非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素

姚源山 周銀杰 楊振華 沈海波

肺癌目前在全球的發(fā)病率高居首位，其死亡率也最高[1]。全球每年死于肺癌的患者接近200萬(wàn)。環(huán)境污染的增加，肺癌的發(fā)病人數(shù)逐年遞增，單就亞洲每年新增的肺癌患者已超過(guò)50%[2]，給患者及家庭帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)和痛苦。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者人數(shù)占比超過(guò)所有肺癌患者人數(shù)的85%，而這其中又以腺癌和鱗狀細(xì)胞癌最為常見(jiàn)，占比超過(guò)肺癌患者人數(shù)的65%[3,4]。肺癌患者在早期時(shí)沒(méi)有顯著的體征表現(xiàn)，一旦確診為肺癌時(shí)往往處于晚期，因此治愈的難度極大。癌癥患者的死亡通常是由于復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移引起的，骨組織是機(jī)體內(nèi)最為主要的血行轉(zhuǎn)移部位之一[5]，是除了肺和肝臟之外最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移位置，骨轉(zhuǎn)移常累及中軸骨骼等部位[6]。臨床上經(jīng)常使用全身骨掃描對(duì)骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行診斷，但費(fèi)用高，技術(shù)水平要求高，所以醫(yī)院的普及率還比較低。目前還沒(méi)有獨(dú)立有效的可以檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的血清生化指標(biāo)[7,8]。本研究旨在對(duì)NSCLC患者在術(shù)后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，并隨訪(fǎng)評(píng)估患者的預(yù)后，以期望能夠?yàn)榕R床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2009年5月-2011年5月確診收治的NSCLC患者176例，按照是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移將患者分為兩組，即骨轉(zhuǎn)移組和非骨轉(zhuǎn)移組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：組織病理學(xué)明確診斷為肺腺癌或鱗狀細(xì)胞癌的患者；在本院確診前半年內(nèi)沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)抗腫瘤治療史。骨轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過(guò)正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）-計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）/磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）證實(shí)為骨轉(zhuǎn)移，非骨轉(zhuǎn)移患者經(jīng)胸部及上腹部CT、頭顱MRI、PET-CT及B超等檢查明確肺、肝、腎上腺、腦、淋巴結(jié)及皮下等部位無(wú)轉(zhuǎn)移，下肢靜脈超聲判斷患者是否發(fā)生血栓。

排除標(biāo)準(zhǔn)：以往存在肝腎疾病或出現(xiàn)肝腎上腺轉(zhuǎn)移的患者；存在對(duì)骨代謝有影響的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。淮嬖谘“鍦p少性紫癜等血液系統(tǒng)疾?。辉?年內(nèi)發(fā)生骨折等骨骼良性病變的患者。

1.2 方法 對(duì)比分析NSCLC患者的一般臨床病理資料和凝血功能指標(biāo)，如凝血酶原時(shí)間（prothrombin time, PT）、凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin time activity, PTA）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio, IRN）、纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time, APTT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time, TT）、部分凝血酶比率（partial thrombin ratio, PTR）、凝血酶比率（prothrombin ratio, PR）、血小板計(jì)數(shù)（blood platelet, PLT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, AKP）和D-二聚體（D-Dimer）。確認(rèn)各類(lèi)資料與骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，并通過(guò)多因素分析骨轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，采用Logistic回歸法分析骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以α=0.05為檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床病理特征對(duì)比 性別、年齡、病理類(lèi)型、是否吸煙及手術(shù)方式與患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移之間沒(méi)有必然的關(guān)聯(lián)性，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），而是否發(fā)生血栓，腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis,TNM）分期等因素與骨轉(zhuǎn)移之間關(guān)系非常密切，存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。

2.2 兩組患者凝血功能指標(biāo)對(duì)比 兩組患者凝血功能指標(biāo)對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)PT、FIB、TT、PLT、D-Dimer以及AKP之間存在明顯的差異性，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.3Logistic回歸分析 將骨轉(zhuǎn)移情況作為因變量Y，發(fā)生則定義Y=1，未發(fā)生則定義Y=0。將χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)中出現(xiàn)差異性表達(dá)的指標(biāo)作為自變量X，并將其賦值。發(fā)生血栓、T4期、N2期-N3期、APTT高于42 s，F(xiàn)IB高于4.4 g/L、PLT高于300×109/L、女性AKP高于135 U/L、男性AKP高于125 U/L、D-二聚體高于0.23 mg/L均賦值為1，其他相對(duì)于的分組均賦值為0。

結(jié)果顯示Logistic回歸方程的獨(dú)立危險(xiǎn)因素總有六項(xiàng)，即FIB、APTT，AKP、T4期、N2期-N3期和D-二聚體，見(jiàn)表3。

