吉西他濱聯(lián)合順鉑類經(jīng)TACE對中晚期肝癌患者血清CTGF、VEGF的影響

易文軼，韋 玲，劉正金

0 引言

肝癌在我國屬于常見惡性腫瘤，臨床患者前來診治時(shí)多為中晚期，多數(shù)已經(jīng)無法進(jìn)行手術(shù)切除治療。采用經(jīng)TACE(導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞)能夠在保證正常肝組織受到影響較小的前提下選擇性地造成腫瘤缺血壞死，對于處于中晚期、無法進(jìn)行手術(shù)的肝癌患者來說，是首選的治療手段[1]。目前臨床尚無統(tǒng)一的TACE治療方案，傳統(tǒng)的TACE法有效率較低且毒副作用大。近年研究顯示，吉西他濱聯(lián)合順鉑類藥物全身化療方案在中晚期肝癌的治療中具有一定的價(jià)值，兩藥聯(lián)合應(yīng)用，均不需要肝臟生物轉(zhuǎn)化，且沒有嚴(yán)重的肝毒性[2]。本文采取吉西他濱聯(lián)合順鉑類經(jīng)TACE治療中晚期肝癌患者，觀察其對患者血清CTGF、VEGF水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月至2016年3月入住我院共84例中晚期肝癌患者，按隨機(jī)表法分為2組，每組42例。對照組男26例，女16例，年齡25～64歲，平均(52.63±6.72)歲，Ⅲ期31例，Ⅳ期11例，腫瘤直徑平均(5.47±1.26) cm；觀察組男23例，女19例，年齡22～68歲，平均(53.16±6.59)歲，Ⅲ期29例，Ⅳ期13例，腫瘤直徑(5.62±1.31) cm。兩組患者年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，分期為Ⅲ、Ⅳ期，肝功能Child′A、B級。②臨床病灶可測量，預(yù)計(jì)生存期>2個(gè)月；③參與本研究前進(jìn)行其他相關(guān)治療間隔>1個(gè)月；④無嚴(yán)重合并癥，無手術(shù)、化療禁忌證；⑤病例清晰完整，自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①門靜脈的主干癌栓完全阻塞，嚴(yán)重感染；②明顯腎功能不全，嚴(yán)重肝功能障礙、肝細(xì)胞性黃疸；③手術(shù)禁忌者；④凝血功能障礙、出血傾向、活動(dòng)性內(nèi)出血性、血友病等；⑤有認(rèn)知障礙或精神疾病者。

1.2 治療方案 兩組患者進(jìn)行TACE 術(shù)前均完成血常規(guī)等檢測，確定各項(xiàng)指標(biāo)正常，術(shù)前局麻，穿刺股動(dòng)脈(Seldinger技術(shù))置入血管鞘，并經(jīng)鞘內(nèi)注入地塞米松5 mg和昂丹司瓊8 mg，然后將導(dǎo)管置于肝總動(dòng)脈，進(jìn)行造影，并明確腫瘤的供血?jiǎng)用}，之后將部分化療藥物進(jìn)行灌注。對照組患者采用常規(guī)TACE術(shù)，灌注40 mg阿霉素。觀察組給予800 mg/m2吉西他濱，85 mg/m2順鉑灌注。灌注時(shí)間>30 min，灌注完后檢查動(dòng)靜脈瘺的存在與否，證實(shí)動(dòng)靜脈瘺消失后，進(jìn)行化療藥物乳化碘油栓塞，碘油用量根據(jù)腫瘤大小確定，栓塞后血管造影了解腫瘤血管栓塞程度，應(yīng)用明膠海綿栓塞動(dòng)脈主干及分支。以4周為1個(gè)療程，在患者未出現(xiàn)疾病進(jìn)展和不可耐受的毒副反應(yīng)前提下，治療4個(gè)療程并進(jìn)行臨床隨訪觀察。

