阿奇霉素對(duì)MP感染合并CNS受累小兒炎性因子及免疫功能的影響

彭 娜，鄧春暉，趙凌霞，馬洪梅

0 引言

肺炎支原體是小兒呼吸道疾病的重要病原體之一，近年來(lái)其感染率不斷增加，流行數(shù)據(jù)顯示,其發(fā)生率高達(dá)20%左右[1]。肺炎支原體感染患兒早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，臨床誤診漏診率高，且長(zhǎng)期抗生素作用下可使細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)，易繼發(fā)其他菌群感染，導(dǎo)致肺外器官損傷，并伴隨中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，進(jìn)一步加重患兒病情進(jìn)展，嚴(yán)重威脅其生命安全[2]。一直以來(lái)紅霉素等傳統(tǒng)抗生素是肺炎支原體感染患兒的常用藥物，但長(zhǎng)期應(yīng)用使肺炎支原體有較強(qiáng)耐藥性[3]，阿奇霉素作為第2代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，廣泛應(yīng)用于呼吸道和生殖道感染，在多種病原體誘發(fā)的兒童呼吸道疾病治療中被證實(shí)臨床療效較佳[4]；然而，現(xiàn)階段臨床有關(guān)阿奇霉素與紅霉素對(duì)肺炎支原體感染合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒仍存在一定爭(zhēng)論。本文以此為背景，探討阿奇霉素對(duì)肺炎支原體感染合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒血清炎性因子及免疫功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整；②患兒入院經(jīng)醫(yī)師觀察有發(fā)熱咳嗽等肺炎支原體感染的臨床表現(xiàn)及神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，經(jīng)頭部CT檢查表現(xiàn)異常，經(jīng)腦電圖相關(guān)檢查有異常表現(xiàn)[5]；③年齡≤12周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①納入研究前1周內(nèi)接受過(guò)抗生素治療；②合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能障礙；③敏感體質(zhì)，對(duì)研究中所用藥物有過(guò)敏史；④治療依從性差；⑤治療期間出現(xiàn)病情惡化者。病例選擇及分組：回顧性分析2014年1月至2017年1月我院收治的60例MP感染合并CNS受累患兒的臨床資料，依據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組(紅霉素治療，28例)和觀察組(阿奇霉素治療，32例)。對(duì)照組：男15例，女13例，年齡1～12(6.57±3.54)歲，首發(fā)癥狀：呼吸道受損18例，神經(jīng)系統(tǒng)受損10例；觀察組：男20例，女12例，年齡2～12(7.02±3.36)歲，首發(fā)癥狀：呼吸道受損19例，神經(jīng)系統(tǒng)受損13例。兩組上述基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 研究方法 對(duì)照組：患兒口服7.5～12.5 mg/kg紅霉素片(安利君沙制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000384，規(guī)格：0.125 g/片),4次/d,1周為1個(gè)療程，連續(xù)給藥3個(gè)療程；觀察組：患兒口服7.5mg/kg阿奇霉素片(生產(chǎn)企業(yè)：輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10960167，規(guī)格：0.50g/片)，每隔12 h服用1次，1～2次/d，連續(xù)給藥3 d后停藥，停用阿奇霉素期間患兒口服克拉霉素片(上海雅培制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20033044)7.5mg/kg，間隔4 d后再服用阿奇霉素片7.5mg/kg，連續(xù)用藥3周。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床癥狀、體征改善時(shí)間：包含發(fā)熱頭痛消失時(shí)間、嗜睡消失時(shí)間、意識(shí)恢復(fù)時(shí)間、抽搐消失時(shí)間。②腦脊液炎性因子：均腰椎穿刺采集患兒腦脊液4 ml，常規(guī)離心后取上清液，采用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司，AU5800)測(cè)定腦脊液中IL-4、TNF-α、hs-CRP水平。③免疫功能：同上取血清，采用流式細(xì)胞儀(上海信然生物技術(shù)有限公司提供)檢測(cè)兩組血清Th1、Th2水平，并計(jì)算Th1/Th2比值。④不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)分析兩組患兒胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、局部疼痛等不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀改善時(shí)間 治療后觀察組發(fā)熱頭痛消失時(shí)間、嗜睡消失時(shí)間、意識(shí)恢復(fù)時(shí)間、抽搐消失時(shí)間較對(duì)照組縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 腦脊液炎性因子 治療前，兩組IL-4、TNF-α、hs-CRP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組IL-4、TNF-α、hs-CRP含量降低(P<0.05)，觀察組IL-4、TNF-α、hs-CRP明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 免疫功能 治療前兩組Th1、Th2及Th1/Th2比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組Th1、Th1/Th2較治療前明顯降低，Th2明顯升高，且治療后觀察組各項(xiàng)指標(biāo)變化較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng) 治療后觀察組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.38%，較對(duì)照組的35.71%顯著降低(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表1 兩組臨床癥狀改善時(shí)間比較

