萬古霉素與利奈唑胺在MRSA所致菌血癥中的療效及安全性

昂朝海

0 引言

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是一種毒性極強(qiáng)的致病菌，自1960年英國Jevons首次發(fā)現(xiàn)以來，目前已成為全球范圍內(nèi)社區(qū)和院內(nèi)感染的重要細(xì)菌，且隨著甲氧西林廣泛和不規(guī)范應(yīng)用，MRSA檢出率明顯升高。研究證實(shí)，MRSA可誘發(fā)多種嚴(yán)重全身性感染，包括皮膚及軟組織感染、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、敗血癥及菌血癥等，是ICU內(nèi)重要的致病菌，其感染具有難治愈、致死率高等特點(diǎn)[1]。2008年，一項(xiàng)對國內(nèi)19所綜合大型醫(yī)院的監(jiān)測顯示，MRSA占院內(nèi)所有金黃色葡萄球菌的67.6%，而在ICU中分離率高達(dá)84.8%，其中在金黃色葡萄球菌的血流感染分離率達(dá)66.2%[2]。隨著抗菌藥物使用規(guī)范化及院內(nèi)感染控制加強(qiáng)，該數(shù)據(jù)近年有下降趨勢。研究證實(shí)，MRSA能對甲氧西林等所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，并能通過產(chǎn)生修飾酶、降低膜通透性及改變抗生素作用靶點(diǎn)等機(jī)制，對四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類等抗生素出現(xiàn)不同程度耐藥[3]，且我國的MRSA相比國外對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥更明顯。由于MRSA的多種耐藥和高度耐藥特點(diǎn)，臨床治療難度增加，且其對環(huán)境適應(yīng)能力極強(qiáng)，易出現(xiàn)院內(nèi)流行傳播，所致感染死亡率極高。結(jié)合臨床及文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，糖肽類抗生素一直是MRSA菌血癥首選和標(biāo)準(zhǔn)用藥，其中以萬古霉素最為常見[4]，但隨著近年來耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)報(bào)道增多，其治療金標(biāo)準(zhǔn)的位置逐漸被撼動(dòng)。

利奈唑胺是一種新型的人工合成噁唑烷酮類抗菌藥，對細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制效果明顯，且體內(nèi)和體外抗菌活性均較強(qiáng)，并不易出現(xiàn)抗菌藥物交叉感染，被逐漸推廣于臨床[5]。既往有研究者針對利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA等革蘭陽性球菌感染的療效及安全性展開多項(xiàng)報(bào)道，但研究結(jié)果尚存爭議。本研究對其治療MRSA菌血癥療效及安全性進(jìn)行比較，旨在為臨床提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院收治的MRSA菌血癥患者64例，納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①均符合菌血癥臨床及實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)，給予萬古霉素或利奈唑胺前間隔24 h的2次血培養(yǎng)至少1次提示MRSA陽性；②血培養(yǎng)結(jié)果未明確前均接受經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療；③未合并嚴(yán)重心腦血管、肝、腎、肺等實(shí)質(zhì)性臟器組織疾病；④經(jīng)2名及以上專業(yè)醫(yī)師評估6 h內(nèi)不會(huì)死亡。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對萬古霉素或利奈唑胺過敏者；②血培養(yǎng)結(jié)果MRSA陰性或抽血培養(yǎng)前未接受經(jīng)驗(yàn)性治療；③血培養(yǎng)結(jié)果提示存在多種致病菌感染；④治療依從性欠佳或妊娠期、哺乳期婦女。根據(jù)其治療方法分為萬古霉素組和利奈唑胺組，各32例。萬古霉素組男17例，女15例，年齡43～80歲，平均年齡(58.95±8.63)歲，平均體溫(38.87±0.52) ℃，原發(fā)疾?。悍窝?例、心內(nèi)膜炎7例、腹腔內(nèi)瘺6例、導(dǎo)管性感染5例、多發(fā)創(chuàng)傷5例；利奈唑胺組男17例，女15例，年齡43～80歲，平均年齡(58.95±8.63)歲，平均體溫(38.87±0.52)℃，原發(fā)疾?。悍窝?0例、腹腔內(nèi)瘺7例、心內(nèi)膜炎6例、導(dǎo)管性感染5例、多發(fā)創(chuàng)傷4例。兩組患者性別、年齡、體溫及原發(fā)疾病等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。