1.3 觀察項(xiàng)目 比較兩組患者近期療效、遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況，檢測比較患者VEGF、CTGF水平。治療后，以WHO的實(shí)體腫瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對治療效果進(jìn)行評價(jià)，總有效率(%)=完全緩解率(%)+部分緩解率(%)+穩(wěn)定率(%)。完全緩解：病變完全消失(>4周)。部分緩解：病灶兩徑乘積S (S=最大直徑×最大垂直橫徑)值降低>50%，其他病灶無增大，不出現(xiàn)新病灶(>4周)。穩(wěn)定：病灶S縮小<50%或增大<25%，不出現(xiàn)新病灶(>4周)。進(jìn)展：S增大>25%，或出現(xiàn)新病灶。遠(yuǎn)期療效：從治療即日起記錄生存期，患者出院后每月隨訪1次，隨訪2年，觀察兩組患者治療6個(gè)月、1年、2年生存率。于患者術(shù)前及術(shù)后3、5、7 d采集靜脈外周血5 ml，離心取上清存于-8 ℃?zhèn)溆?，采用酶?lián)免疫吸附法(全自動(dòng)生化酶標(biāo)儀，上海三科儀器有限公司)檢測內(nèi)皮生長因子(VEGF)和結(jié)締組織生長因子(CTGF)的水平。

2 結(jié)果

2.1 近期治療效果 觀察組術(shù)后近期總有效率為92.86%，顯著高于對照組(76.19%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組近期治療效果比較(例，%)

注：兩組比較，U=4.46，P=0.035

2.2 兩組治療前后VEGF、CTGF水平比較 觀察組患者術(shù)后3 d VEGF、CTGF水平明顯上升，5 d時(shí)已經(jīng)明顯降低；術(shù)后5、7 d時(shí)觀察組VEGF、CTGF水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表2、表3。

2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較 觀察組發(fā)生不良反應(yīng)(骨髓抑制、肝腎功能異常、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性)情況與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

2.4 兩組遠(yuǎn)期生存率比較 觀察組術(shù)后6個(gè)月、1年、2年生存率分別為85.71%、71.43%、42.86%，對照組分別為88.10%、50.00%、21.43%；觀察組1年、2年生存率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表2 兩組治療前后VEGF水平比較(pg/ml)

注：與術(shù)前比較，*P<0.05

表3 兩組治療前后CTGF水平比較(pg/ml)

注：與術(shù)前比較，*P<0.05

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例，%)

表5 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較(例，%)

3 討論

肝癌起病隱匿、發(fā)展迅速、惡性程度高、侵襲力強(qiáng)。有報(bào)道，95%的肝細(xì)胞癌血供源于人體肝動(dòng)脈，而肝臟組織血供主要源于靜脈，肝動(dòng)脈的供血不足30%[4]。肝動(dòng)脈栓塞可對腫瘤血供進(jìn)行阻斷，患者腫瘤血供一般經(jīng)栓塞后約降低90%，而其正常肝實(shí)質(zhì)的血供此時(shí)受到的影響較小。

TACE可經(jīng)導(dǎo)管選擇性地將抗癌藥物注入肝動(dòng)脈，使肝腫瘤供血的末梢動(dòng)脈分支栓塞，同時(shí)，栓塞劑中的藥物載體碘化油可乳化藥物，使藥物達(dá)到緩釋效果，病灶局部具有較高的藥物濃度，使得化療藥物濃度高且發(fā)揮藥效時(shí)間長，腫瘤發(fā)生缺血，同時(shí)受到化療藥物的打擊，進(jìn)而發(fā)生變性壞死[5]。目前，臨床多以TACE治療晚期肝癌，傳統(tǒng)灌注藥物為氟尿嘧啶、阿霉素等化療藥物，上述方法通過化療藥物經(jīng)乳化而對腫瘤血管起到填塞效果，造成腫瘤組織缺血，同時(shí)，乳化的藥物能聚集在腫瘤部位，起到緩釋作用，延長對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[6]。