3 討論

目前我國(guó)已經(jīng)成為全球惡性腫瘤新增病例最多的國(guó)家之一，我國(guó)2015年肺癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)分別為82.1萬(wàn)例，64.8萬(wàn)例[9]。目前普遍認(rèn)為我國(guó)的肺癌患者與空氣污染、吸煙、接觸致癌物等因素有關(guān)聯(lián)，其中NSCLC是最為常見(jiàn)的肺癌，其中又以腺癌和鱗狀細(xì)胞癌最為常見(jiàn)。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，肺癌患者的生存期得以延長(zhǎng)，現(xiàn)在越來(lái)越多的集中在于肺癌相關(guān)聯(lián)的并發(fā)癥，又以骨轉(zhuǎn)移最為突出[10,11]。

有資料[12]表明目前有超過(guò)30%的NSCLC患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。近年來(lái)許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)在很多腫瘤患者的凝血功能發(fā)生異常，且部分表現(xiàn)出高凝，容易形成血栓，這是腫瘤細(xì)胞能夠進(jìn)行血行轉(zhuǎn)移的先決條件[13,14]。本研究結(jié)果顯示血栓與否在骨轉(zhuǎn)移和非骨轉(zhuǎn)移患者中有較為顯著的差異性（χ2=11.664,P=0.001），這提示當(dāng)腫瘤患者體內(nèi)發(fā)生血栓時(shí)，更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。Ayan等[15]認(rèn)為T(mén)3期時(shí)NSCLC患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因子之一，N2分期與較高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)有顯著的正相關(guān)性。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)處于T1-T3和N0-N1期時(shí)，骨轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組對(duì)比差異明顯，說(shuō)明在此階段患者更容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)會(huì)引起骨骼受損，成骨細(xì)胞會(huì)分泌堿性磷酸酶，以修復(fù)受損的骨骼[16,17]。由于很多因素可導(dǎo)致其活性升高，故而在本研究中首先排除這類(lèi)因素，確保納入標(biāo)準(zhǔn)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶活性在NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者血清中的表達(dá)明顯升高（t=3.264,P=0.001），這與多數(shù)研究結(jié)果相吻合[18,19]。

表 1 兩組患者一般臨床病理特征對(duì)比Tab 1 Comparison of general clinicopathologic features between the two groups

表 2 兩組患者凝血功能指標(biāo)對(duì)比（Mean±SD）Tab 2 Comparison of coagulation func n the two groups (Mean±SD)

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原在凝血酶作用下變成纖維蛋白單體，然后進(jìn)一步交聯(lián)成纖維蛋白。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)纖維蛋白含量升高至一定水平時(shí)，將會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生不可逆的損傷作用，同時(shí)還會(huì)促進(jìn)血液中血小板的聚集。纖維蛋白原是一種急性期的應(yīng)激蛋白，Riihim?ki等[20]發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原與惡性實(shí)體腫瘤的轉(zhuǎn)移之間存在密切的關(guān)聯(lián)性，主要是起到橋梁的作用，能夠使得白細(xì)胞含量上升，血小板和腫瘤細(xì)胞間的粘附結(jié)合，可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受損傷。活化部分凝血酶活酶時(shí)間主要反映機(jī)體內(nèi)源性凝血功能是否正常，當(dāng)時(shí)間縮短時(shí)，提示機(jī)體處于高凝血狀態(tài)，可能機(jī)體正處于血栓性疾病。D-二聚體則反映了機(jī)體內(nèi)纖維蛋白的溶解功能，D-二聚體數(shù)值升高則表明機(jī)體呈高凝狀態(tài)、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)、彌散性血管內(nèi)凝血等疾病。本研究中通過(guò)檢測(cè)患者的各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)發(fā)現(xiàn)凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶活酶時(shí)間、纖維蛋白原、凝血酶時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體在NSCLC患者骨轉(zhuǎn)移組和非骨轉(zhuǎn)移組中差異較為明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。因此我們推測(cè)當(dāng)NSCLC患者處于高凝狀態(tài)時(shí)更加容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。將與骨轉(zhuǎn)移有關(guān)聯(lián)的各項(xiàng)指標(biāo)納入Logistic回歸方程，分析發(fā)現(xiàn)NSCLC患者術(shù)后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有纖維蛋白原、活化部分凝血酶活酶時(shí)間、堿性磷酸酶、T4期、N2-N3期和D-二聚體。然而本研究還存在著一些不足，如數(shù)據(jù)偏倚及不可避免的誤差，樣本量對(duì)結(jié)果的客觀性造成影響，樣本量越大則各期的病例越均衡，研究的結(jié)果越全面可靠，這些在后期的研究中要進(jìn)一步加強(qiáng)。

表 3 多因素分析對(duì)比Tab 3 Comparative analysis of multiple factors

綜上所述，纖維蛋白原、活化部分凝血酶活酶時(shí)間、堿性磷酸酶、T4期、N2期-N3期和D-二聚體為NSCLC患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)生的足夠重視。