1.2 方法 兩組患者均給予液體復(fù)蘇、引流、拔出感染導(dǎo)管以及清除壞死感染組織等ICU常規(guī)對癥治療措施，在此基礎(chǔ)上，萬古霉素組患者靜脈滴注1 000.0 mg/12 h萬古霉素(浙江新昌制藥有限公司，H20065148)治療，治療期間根據(jù)肝功能等情況調(diào)整用藥劑量，維持萬古霉素血藥濃度在10～15 μg/ml，峰值控制在30～40 μg/ml；利奈唑胺組患者靜脈滴注600 mg/12 h利奈唑胺(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：H20150035)治療，治療時(shí)間為10～21 d，治療期間定期做血培養(yǎng)，記錄患者細(xì)菌清除時(shí)間。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療總有效率和細(xì)菌學(xué)療效；②血管活性藥物使用時(shí)間、退熱時(shí)間、ICU住院時(shí)間及28 d死亡率；③治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒比例、降鈣素原(PCT)及C反應(yīng)蛋白(CRP)水平；④不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)于MRSA菌血癥的療效標(biāo)準(zhǔn)[7]，①治愈：治療后患者癥狀、體征、血清生化指標(biāo)及血培養(yǎng)結(jié)果均完全恢復(fù)正常；②顯效：經(jīng)治療后患者以上4項(xiàng)指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)，但至少一項(xiàng)未恢復(fù)正常；③有效：經(jīng)治療后患者以上4項(xiàng)指標(biāo)均有所改善，但至少2項(xiàng)未恢復(fù)正常；④無效：治療后3 d患者病情無明顯改善或加重。治療總有效率=治愈率+顯效率+有效率。細(xì)菌學(xué)療效共分為清除、部分清除、未清除、替換以及再感染等5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，其中細(xì)菌清除率=(清除例數(shù)+部分清除例數(shù))/總例數(shù)×100.0%，細(xì)菌轉(zhuǎn)陰率=清除例數(shù)/總例數(shù)×100.0%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率比較 萬古霉素組、利奈唑胺組的治療總有效率分別為93.75%和96.88%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.35,P=0.55)，見表1。

2.2 兩組患者細(xì)菌學(xué)療效比較 萬古霉素組、利奈唑胺組患者的細(xì)菌清除率均為93.75%，兩組細(xì)菌轉(zhuǎn)陰率分別為68.75%、71.88%，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療總有效率比較(例，%)

2.3 兩組患者各項(xiàng)療效指標(biāo)比較 兩組患者的血管活性藥物使用時(shí)間和28 d死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，利奈唑胺組的退熱時(shí)間和ICU住院時(shí)間均較萬古霉素組縮短(P<0.01)，見表3。

2.4 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的WBC、中性粒比例、PCT及CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的WBC、中性粒比例、PCT及CRP水平均降低(P<0.01)，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 利奈唑胺組患者治療期間共出現(xiàn)1例皮疹，1例輕度血小板減少，1例輕度肝功能損害，未出現(xiàn)腎功能異常，總不良反應(yīng)發(fā)生率為9.38%，萬古霉素組患者治療期間共出現(xiàn)3例腎功能異常，2例蛋白尿，2例發(fā)熱，1例皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.00%，萬古霉素組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于利奈唑胺組(χ2=4.06，P=0.04)。

3 討論

MRSA是全球范圍內(nèi)社區(qū)和醫(yī)院感染的重要致病菌，又稱為超級細(xì)菌，自1960年首次發(fā)現(xiàn)以來，目前與乙型病毒性肝炎(HBV)、艾滋病(AIDS)并列為全球三大難治感染性疾病。研究證實(shí)，MRSA耐藥甲氧西林的主要機(jī)制為其染色體介導(dǎo)甲氧西林耐藥決定自A(mecA)基因，促進(jìn)其表達(dá)與β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低的青霉素結(jié)合蛋白2a(PBPs2a)，導(dǎo)致抗菌藥物對細(xì)菌細(xì)胞壁殺傷力降低，最終出現(xiàn)甲氧西林耐藥[8]。研究表明，MRSA致病性極強(qiáng)，感染后可產(chǎn)生多種毒素，通常在傷口感染后出現(xiàn)癤等局部化膿性感染，經(jīng)局部感染灶入血后導(dǎo)致免疫功能損害，誘發(fā)肺炎、心內(nèi)膜炎、骨髓炎等，同時(shí)入血擴(kuò)散可導(dǎo)致膿毒癥、敗血癥、菌血癥等全身感染性疾病，是ICU內(nèi)感染性疾病致死的重要致病菌[9]。MRSA因其高度耐藥和多種耐藥特點(diǎn)，以及對環(huán)境適應(yīng)力和傳染性較強(qiáng)，臨床治愈難度較大，所致感染死亡率居高不下。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)所致菌血癥病死率達(dá)23.4%[10]，而在MRSA中該數(shù)據(jù)達(dá)到36.4%，如何降低MRSA菌血癥死亡率已成為臨床的關(guān)注重點(diǎn)。

表2 兩組患者細(xì)菌學(xué)療效比較(例，%)

