臨床Ia期肺腺癌N分期上調(diào)的危險(xiǎn)因素

秦毅 邱桐 玄云鵬 趙艷東 矯文捷

肺腺癌是世界上發(fā)病率和死亡率都很高的癌癥，這主要是由于其具有極強(qiáng)的轉(zhuǎn)移侵襲能力。這使得臨床Ia期患者，即使術(shù)前影像學(xué)評(píng)價(jià)為淋巴結(jié)陰性（cN0），術(shù)后病理學(xué)結(jié)果也有存在縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（pN2）或肺內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（pN1）轉(zhuǎn)移的可能[1,2]，這種情況被定義為N分期上調(diào)（nodal upstaging）。早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的N分期上調(diào)并不少見(jiàn)，根據(jù)Cancer and Leukemia Group B（CALGB 9761）的臨床研究[3]表明，臨床I期NSCLC患者28%出現(xiàn)了術(shù)后N分期上調(diào)，這部分患者預(yù)后也相對(duì)較差。因此，本研究通過(guò)收集2012年5月-2016年12月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院住院，并且行手術(shù)切除肺部病損的297例臨床Ia期肺腺癌患者，對(duì)患者的性別、年齡、吸煙情況、手術(shù)情況、影像學(xué)征象以及病理學(xué)征象加以數(shù)據(jù)分析，旨在了解臨床Ia期肺腺癌發(fā)生N分期上調(diào)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 來(lái)自青島大學(xué)附屬醫(yī)院2012年5月-2016年12月在我院接受手術(shù)治療的297例肺腺癌患者。此研究入組標(biāo)準(zhǔn)如下：①通過(guò)完善的術(shù)前檢查，考慮為臨床Ia期（即cT1N0M0）NSCLC；②根據(jù)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（The International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（American Thoracic Society, ATS）/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Respiratory Society, ERS）的肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)，病理學(xué)診斷為肺腺癌；③肺部腫瘤為單發(fā)；④進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除術(shù)或亞肺葉切除術(shù)+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)（至少清掃10個(gè)以上淋巴結(jié)）；⑤不納入行新輔助化療的患者；⑥入組患者年齡區(qū)間為18歲-70歲。收集的資料包括：①一般資料：性別、年齡、吸煙情況、合并癥等；②手術(shù)資料：手術(shù)方式、手術(shù)切除范圍、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量等；③影像學(xué)資料：分葉征、毛刺征、強(qiáng)化征、胸膜牽拉征、影像學(xué)實(shí)性成分等；④病理學(xué)資料：胸膜浸潤(rùn)、脈管癌栓、肺腺癌分型、腫瘤直徑等。肺腺癌亞型根據(jù)IASLC/ATS/ERS的肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)分為以下八類：實(shí)體成分為主型（Sol）、微乳頭成分為主型（micropapillary predominant adenocarcinoma, MIP）、浸潤(rùn)性腺癌變異為主型（VIA）、乳頭狀為主型（papillary predominant adenocarcinoma, Pap）、腺泡為主型（acinar predominant adenocarcinoma, Aci）、貼壁生長(zhǎng)為主型（nonmucinous lepidic predominant adenocarcinoma, Lep）、微浸潤(rùn)性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）以及原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS）。由于實(shí)性成分為主型腺癌以及微乳頭成份為主的腺癌其侵襲性較高且預(yù)后較差，因此在進(jìn)行腺癌亞型分析時(shí)，將這兩種亞型分為一組與其他亞型相比較[4]。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以N升期作為分組條件，使用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間差異比較應(yīng)用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)等分析方法。使用Kaplan-Meier方法研究組件總生存時(shí)間（overall survival, OS）的差異。應(yīng)用Logistic回歸分析N升期上調(diào)的影響因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 N分期上調(diào)是臨床Ia期腺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素 297例患者中，47例（15.8%）患者出現(xiàn)N分期上調(diào)，250例（84.2%）患者未出現(xiàn)N分期上調(diào)，總體N分期上調(diào)率為15.8%。未上調(diào)組內(nèi)平均隨訪時(shí)間為26.3個(gè)月，上調(diào)組內(nèi)平均隨訪時(shí)間為25.2個(gè)月。使用Kaplan-Meier方法分析N分期上調(diào)組與非上調(diào)組的總體生存時(shí)間，組間生存時(shí)間具有差異（P＜0.05）（圖1）。在11例（3.70%）死亡病例中，所有患者均為癌癥相關(guān)死亡，10例為N分期上調(diào)組患者，1例是未發(fā)生N分期上調(diào)組的患者。

