亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)CT征象在良惡性鑒別及腺癌惡性侵襲程度評(píng)估中的價(jià)值

郭芳芳 李欣菱 王欣悅 鄭文松 王卿 宋文靜 于鐵鏈 范亞光 王穎

亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)（subsolid nodules, SSNs）包括磨玻璃密度結(jié)節(jié)（ground-glass nodules, GGNs）和部分實(shí)性結(jié)節(jié)（part-solid nodules, PSNs）。GGNs定義為肺內(nèi)模糊的、密度稍大于肺組織而未掩蓋支氣管、血管的結(jié)節(jié)；PSNs定義為結(jié)節(jié)內(nèi)既包含磨玻璃密度成分也包含實(shí)性軟組織密度成分[1,2]。亞實(shí)性結(jié)節(jié)可能是由感染、炎癥、出血或惡性腫瘤引起[3]，其惡性概率較實(shí)性肺結(jié)節(jié)高，病理常表現(xiàn)為腺癌。

本研究根據(jù)國(guó)際肺腺癌最新病理分類，回顧性分析良性、不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH）/原位腺癌（adenocarcinomain situ,AIS）/微侵襲性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma,MIA）、侵襲性腺癌三組亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography, CT）征象，評(píng)估其在良惡性鑒別及惡性侵襲程度判別中的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 患者資料 回顧性分析2012年1月-2017年6月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科行胸部多層螺旋CT（multislice spiral CT, MSCT）檢查且經(jīng)手術(shù)治療的SSN病例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①有至少一個(gè)純磨玻璃密度結(jié)節(jié)或部分實(shí)性結(jié)節(jié)；②有薄層胸部CT圖像（層厚=1.25 mm）；③結(jié)節(jié)直徑＞5 mm，結(jié)節(jié)的實(shí)性成分＜3 cm；④結(jié)節(jié)手術(shù)切除病理為惡性的結(jié)節(jié)必須為腺癌并且按2011年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（the International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC）/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（American Thoracic Society,ATS）/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Respiratory Society,ERS）的肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)分類；⑤無(wú)惡性腫瘤病史。如果病人有多個(gè)切除的亞實(shí)性結(jié)節(jié)，且符合以上條件均納入研究。

本研究入選99例共106個(gè)被切除的亞實(shí)性結(jié)節(jié)，其中93例1個(gè)結(jié)節(jié)，5例2個(gè)結(jié)節(jié)，1例3個(gè)結(jié)節(jié)。99例患者中，42例為男性，57例為女性，平均年齡62歲（范圍35歲-79歲）。106個(gè)結(jié)節(jié)中12例為良性（4例炎性病變，2例炎性假瘤，3例纖維組織增生，2例錯(cuò)構(gòu)瘤，1例Wegener肉芽腫），12例為AAH/AIS/MIA（3例AAH，3例AIS，6例MIA），82例為侵襲性腺癌。

1.2 圖像采集 所有檢查由16排（General Electric Company,GE）或64排（Light Speed VCT; Discovery HD CT; Optima）螺旋CT機(jī)進(jìn)行掃描。掃描范圍自胸廓入口至肺底部，患者一次吸氣后屏氣完成全肺掃描。掃描方式：螺旋掃描；管電壓120 kV或140 kV；管電流：200 mA-340 mA；螺距：1.375:1；層厚：5.0 mm；圖像矩陣：512×512；視野（field of view, FOV）：360 mm。用標(biāo)準(zhǔn)算法重建1.25 mm層厚軸位圖像。

1.3 圖像分析 所有的CT圖像分析在GE AW4.6工作站上完成。有2名影像醫(yī)師（分別有3年和2年的胸部CT診斷經(jīng)驗(yàn)）在對(duì)病理結(jié)果不知情的情況下分析圖像。結(jié)節(jié)CT特征包括定性變量：（1）結(jié)節(jié)類型（純磨玻璃密度結(jié)節(jié)，部分實(shí)性結(jié)節(jié)），實(shí)性成分在肺窗上判定；（2）形狀（球形/橢球形，不規(guī)則形），橢球形結(jié)節(jié)的最長(zhǎng)徑/最短徑＜2；（3）瘤肺界面 （清晰，不清晰）；（4）邊緣（光滑，毛刺，分葉）；（5）空泡征；（6）空氣支氣管征；（7）胸膜牽拉征；（8）結(jié)節(jié)內(nèi)肺血管異常（擴(kuò)張，僵直或扭曲）；（9）多發(fā)（有兩個(gè)或兩個(gè)以上亞實(shí)性結(jié)節(jié)）；（10）位置（葉）；（11）肺周分布（肺中、外1/3）。定量變量包括：（1）長(zhǎng)徑（最大橫截面的最長(zhǎng)徑）、短徑（最大橫截面最長(zhǎng)徑的垂直徑）、高度（冠狀面縱向最長(zhǎng)徑）；（2）興趣區(qū)平均CT值和它的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation, SD）；（3）興趣區(qū)的選取：在結(jié)節(jié)最大橫截面上選取最大的圓形興趣區(qū)并盡可能的避免含血管、支氣管；（4）結(jié)節(jié)體積、實(shí)性成分體積、實(shí)性成分所占百分比、結(jié)節(jié)平均CT值（使用高級(jí)肺結(jié)節(jié)分析（advanced lung analysis, ALA）軟件測(cè)得）；（5）質(zhì)量，質(zhì)量（g）=（結(jié)節(jié)平均CT值+1,000）/106×結(jié)節(jié)體積（mm3）。定量變量使用兩位影像醫(yī)師測(cè)的平均值，定性變量由兩位影像醫(yī)師共同商議得到最終結(jié)果。