注：與萬古霉素組比較，*1P=1.00 (χ2=0.00)，*2P=0.78 (χ2=0.07)

表3 兩組患者各項(xiàng)療效指標(biāo)比較

表4 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

注：*與治療前比較，P<0.05

早期及時(shí)診治是治療MRSA菌血癥的關(guān)鍵，同時(shí)，合理選取抗菌藥物也是其中的重要環(huán)節(jié)，在過去50年間萬古霉素是治療MRSA嚴(yán)重感染的王牌藥物，因其廣譜抗革蘭陽性菌效果，也被作為其治療的金標(biāo)準(zhǔn)。萬古霉素是臨床常用的三環(huán)糖肽類抗生素，主要通過阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁合成，達(dá)到強(qiáng)效抗菌效果，對絕大多數(shù)革蘭陽性菌均有極強(qiáng)活性[11]。自1961年首例萬古霉素敏感度降低金葡菌(VISA)報(bào)道以來，關(guān)于VISA和耐萬古霉素金葡菌(VRSA)的報(bào)道逐漸增多，加之臨床對其療效認(rèn)識(shí)不足及忌憚其肝腎毒性和耳毒性，治療需靜脈注射通道和血藥濃度監(jiān)測；此外，伴隨多種新型抗生素的問世，其作為MRSA感染治療金標(biāo)準(zhǔn)的地位受到極大挑戰(zhàn)。利奈唑胺是新一代全人工合成的噁唑烷酮類抗菌藥物，是首個(gè)獲得美國FDA批準(zhǔn)的人工合成噁唑烷酮類抗菌藥物，目前已被推薦進(jìn)入治療MRSA感染的國際指南中。研究證實(shí)，利奈唑胺具有獨(dú)特的抗菌作用機(jī)制[12-13]，其通過與核糖體50S亞基結(jié)合，從而阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，并具有較強(qiáng)的體內(nèi)和體外抗菌活性，且對肽基轉(zhuǎn)移酶活性、RNA及DNA無影響，同時(shí)很難與其他抑制蛋白質(zhì)合成抗生素發(fā)生交叉耐藥。利奈唑胺對MRSA、VRSA等革蘭陽性菌均有廣譜強(qiáng)效抗菌作用，與萬古霉素、替考拉寧等糖肽類抗生素抗菌譜相當(dāng)，是公認(rèn)的兒童、成人社區(qū)/醫(yī)院MRSA所致的皮膚軟組織感染、肺炎、敗血癥、菌血癥等感染性疾病的潛在藥物，具有較好的耐受性和療效，能夠減輕萬古霉素臨床用藥壓力。目前，國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素和利奈唑胺菌株，其藥物敏感率近100.0%，是MRSA感染治療的最后屏障，因此，關(guān)于兩種藥物療效及安全性的報(bào)道也成為熱點(diǎn)研究課題。李娉等[14]對9項(xiàng)研究共5 657例病例的Meta分析顯示，利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA感染的療效及細(xì)菌學(xué)療效相當(dāng)，且患者死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但亞組分析結(jié)果顯示，利奈唑胺治療皮膚軟組織感染和肺炎的療效優(yōu)于萬古霉素，考慮與萬古霉素皮膚、肺等組織穿透能力較差有關(guān)，而在治療菌血癥等血流感染方面療效相當(dāng)，均有著較強(qiáng)的抗菌作用。本研究結(jié)果同樣顯示，兩組患者的治療總有效率和細(xì)菌學(xué)療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)在血管活性藥物使用時(shí)間、28 d死亡率及治療后的WBC、中性粒比例、PCT及CRP等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而死亡率均低于目前文獻(xiàn)報(bào)道，提示兩種藥物均具有強(qiáng)效抗菌作用。但利奈唑胺組患者的ICU住院時(shí)間和退熱時(shí)間較萬古霉素組縮短，提示利奈唑胺藥效可能更迅速。萬古霉素兒童毒副問題主要集中在肝腎毒性和耳毒性，而利奈唑胺毒性主要表現(xiàn)在發(fā)熱、皮疹、輕度肝損害、血小板減少及胃腸道反應(yīng)。本研究中利奈唑胺組所出現(xiàn)的皮疹、血小板減少均較輕，且經(jīng)短期用藥后自行愈合，而萬古霉素所致的腎功能損害較明顯，且不良反應(yīng)發(fā)生率較利奈唑胺更多，在治療肝腎功能不全患者時(shí)，需謹(jǐn)慎設(shè)定藥物劑量，密切觀察和預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生，與目前報(bào)道基本一致[15]。

綜上所述，萬古霉素與利奈唑胺治療MRSA菌血癥的療效相當(dāng)，均能有效清除MRSA，促進(jìn)血清實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)，但利奈唑胺起效稍快，且安全性更高。