2.2 組間臨床資料比較 兩組患者性別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031），女性N升期率高于男性（19.00%vs9.28%）。此外，有吸煙史的患者（一生中連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上者）與無(wú)吸煙史的患者相比，N分期上調(diào)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是，兩組之間手術(shù)方式選擇沒(méi)有差異（P=0.217），在非上調(diào)組中，電視胸腔鏡輔助胸外科手術(shù)、機(jī)器人輔助胸外科手術(shù)和開(kāi)放手術(shù)的數(shù)量分別為173、75和2；在上調(diào)組中，其頻數(shù)為29、16和2。手術(shù)切除范圍的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.190）。兩組FEV1預(yù)測(cè)值分別為（2.91±0.67）和（2.78±0.44），無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.099）。兩組之間腫瘤所在肺葉位置的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.171）。本研究中兩組患者的高血壓病史、結(jié)核病史、糖尿病史、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史等合并癥的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.3 組間影像學(xué)及病理學(xué)資料比較 47例上調(diào)的病例，19例病例出現(xiàn)了強(qiáng)化征，22例患者出現(xiàn)了分葉征，10例病例是影像學(xué)純實(shí)性結(jié)節(jié)，18例病例具有毛刺征?？ǚ綑z驗(yàn)結(jié)果：影像學(xué)實(shí)體腫瘤及強(qiáng)化征存在組間差別義（P＜0.05），其中影像學(xué)實(shí)性成份的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義更為突出（P=0.002）。而在病理學(xué)中，兩組間腫瘤最大直徑分別為（1.85±0.841）cm和（2.46±0.750）cm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000,1），N分期上調(diào)組的腫瘤直徑較大。微乳頭及實(shí)性成份為主的患者有15例出現(xiàn)了N分期上調(diào)。出現(xiàn)胸膜浸潤(rùn)征象的病例中有27例出現(xiàn)了N分期上調(diào)。有脈管癌栓征象的病例，35例出現(xiàn)了N分期上調(diào)。兩組病例之間，胸膜浸潤(rùn)、脈管癌栓、微乳頭及實(shí)性成份為主的腺癌以及腫瘤直徑均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）（表2）。

2.4 多因素方差分析 將性別、吸煙史、強(qiáng)化征、胸膜浸潤(rùn)、脈管癌栓、微乳頭及實(shí)性成份為主的腺癌以及腫瘤直徑等影響因素放入多因素方差分析，結(jié)果示：影像學(xué)純實(shí)性結(jié)節(jié)，腺癌亞型和脈管癌栓是N分期上調(diào)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而性別、吸煙史、強(qiáng)化征、胸膜浸潤(rùn)不是N分期上調(diào)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＞0.05）。術(shù)前影像學(xué)評(píng)價(jià)為純實(shí)性結(jié)節(jié)以及病理學(xué)存在脈管癌栓的病人容易發(fā)生N分期上調(diào)。此外，與其他亞型的腺癌相比，微乳頭及實(shí)性成份為主的腺癌更容易發(fā)生N分期上調(diào)（表3）。

表 1 臨床概況Tab 1 Clinical profiles

3 討論

TNM分期是NSCLC預(yù)后的最準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)指標(biāo)，而N分期上調(diào)直接將術(shù)前預(yù)估的I期NSCLC上升至II期甚至III期，對(duì)于患者的治療產(chǎn)生了極大的影響，根據(jù)NCCN指南，術(shù)后pN1和pN2的患者需要接受輔助化療，即使是早期NSCLC，也有可能同時(shí)進(jìn)行放療。本研究中，證實(shí)了臨床Ia肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差（圖1），因此，通過(guò)研究臨床早期肺腺癌淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移的臨床及病理危險(xiǎn)因素，對(duì)于加深對(duì)NSCLC的診治具有極為重要的意義。為了研究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，我們進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析并得出結(jié)論：影像學(xué)實(shí)體瘤，微乳頭和實(shí)體成分為主的腺癌以及脈管癌栓是發(fā)生N升期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近有學(xué)者調(diào)查了2,268例患者，分析了臨床病理特征與N分期上調(diào)的關(guān)系。通過(guò)卡方檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤大小，吸煙狀況，臟層胸膜浸潤(rùn)，腺癌亞型和性別與淋巴結(jié)累及有關(guān)[5]。在我們的研究中，得出與之相同的結(jié)論：腫瘤直徑大小、吸煙狀況、VPI狀態(tài)、腺癌亞型和性別以及臟層胸膜浸潤(rùn)，被發(fā)現(xiàn)與N分期上調(diào)有關(guān)，同時(shí)影像學(xué)實(shí)性腫瘤和脈管癌栓均與N分期上調(diào)相關(guān)（表1和表2）。當(dāng)進(jìn)一步行多變量分析時(shí)，只有影像學(xué)中實(shí)體腫瘤，腺癌亞型和脈管癌栓是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