1.4 病理 所有組織切片由兩名病理學(xué)家進(jìn)行組織病理學(xué)分析，最終達(dá)成共識(shí)。腺癌根據(jù)IASLC/ATS/ERS 2011肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)樣本進(jìn)行分析（AAH、AIS、MIA和侵襲性腺癌）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將亞實(shí)性結(jié)節(jié)按病理首先分為良性組和惡性組，惡性組再根據(jù)惡性程度及預(yù)后分為AAH/AIS/MIA組、侵襲性腺癌組。盡管MIA是侵襲性腺癌，但由于它有良好的預(yù)后，將其與AAH/AIS分為一組。定性變量用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，定量變量用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney U檢驗(yàn)。具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量進(jìn)一步進(jìn)行Logistic回歸分析。兩位影像醫(yī)師測(cè)得的定量變量的觀察間一致性由組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient,ICC）分析，ICC＜0.40，表示一致性差；0.41-0.60，中等；0.61-0.80，良好；≥0.81，極好。所有分析在統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 21.0版本中進(jìn)行。 當(dāng)P值小于0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 定量變量觀察者間一致性 各個(gè)定量變量觀察者間一致性極好，除興趣區(qū)CT值SD的一致性較差，其余均大于0.9（表1）。

2.2 良惡性結(jié)節(jié)鑒別單因素分析 定性變量中，瘤肺界面（P=0.000）、分葉狀（P=0.000）、胸膜牽拉征（P=0.002）、空氣支氣管征（P=0.010）以及肺血管異常（P=0.023）在良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。定量變量中僅結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑（P=0.010）、結(jié)節(jié)興趣區(qū)CT值的標(biāo)準(zhǔn)差（P=0.017）在良惡性結(jié)節(jié)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，納入Logistic回歸分析。

2.3 腺癌惡性侵襲度單因素分析 定性變量中結(jié)節(jié)類型（P=0.036）、胸膜牽拉征（P=0.019）在AAH/AIS/MIA組與侵襲性腺癌組結(jié)節(jié)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 定量變量中結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑（P=0.043）、結(jié)節(jié)短徑（P=0.021）、結(jié)節(jié)體積（P=0.006）、結(jié)節(jié)平均CT值（P=0.006）、結(jié)節(jié)的實(shí)性成分體積（P=0.001）、結(jié)節(jié)的實(shí)性成分所占比例（P=0.005）、結(jié)節(jié)質(zhì)量（P=0.003）在AAH/AIS/MIA組與侵襲性腺癌組結(jié)節(jié)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，納入Logistic回歸分析。

2.4 多因素Logistic回歸分析 良性組與惡性組分析結(jié)果顯示清晰的瘤肺界面、空氣支氣管征以及肺血管異常的出現(xiàn)是惡性結(jié)節(jié)的重要指標(biāo)。清晰的瘤肺界面、空氣支氣管征以及結(jié)節(jié)內(nèi)血管異常是惡性結(jié)節(jié)的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，風(fēng)險(xiǎn)比分別為38.1（95%CI: 5.0-287.7;P＜0.01）、7.9（95%CI: 1.3-49.3;P=0.03）、7.2（95%CI: 1.4-37.0;P=0.02）。AAH/AIS/MIA組與侵襲性腺癌組結(jié)果顯示僅更高的實(shí)性成分所占比例是侵襲性腺癌與AAH/AIS/MIA組鑒別的重要指標(biāo)，其風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.04（95%CI:1.01-1.06,P=0.01）。

表 1 觀察者間一致性Tab 1 Interobserver consistency

表 2 定量變量以及單因素分析結(jié)果Tab 2 The quantitative variables and the results of univariate analysis

圖 1 女性，45歲，右肺下葉磨玻璃密度結(jié)節(jié)影，球形、邊緣光滑、瘤肺界面清晰，病理結(jié)果：AIS。Fig 1 Female, 45 years old, a ground-glass nodule in right lower lobe, spherical, smooth margin, clear tumor-lung interface, pathology: AIS.