表2 兩組腦脊液炎性因子變化

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01(*1t=4.561,*2t=4.177,*3t=4.277);與治療前比較，#P<0.05(#1t=2.279,#2t=3.515,#3t=3.426),##P<0.01(##1t=6.024,##2t=7.495,##3t=7.674)

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較

注：觀察組治療前、治療3周比較，t=12.164、5.700、13.354,△△P<0.01；對(duì)照組治療前、治療3周后比較，t=6.060、2.484、8.519,△P<0.05,△△P<0.01；兩組治療3周比較，t=4.047、3.238、5.590,*P<0.05

表4 兩組藥物安全性比較(例，%)

注*與對(duì)照組比較，*χ2=4.682,P=0.029

3 討論

肺炎支原體感染為小兒最常見(jiàn)的感染類型之一，可誘發(fā)腦炎、細(xì)菌性腦膜炎和感染性腦梗死等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重者甚至致殘和死亡[6]。研究表明，肺炎支原體感染引發(fā)小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累發(fā)生率高達(dá)7%[7]，常表現(xiàn)為發(fā)熱頭痛、嗜睡、抽搐等，治療不及時(shí)將嚴(yán)重威脅其生命健康，由肺炎支原體感染合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累所引發(fā)的死亡率高達(dá)12%左右[8]。臨床對(duì)肺炎支原體感染累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制尚未完全明確，部分研究認(rèn)為其機(jī)制為：肺炎支原體透過(guò)血腦屏障直接侵犯腦實(shí)質(zhì)，損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)；肺炎支原體感染引起機(jī)體免疫反應(yīng)，損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)；神經(jīng)毒素作用[9]。臨床工作中對(duì)本病早期準(zhǔn)確診斷和盡早治療有重要臨床意義。

既往金菊花等[10]學(xué)者研究認(rèn)為，阿奇霉素聯(lián)合紅霉素對(duì)支原體肺炎感染患兒的療效顯著，不僅改善患兒預(yù)后，且安全性較高，適于臨床推廣應(yīng)用；袁國(guó)丹等[11]對(duì)小兒肺炎支原體感染合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的臨床治療進(jìn)行研究，結(jié)果提示，阿奇霉素聯(lián)合丙種球蛋白治療肺炎支原體感染并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患兒的臨床效果優(yōu)于單一阿奇霉素；而何慧玲等[12]研究則表明，阿奇霉素與紅霉素對(duì)小兒肺炎支原體感染合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累均有較好的治療效果，但阿奇霉素治療效果更佳，臨床應(yīng)用價(jià)值更高。可見(jiàn)目前臨床尚缺乏對(duì)肺炎支原體感染合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒的系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，本文在既往文獻(xiàn)基礎(chǔ)上另展開(kāi)臨床回顧性分析，本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組IL-4、TNF-α、hs-CRP、Th1、Th1/Th2降低，Th2升高，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組發(fā)熱頭痛消失時(shí)間、嗜睡消失時(shí)間、意識(shí)恢復(fù)時(shí)間、抽搐消失時(shí)間明顯較對(duì)照組縮短，此外，觀察組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率7.50%較對(duì)照組25.00%顯著降低，表明阿奇霉素對(duì)肺炎支原體感染合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒的治療效果較紅霉素更為顯著。主要是因?yàn)橛^察組應(yīng)用的阿奇霉素屬于第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，有耐藥性強(qiáng)及吸收快的特點(diǎn)，血漿半衰期長(zhǎng)且服用后滲透性強(qiáng)，在血液中有效濃度可維持較長(zhǎng)時(shí)間[13]，且其在細(xì)胞內(nèi)濃度較組織間隙和血清濃度高，可通過(guò)細(xì)胞壁直接吸收傳達(dá)至感染部位，保持炎癥部位血藥濃度明顯高于正常組織，因而其在減輕患兒炎癥因子水平方面的效果較紅霉素明顯[14]；在改善患兒免疫功能指標(biāo)方面觀察組更具優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榘⑵婷顾乜捎行淌杉?xì)胞、粒細(xì)胞及單核細(xì)胞，快速發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用，破壞肺炎支原體蛋白合成，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，有效改善患兒臨床特征及體征，因此，觀察組臨床治療效果較對(duì)照組更佳，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符[15]。在藥物安全性方面，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素安全性較紅霉素高，主要是因?yàn)榧t霉素屬于第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，具有較好的抗菌作用，起效快且療效佳，但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)引起胃腸道反應(yīng)、局部疼痛及肝功能損害，此外，其抗菌譜較窄[16]，因而其藥物安全性低于阿奇霉素。

本文研究結(jié)果表明，阿奇霉素有助于緩解肺炎支原體感染合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒的臨床癥狀，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，可能與抑制炎癥癥狀、調(diào)節(jié)免疫功能等因素有關(guān)。本研究的局限性在于缺乏阿奇霉素對(duì)炎性因子、免疫功能影響可能作用機(jī)制的深入分析，有待于后續(xù)研究給予完善。