Rocha等[6]研究了109例臨床I期/II期肺癌患者，并得出結(jié)論：位于下葉的早期NSCLC與N分期上調(diào)有關(guān)。其研究?jī)r(jià)值有限，因?yàn)槲恼虏⑽磳?duì)影響N升期的因素加以分析。而另一項(xiàng)研究認(rèn)為：患有結(jié)核病史、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史、糖尿病史的患者較易出現(xiàn)淋巴結(jié)分期不準(zhǔn)確（上調(diào)或下調(diào)）。但是，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因是疾病本身導(dǎo)致淋巴結(jié)粘連較重，術(shù)者無(wú)法進(jìn)行準(zhǔn)確的術(shù)式，而并非淋巴結(jié)侵襲本身的特征。本文進(jìn)行了并發(fā)癥研究，結(jié)果并未出現(xiàn)差異（表1）[2,7-9]。Lee等[10]對(duì)于N升期進(jìn)行了詳盡的研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果示：腫瘤直徑大于2 cm的中心型NSCLC且SUVmax≥4，這種腫瘤較易發(fā)生N2組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。該實(shí)驗(yàn)也指出，腺癌是淋巴結(jié)發(fā)生N升期的危險(xiǎn)因素，但卻未進(jìn)行詳盡研究。我們的實(shí)驗(yàn)根據(jù)最新版腺癌分型，對(duì)腺癌進(jìn)行了分組，將侵襲性較強(qiáng)的Sol以及MIP與其他類型腺癌分開(kāi)比較，從而得出結(jié)論Sol和MIP組較易發(fā)生N分期上調(diào)。

表 2 放射學(xué)和病理學(xué)特征的比較Tab 2 Comparison on radiological and pathological characteristics

表 3 N分期上調(diào)相關(guān)的多因素方差分析Tab 3 Multivariate analysis for factors associated with nodal upstaging

圖 1 不同N分期總體生存時(shí)間Fig 1 Overall survival curves of patients according to N status.In nodal upstaged patients,3-year OS of 80.85% (mean OS of 42 months; 95%CI: 37-47),while in non-upstaged group,3-year OS of 99.60% (mean OS of 62 months; 95%CI: 60-65)(P＜0.000,1).OS: overall survival.

目前尚未有文獻(xiàn)指出影像學(xué)純實(shí)性結(jié)節(jié)、脈管癌栓與肺腺癌N分期上調(diào)存在聯(lián)系。但許多研究影像學(xué)實(shí)性結(jié)節(jié)的文獻(xiàn)指出，影像學(xué)中純實(shí)體腫瘤較純毛玻璃影及混合密度結(jié)節(jié)表現(xiàn)出更強(qiáng)的侵襲性[11-13]。我們的研究認(rèn)為，影像學(xué)純實(shí)性結(jié)節(jié)較容易發(fā)生N分期上調(diào)，這可能與其侵襲性密切相關(guān)。同樣的道理，目前有文章指出，即使是病理I期的NSCLC患者，脈管癌栓也是患者預(yù)后較差的征象[14,15]。由此可見(jiàn)脈管癌栓是腫瘤侵襲性較強(qiáng)的指標(biāo)，由于這個(gè)特性，有學(xué)者提出將脈管癌栓納入T升期的范疇，但仍存在爭(zhēng)議。根據(jù)我們文章的結(jié)論，認(rèn)為脈管癌栓是N升期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這足以證實(shí)其侵襲性強(qiáng)的特性。

根據(jù)我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，MIP和Sol為主的腺癌、影像學(xué)純實(shí)性結(jié)節(jié)以及脈管癌栓是臨床Ia期肺腺癌N分期上調(diào)的危險(xiǎn)因素，我們將這一結(jié)論與臨床相結(jié)合，指導(dǎo)術(shù)中淋巴結(jié)的處理。目前認(rèn)為關(guān)于臨床Ia期NSCLC的手術(shù)治療，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃與淋巴結(jié)采樣的效果文獻(xiàn)報(bào)道不一，有作者認(rèn)為系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃效果優(yōu)于淋巴結(jié)采樣[16,17]，亦有作者認(rèn)為兩者之間效果相仿，因?yàn)樵谏媛噬蠠o(wú)顯著差異[18]。但一個(gè)共同點(diǎn)均認(rèn)為與淋巴結(jié)采樣效果明顯優(yōu)于單純腫瘤手術(shù)切除，對(duì)減少術(shù)后復(fù)發(fā)、提高患者的生存率有益[18,19]。根據(jù)本實(shí)驗(yàn)結(jié)論，臨床中在對(duì)術(shù)前N0考慮肺癌的患者進(jìn)行手術(shù)時(shí)，可以進(jìn)行如下評(píng)估：影像學(xué)評(píng)估為小于3 cm純實(shí)性結(jié)節(jié)，且術(shù)中做快速病理檢查結(jié)果為腺癌，則應(yīng)行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)，而非淋巴結(jié)采樣或區(qū)域性淋巴結(jié)清掃，因?yàn)槠浯嬖诹馨徒Y(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。如果腺癌的亞型可以在術(shù)中確診，Sol和MIP為主要成分的腺癌也應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃。

綜合本實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果，我們可以得出結(jié)論：病理學(xué)脈管癌栓、微乳頭和實(shí)體為主的肺腺癌以及影像學(xué)中純實(shí)性結(jié)節(jié)是Ia期肺腺癌N分期上調(diào)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床Ia期的肺腺癌其影像學(xué)表現(xiàn)為純實(shí)性結(jié)節(jié)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。