圖 2 男性，62歲，右肺上葉亞實(shí)性結(jié)節(jié)，球形、邊緣毛刺、胸膜牽拉征、瘤肺界面清晰，病理結(jié)果：侵襲性腺癌。Fig 2 Male, 62 years old, a part-solid nodule in right upper lobe, spherical, spiculated margin, pleural retraction, clear tumor-lung interface, pathology: invasive adenocarcinoma.

圖 3 男性，45歲，左肺下葉亞實(shí)性結(jié)節(jié)，球形、瘤肺界面不清晰，病理結(jié)果：炎性假瘤。Fig 3 Male, 45 years old, a part-solid nodule in left lower lobe, spherical, unclear tumor-lung interface, pathology:inflammatory pseudotumor.

表 3 定性變量以及單因素分析結(jié)果Tab 3 The qualitative variables and the results of univariate analysis

表 4 良惡性結(jié)節(jié)二元Logistic回歸分析結(jié)果Tab 4 The binary logistic regression analysis of benign and malignant group

3 討論

亞實(shí)性結(jié)節(jié)術(shù)前CT預(yù)測(cè)腺癌病理類型對(duì)病人管理具有重要意義。最近研究對(duì)于預(yù)后較好的病灶（即AIS、MIA），肺段切除的癌癥相關(guān)生存率與肺葉切除相當(dāng)，并且有更少的并發(fā)癥[4,5]。肺段切除可保留更多有功能的肺實(shí)質(zhì)，對(duì)于年齡較大或雙側(cè)有多個(gè)結(jié)節(jié)的患者尤為重要[6]。

本研究表明清晰的瘤肺界面是惡性結(jié)節(jié)的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，風(fēng)險(xiǎn)比為38.1。Fan[7]、Nambu[8]也指出，清晰的瘤肺界面是亞實(shí)性結(jié)節(jié)良惡性的鑒別點(diǎn)。在本研究中，除了4個(gè)瘤肺界面不清晰的病例外，所有惡性病例均出現(xiàn)清晰界面（惡性結(jié)節(jié)組，瘤肺界面90例清晰，4例不清晰）。而我們的良性結(jié)節(jié)組12個(gè)結(jié)節(jié)中5個(gè)瘤界面不清晰。惡性病變的瘤肺界面，病理上主要為腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)所致，通常界面清晰。相反，良性病變由于炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，瘤肺界面通常是不清晰[7]。

空氣支氣管征是我們發(fā)現(xiàn)的另一具有重要預(yù)測(cè)價(jià)值的惡性結(jié)節(jié)征象，風(fēng)險(xiǎn)比為7.9。空氣支氣管征病理基礎(chǔ)為是腫瘤細(xì)胞沿著肺泡壁以附壁方式生長(zhǎng)，造成肺泡腔內(nèi)細(xì)胞堆積，表現(xiàn)為影像中的磨玻璃密度影，其早期不侵犯細(xì)小支氣管，使其在結(jié)節(jié)內(nèi)顯影。當(dāng)腫瘤繼續(xù)增長(zhǎng)時(shí)，其內(nèi)可出現(xiàn)纖維組織，纖維組織收縮會(huì)使細(xì)小支氣管扭曲或擴(kuò)張，含氣的支氣管影可能會(huì)明顯。既往的研究也表明空氣支氣管征是腺癌的預(yù)測(cè)指標(biāo)[8,9]。

結(jié)節(jié)內(nèi)血管異常對(duì)預(yù)測(cè)惡性結(jié)節(jié)也具有重要價(jià)值，風(fēng)險(xiǎn)比為7.2。結(jié)節(jié)內(nèi)血管異?？赡苁怯捎谀[瘤內(nèi)的纖維組織增生反應(yīng)的收縮引起腫瘤內(nèi)血管擴(kuò)張，僵直或扭曲[10]。

表 5 AAH/AIS/MIA組與侵襲性腺癌組二元Logistic回歸分析結(jié)果Tab 5 The binary logistic regression analysis of AAH/AIS/MIA group and invasive adenocarcinoma group

實(shí)性成分所占比例在AAH/AIS/MIA組與侵襲性腺癌組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，侵襲腺癌組更易表現(xiàn)更大的實(shí)性成分所占百分比。已知CT上結(jié)節(jié)的實(shí)性成分可能與纖維灶、肺泡坍塌或腫瘤增生有關(guān)。之前的幾項(xiàng)研究表明對(duì)于部分實(shí)性結(jié)節(jié)，實(shí)性成分的大小與病灶的惡性度有關(guān)，實(shí)性成分越大惡性、侵襲性的可能性越大，并且實(shí)性成分大于50%預(yù)示著侵襲性病變可能性大[11-16]。

本研究的局限性：首先本研究只選取了結(jié)節(jié)手術(shù)切除的病人，有一定的選擇偏倚，惡性可能性更高。另外我們的良性組、侵襲前組+MIA組的樣本量相對(duì)較小，對(duì)結(jié)論會(huì)有一定影響。