化療效果一般受藥物對腫瘤敏感性的影響，而阿霉素、5-FU等藥物對肝癌的敏感性較差。

吉西他濱是新一代低毒高效的抗代謝類核苷類抗腫瘤藥，具有良好的膜穿透性，有較好的脫氧胞苷激活酶親和能力，可在細(xì)胞內(nèi)滯留較長時(shí)間，具有一定的抗腫瘤效果，與鉑類藥物聯(lián)用可起到協(xié)同作用而疊加治療效果，能夠促進(jìn)順鉑與腫瘤DNA 結(jié)合，并對受損腫瘤DNA 的修復(fù)起到抑制作用，因此，具有改善晚期腫瘤患者預(yù)后的效果[6-9]。體外實(shí)驗(yàn)表明，肝癌對吉西他濱的敏感性高于阿霉素及5-FU 等傳統(tǒng)化療藥物，約為36%，且臨床研究也提示，吉西他濱治療肝癌具有一定的療效[10]。

順鉑(Cisplatin，CDDP)為第1個(gè)合成鉑類的抗癌藥物，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，有廣泛的抗癌譜和較強(qiáng)的抗癌作用，可與多種抗腫瘤藥有協(xié)同作用，因其無交叉耐藥性，臨床常被應(yīng)用于聯(lián)合化療中[11-15]。順鉑作為細(xì)胞周期非特異性藥物，其細(xì)胞毒性可抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制過程，使其細(xì)胞膜上結(jié)構(gòu)受損，臨床用于多種實(shí)體腫瘤的治療中[16-17]。

研究表明，對中晚期肝癌采用吉西他濱聯(lián)合順鉑類經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療的效果確切，不良反應(yīng)較輕，患者可耐受，是中晚期肝癌行TACE術(shù)較好的藥物組合方案。

腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移具有較多的環(huán)節(jié)和步驟，過程復(fù)雜，而其中的關(guān)鍵因素即為血管的生成，能夠直接影響腫瘤的生物學(xué)行為[18]。

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一種多功能二聚體糖蛋白，能特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞并促進(jìn)其分裂，在正常成人體內(nèi)一般表達(dá)水平較低，而在某些病理狀況下，如腫瘤中可過度表達(dá)[19]。多項(xiàng)研究證實(shí)，VEGF水平在肝癌患者血清及腫瘤組織中明顯增高，提出VEGF為腫瘤生長與轉(zhuǎn)移促進(jìn)機(jī)制之一[20]。

結(jié)締組織生長因子(CTGF)為即刻早期反應(yīng)基因，該因子在炎癥和血管生成、細(xì)胞的遷移、增殖、凋亡、更新及分化中發(fā)揮著重要作用[21]。病理?xiàng)l件下CTGF過度表達(dá)，其高表達(dá)與肝癌等多種腫瘤的預(yù)后不良有關(guān)[22]。

本研究中觀察組患者術(shù)后3 d VEGF、CTGF水平明顯上升，5 d時(shí)已經(jīng)明顯降低；術(shù)后5、7 d時(shí)觀察組VEGF、CTGF水平明顯低于對照組(P<0.05)；肝癌患者VEGF、CTGF水平在TACE術(shù)后3 d內(nèi)升高，這可能與TACE阻斷了腫瘤血供使其處于缺血缺氧狀態(tài)有關(guān)，此狀態(tài)下人體內(nèi)HIF-1A等表達(dá)增多，顯著提高了VEGF的穩(wěn)定性和基因轉(zhuǎn)錄水平，上調(diào)其受體的表達(dá)，VEGF大量釋放入血；乏氧微環(huán)境也上調(diào)了CTGF的表達(dá)；TACE術(shù)后3 d，患者體內(nèi)VEGF、CTGF水平也逐漸降低，與腫瘤組織和細(xì)胞經(jīng)治療后出現(xiàn)大量壞死有關(guān)[23-24]。

本研究顯示，術(shù)后7 d，患者體內(nèi)VEGF、CTGF水平已經(jīng)大致恢復(fù)至術(shù)前水平，提示TACE對腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛能的增加幾率較小。本研究中，兩組均出現(xiàn)了不同程度的化療藥物毒副反應(yīng)，觀察組略高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)癥狀經(jīng)對癥治療后均明顯好轉(zhuǎn)，對治療無影響。觀察組術(shù)后近期總有效率及1年、2年生存率均高于對照組，提示吉西他濱聯(lián)合順鉑治療中晚期肝癌患者療效較好，毒副反應(yīng)輕，耐受性好。