯類32.1%、鈣拮抗劑21.2%、螺內(nèi)酯20.5%；而EHFS Ⅱ的治療情況明顯改善，ACEI使用率達(dá)到80%，β受體阻滯劑使用率達(dá)到61%。此外，對(duì)患者出院后12周進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，較多患者遺忘相關(guān)醫(yī)囑，即使有所記憶，也并不能完全依從，而且患者對(duì)生活方式干預(yù)的依從性也較差[22，23]，這提示患者的健康宣教也需加強(qiáng)并普及。

1.5 日本急性心力衰竭綜合征注冊(cè)登記研究

日本急性心力衰竭綜合征注冊(cè)登記研究（Acute Decompensated Heart Failure Syndromes，ATTEND），是首個(gè)針對(duì)東亞人群的急性心力衰竭的大型注冊(cè)登記研究[24]，為制定適合東亞人群的心力衰竭管理指南，推動(dòng)?xùn)|亞地區(qū)心力衰竭治療的發(fā)展提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。

該研究于2007～2012年由53家單位前瞻性入組了4 842例患者[25]。由此獲得了來自真實(shí)世界的反映東亞人群特點(diǎn)的多項(xiàng)研究結(jié)果，比如左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低心力衰竭與LVEF正常心力衰竭全因死亡率的差異，老年心力衰竭患者的臨床特點(diǎn)等[26，27]。

通過回顧上述國(guó)家級(jí)注冊(cè)登記研究發(fā)現(xiàn)，有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的診療措施在實(shí)際臨床工作中并未被充分使用。ADHERE發(fā)現(xiàn)，1/3有指征患者在出院時(shí)未給予β受體阻滯劑[28]。而GWTG-HF顯示有2/3的有指征患者出院帶藥中沒有醛固酮受體拮抗劑[29]。此外，各單位間也存在顯著差異。ADHERE發(fā)現(xiàn)教學(xué)醫(yī)院與非教學(xué)醫(yī)院間對(duì)指南的依從性差別較大，導(dǎo)致了死亡率和住院時(shí)間上的差異[28]。因此，有效的監(jiān)管與改進(jìn)手段就顯得尤為必要。上述注冊(cè)登記研究通過統(tǒng)一有效的管理、對(duì)各單位醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行培訓(xùn)、對(duì)各單位進(jìn)行考核，并提供循證醫(yī)學(xué)/指南為依據(jù)的臨床決策工具推動(dòng)了醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的提高和心力衰竭循證醫(yī)學(xué)體系的發(fā)展，成為心力衰竭指南修訂的基石（表1）。

2 中國(guó)心力衰竭注冊(cè)登記研究情況

在我國(guó)，35～47歲人群至少有450萬心力衰竭患者，而且心力衰竭患病率隨著年齡增加而顯著上升[30]，疾病負(fù)擔(dān)較重。2014年我國(guó)發(fā)布了《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》，為我國(guó)的心力衰竭診治提供了參考依據(jù)[31]。但當(dāng)前指南的修訂僅有少數(shù)是針對(duì)我國(guó)人群的臨床研究結(jié)果。

“十二·五”期間建立的中國(guó)心力衰竭患者注冊(cè)登記研究（China-HF）顯示，我國(guó)心力衰竭人群具有比歐美發(fā)病年齡較低，風(fēng)濕性心臟病比例較高等特點(diǎn)[32]。《中國(guó)心血管病報(bào)告2013》指出，我國(guó)心血管病患病率持續(xù)上升，心血管病及其危險(xiǎn)因素的流行增加將導(dǎo)致事件鏈終點(diǎn)的心力衰竭患病率增加，使未來心力衰竭人群更為龐大。不過上述研究和報(bào)告中針對(duì)我國(guó)人群的大型心力衰竭研究未涉及外科層面，而在心力衰竭患者中，有相當(dāng)一部分患者可因外科干預(yù)獲益[33]，但心血管外科領(lǐng)域目前仍缺少針對(duì)中國(guó)心力衰竭人群隊(duì)列數(shù)據(jù)。因此需針對(duì)我國(guó)心力衰竭人群的外科救治建立大規(guī)模的臨床研究。

我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生面臨的挑戰(zhàn)日益嚴(yán)峻，在各地、各級(jí)醫(yī)院間提高醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量，推動(dòng)有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的、指南推薦的診療措施的充分使用迫在眉睫。大型心力衰竭注冊(cè)登記覆蓋范圍廣、組織結(jié)構(gòu)嚴(yán)密，可通過嚴(yán)格的管理與評(píng)估體系對(duì)各單位進(jìn)行監(jiān)管，定期對(duì)各單位進(jìn)行量化考核，進(jìn)行統(tǒng)一的培訓(xùn)指導(dǎo)。另外，雖然大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果可靠性高，但受限于其嚴(yán)格限定的入組人群，外推性有限，不能充分反映真實(shí)世界中的人群特點(diǎn)[34]。而大型心力衰竭注冊(cè)登記研究作為一種研究手段，能夠提供真實(shí)世界的反映疾病真實(shí)本質(zhì)的大規(guī)模人群數(shù)據(jù)，為心力衰竭防控提供重要依據(jù)。為此，在“十三·五”期間，將由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院牽頭，協(xié)同既往參與中國(guó)心臟外科注冊(cè)登記研究技術(shù)力量雄厚的19家協(xié)作單位構(gòu)建課題協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，建立前瞻性大型注冊(cè)登記研究，收集全國(guó)范圍內(nèi)的急慢性心力衰竭患者資料，評(píng)估各種外科治療、干預(yù)措施的臨床療效，明確國(guó)人外科干預(yù)治療心力衰竭的時(shí)機(jī)和適應(yīng)證，提高我國(guó)外科干預(yù)治療心力衰竭的技術(shù)水平。

表1 2016年美國(guó)心臟病學(xué)院/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)心力衰竭指南對(duì)注冊(cè)登記研究的引用情況

3 小結(jié)

在我國(guó)推進(jìn)心力衰竭防控質(zhì)量的提高，加強(qiáng)心力衰竭防控的研究已是刻不容緩。國(guó)家級(jí)大型心力衰竭注冊(cè)登記研究不僅可以提供基于真實(shí)世界的可靠數(shù)據(jù)，并能夠?qū)Ω鲉挝贿M(jìn)行統(tǒng)一有效監(jiān)管，提供必要的指導(dǎo)與幫助，是推動(dòng)心力衰竭防控措施的有效手段。